เบาหวานที่เกิดจากฟอสเฟตทางพันธุกรรม (ดื้อต่อวิตามินดี, ฟอสเฟตต่ำ, โรคกระดูกอ่อน)

โรคเบาหวานที่เกิดจากฟอสเฟตทางพันธุกรรมเป็นกลุ่มของโรคทางพันธุกรรมที่มีความหลากหลายซึ่งเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญฟอสเฟตและวิตามินดี โรคกระดูกอ่อนที่มีฟอสเฟตต่ำเป็นโรคที่มีลักษณะเฉพาะคือมีฟอสเฟตในเลือดต่ำ การดูดซึมแคลเซียมผิดปกติ และกระดูกอ่อนที่ดื้อต่อวิตามินดีหรือโรคกระดูกอ่อน อาการของโรคได้แก่ ปวดกระดูก กระดูกหัก และการเจริญเติบโตล้มเหลว การวินิจฉัยทำได้โดยการวัดฟอสเฟตในซีรั่ม ฟอสฟาเตสอัลคาไลน์ และ 1,25-ไดไฮดรอกซีวิตามินดี 3 การรักษาได้แก่ ฟอสเฟตในซีรั่มและแคลซิไตรออลที่รับประทานเข้าไป

[ 1 ], [ 2 ]

สาเหตุและการเกิดโรคเบาหวานฟอสเฟต

โรคกระดูกอ่อนฟอสเฟตต่ำทางพันธุกรรมนั้นถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดทางโครโมโซม X ในกรณีโรคกระดูกอ่อนฟอสเฟตต่ำที่เกิดขึ้นโดยบังเอิญนั้นบางครั้งอาจเกี่ยวข้องกับเนื้องอกเนื้อเยื่อเกี่ยวพันชนิดไม่ร้ายแรง (โรคกระดูกอ่อนก่อมะเร็ง)

โรคนี้เกิดจากการดูดซึมกลับฟอสเฟตของท่อไตส่วนต้นลดลง ส่งผลให้เกิดภาวะฟอสเฟตในเลือดต่ำ ความผิดปกตินี้เกิดจากการไหลเวียนของปัจจัยและเกี่ยวข้องกับความผิดปกติหลักในการทำงานของออสเตียบลาสต์ นอกจากนี้ การดูดซึมแคลเซียมและฟอสเฟตในลำไส้ยังลดลงด้วย การสูญเสียแร่ธาตุในกระดูกเกิดจากระดับฟอสเฟตที่ต่ำและความผิดปกติของออสเตียบลาสต์มากกว่าระดับแคลเซียมที่ต่ำและฮอร์โมนพาราไทรอยด์ที่สูงในโรคกระดูกอ่อนที่เกิดจากการขาดแคลเซียม เนื่องจากระดับ 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25-dihydroxyvitamin D) อยู่ในเกณฑ์ปกติหรือลดลงเล็กน้อย จึงอาจสงสัยว่ามีข้อบกพร่องในการสร้างวิตามินดีรูปแบบที่ใช้งานได้ ภาวะฟอสเฟตในเลือดต่ำมักจะทำให้ระดับ 1,25-dihydroxyvitamin D สูงขึ้น

โรคกระดูกอ่อนที่มีฟอสเฟตต่ำ (เบาหวานจากฟอสเฟต) เกิดจากการดูดซึมฟอสเฟตกลับในหลอดไตส่วนต้นลดลง ความผิดปกติของหลอดไตนี้พบได้เฉพาะกลุ่ม โดยถ่ายทอดทางกรรมพันธุ์เป็นหลัก โดยเชื่อมโยงกับโครโมโซม X นอกจากนี้ เบาหวานจากฟอสเฟตยังเป็นส่วนประกอบหนึ่งของโรค Fanconi อีกด้วย

โรคเบาหวานพารานีโอพลาสติฟอสเฟตเกิดจากการผลิตฮอร์โมนที่คล้ายพาราไทรอยด์ของเซลล์เนื้องอก

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

อาการของโรคเบาหวานจากฟอสเฟต

โรคกระดูกอ่อนที่มีฟอสเฟตต่ำจะแสดงอาการออกมาเป็นความผิดปกติต่างๆ ตั้งแต่ภาวะฟอสเฟตต่ำที่ไม่มีอาการ ไปจนถึงการเจริญเติบโตล้มเหลวและตัวเตี้ย ไปจนถึงอาการทางคลินิกของโรคกระดูกอ่อนรุนแรงหรือโรคกระดูกอ่อนอ่อน อาการในเด็กมักจะแตกต่างกันออกไปหลังจากที่เริ่มเดิน โดยมีอาการขาโก่งและกระดูกผิดรูปอื่นๆ กระดูกหักเทียม ปวดกระดูก และตัวเตี้ย การเจริญเติบโตของกระดูกที่บริเวณที่กล้ามเนื้อยึดอาจทำให้การเคลื่อนไหวถูกจำกัด การเปลี่ยนแปลงของกระดูกเชิงกรานในกระดูกสันหลังหรือกระดูกเชิงกราน ข้อบกพร่องของเคลือบฟัน และอาการกระตุกของกล้ามเนื้อ ซึ่งเกิดขึ้นในโรคกระดูกอ่อนที่มีฟอสเฟตต่ำนั้นพบได้น้อยในโรคกระดูกอ่อนที่มีฟอสเฟตต่ำ

ผู้ป่วยควรมีระดับแคลเซียมในซีรั่ม ฟอสเฟต ฟอสฟาเตสอัลคาไลน์ 1,25-ไดไฮดรอกซีวิตามินดี และ GPT รวมถึงการขับฟอสเฟตในปัสสาวะ ในโรคกระดูกอ่อนที่มีฟอสเฟตต่ำ ระดับฟอสเฟตในซีรั่มจะต่ำ แต่การขับออกทางปัสสาวะจะสูง ระดับแคลเซียมและฟอสฟาเตสในซีรั่มอยู่ในเกณฑ์ปกติ แต่ฟอสฟาเตสอัลคาไลน์มักจะสูงขึ้น ในโรคกระดูกอ่อนที่มีแคลเซียมไม่เพียงพอ ภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำ ภาวะฟอสเฟตในเลือดต่ำไม่มีหรือเป็นเพียงเล็กน้อย และการขับฟอสเฟตในปัสสาวะจะไม่สูงขึ้น

ภาวะฟอสเฟตในเลือดต่ำมักพบในทารกแรกเกิด ในช่วงปีแรกถึงปีที่สองของชีวิต อาการทางคลินิกของโรคจะแสดงออกมา ได้แก่ การเจริญเติบโตช้าลง ความผิดปกติของขาส่วนล่างอย่างเห็นได้ชัด กล้ามเนื้ออ่อนแรงในระดับปานกลางหรือไม่มีเลย ลักษณะของขาที่สั้นไม่สมส่วน ภาวะกระดูกอ่อนจะค่อยๆ พัฒนาขึ้นในผู้ใหญ่

จนถึงปัจจุบัน มีการอธิบายโรคทางพันธุกรรมในโรคกระดูกอ่อนที่มีฟอสเฟตต่ำ 4 ประเภท

Type I - X-linked hypophosphatemia - โรคกระดูกอ่อนที่ดื้อต่อวิตามินดี (ภาวะท่อไตมีฟอสเฟตต่ำ, ภาวะฟอสเฟตต่ำในครอบครัว, โรคเบาหวานไตที่มีฟอสเฟตทางพันธุกรรม, โรคเบาหวานไตที่มีฟอสเฟต, โรคเบาหวานที่มีฟอสเฟตต่อเนื่องในครอบครัว, โรคกระดูกอ่อนของท่อไต, กลุ่มอาการ Albright-Butler-Bloomberg) - โรคที่เกิดจากการดูดซึมฟอสเฟตกลับลดลงในหลอดไตส่วนต้น ซึ่งแสดงอาการโดยภาวะฟอสเฟตในปัสสาวะมาก, ภาวะฟอสเฟตต่ำ และการเกิดการเปลี่ยนแปลงคล้ายกระดูกอ่อนที่ดื้อต่อวิตามินดีในปริมาณปกติ

สันนิษฐานว่าในโรคกระดูกอ่อนฟอสเฟตต่ำที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X การควบคุมกิจกรรมของเอนไซม์ 1-a-hydroxylase โดยฟอสเฟตจะบกพร่อง ซึ่งบ่งชี้ถึงข้อบกพร่องในการสังเคราะห์เมตาบอไลต์วิตามินดี 1,25(OH)2D3 ความเข้มข้นของ 1,25(OH)2D3 ในผู้ป่วยลดลงไม่เพียงพอเมื่อเทียบกับระดับฟอสเฟตต่ำที่มีอยู่

โรคนี้จะเริ่มแสดงอาการก่อนอายุ 2 ขวบ โดยมีอาการที่เด่นชัดที่สุดคือ:

• การเจริญเติบโตช้า ผอมเกินไป กล้ามเนื้อแข็งแรงเกินไป ไม่มีเคลือบฟันที่ไม่สมบูรณ์ในฟันแท้ แต่ช่องว่างโพรงประสาทฟันขยายตัว ผมร่วง
• ภาวะฟอสเฟตในเลือดต่ำและฟอสฟาทูเรียสูงโดยมีระดับแคลเซียมในเลือดปกติและมีกิจกรรมฟอสฟาเตสด่างเพิ่มขึ้น
• ความผิดปกติที่เห็นได้ชัดของขา (เมื่อเริ่มเดิน)
• การเปลี่ยนแปลงของกระดูกอ่อนจากรังสีเอกซ์ - ไดอะไฟซิสกว้างพร้อมกับการหนาตัวของชั้นคอร์เทกซ์, รูปแบบเยื่อแก้วหูหยาบ, ภาวะกระดูกพรุน, ความผิดปกติของระบบเส้นเอ็นบริเวณแขนขาส่วนล่าง, การสร้างโครงกระดูกล่าช้า; ปริมาณแคลเซียมทั้งหมดในโครงกระดูกเพิ่มขึ้น

ไม่พบการละเมิดสมดุลกรด-เบสและปริมาณอิเล็กโทรไลต์ในพลาสมา ระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ในเลือดอยู่ในเกณฑ์ปกติ ระดับฟอสฟอรัสอนินทรีย์ในซีรั่มเลือดลดลงเหลือ 0.64 มิลลิโมลต่อลิตรหรือต่ำกว่า (โดยค่าปกติอยู่ที่ 1.29-2.26 โมลต่อลิตร) ปริมาณแคลเซียมในซีรั่มเลือดอยู่ในเกณฑ์ปกติ

การดูดซึมฟอสเฟตในไตลดลงเหลือ 20-30% หรือต่ำกว่า การขับฟอสฟอรัสออกทางปัสสาวะเพิ่มขึ้นเป็น 5 กรัมต่อวัน กิจกรรมของฟอสฟาเตสอัลคาไลน์เพิ่มขึ้น (2-4 เท่าเมื่อเทียบกับปกติ) ภาวะกรดอะมิโนในปัสสาวะสูงและภาวะกลูโคสในปัสสาวะไม่ใช่เรื่องปกติ การขับแคลเซียมไม่เปลี่ยนแปลง

มี 4 รูปแบบทางคลินิกและทางชีวเคมีของโรคเบาหวานฟอสเฟตตามปฏิกิริยาต่อการแนะนำวิตามินดี ในรูปแบบแรกการเพิ่มขึ้นของปริมาณฟอสเฟตอนินทรีย์ในเลือดระหว่างการบำบัดมีความเกี่ยวข้องกับการดูดซึมกลับที่เพิ่มขึ้นในหลอดไต ในรูปแบบที่สองการดูดซึมกลับของฟอสเฟตในไตและลำไส้เพิ่มขึ้น ในรูปแบบที่สามการดูดซึมกลับที่เพิ่มขึ้นเกิดขึ้นเฉพาะในลำไส้ และในรูปแบบที่สี่ความไวต่อวิตามินดีเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ดังนั้นแม้วิตามินดีในปริมาณที่ค่อนข้างน้อยก็อาจทำให้เกิดอาการมึนเมาได้

ประเภทที่ II - รูปแบบหนึ่งของโรคกระดูกอ่อนที่มีฟอสเฟตต่ำ - เป็นโรคทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดทางยีนเด่นที่ไม่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X โรคนี้มีลักษณะเฉพาะดังนี้:

• เริ่มมีอาการป่วยในช่วงอายุ 1-2 ปี
• ความโค้งของขาเมื่อเริ่มเดิน แต่ส่วนสูงไม่เปลี่ยนแปลง รูปร่างแข็งแรง โครงกระดูกผิดรูป
• ภาวะฟอสเฟตในเลือดต่ำและฟอสฟาทูเรียสูงโดยมีระดับแคลเซียมปกติและกิจกรรมฟอสฟาเตสด่างเพิ่มขึ้นปานกลาง
• ทางรังสีวิทยา: มีอาการกระดูกอ่อนเล็กน้อย แต่มีอาการกระดูกอ่อนเด่นชัด

ไม่พบการเปลี่ยนแปลงในองค์ประกอบของอิเล็กโทรไลต์ ความสมดุลของกรด-เบส ความเข้มข้นของฮอร์โมนพาราไทรอยด์ องค์ประกอบของกรดอะมิโนในเลือด ระดับครีเอตินิน หรือไนโตรเจนที่เหลืออยู่ในซีรั่ม การเปลี่ยนแปลงในปัสสาวะไม่ใช่เรื่องปกติ

ประเภทที่ 3 - การพึ่งพาวิตามินดีแบบถ่ายทอดทางพันธุกรรมลักษณะด้อย (โรคกระดูกอ่อนที่มีแคลเซียมต่ำ โรคกระดูกอ่อนที่มีฟอสเฟตต่ำ และภาวะกรดอะมิโนในปัสสาวะ) สาเหตุของโรคคือการสร้าง 1,25 (OH) 2 D3 ในไตผิดปกติ ส่งผลให้การดูดซึมแคลเซียมในลำไส้ผิดปกติ และผลโดยตรงของวิตามินดีต่อตัวรับในกระดูกผิดปกติ ภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำ ภาวะกรดอะมิโนในปัสสาวะสูง ภาวะต่อมพาราไทรอยด์ทำงานมากเกินไป การดูดซึมฟอสฟอรัสผิดปกติ และภาวะฟอสเฟตในเลือดต่ำ

โรคนี้จะเริ่มมีอาการในช่วงอายุ 6 เดือนถึง 2 ปี โดยอาการที่มักพบได้บ่อยที่สุด ได้แก่

• อาการตื่นเต้นง่าย ความดันโลหิตต่ำ อาการชัก
• ภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำ ฟอสเฟตในเลือดต่ำ ฟอสเฟตในเลือดสูงเกินไป และการทำงานของฟอสฟาเตสอัลคาไลน์ในเลือดเพิ่มขึ้น นอกจากนี้ยังพบระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ในพลาสมาสูงขึ้น และกรดอะมิโนในปัสสาวะมีปริมาณเพิ่มขึ้น และพบข้อบกพร่อง เช่น ข้อบกพร่องในการทำให้ปัสสาวะเป็นกรด
• เริ่มเดินช้า เตี้ย พิการอย่างรุนแรงและรวดเร็ว กล้ามเนื้ออ่อนแรง เคลือบฟันไม่สมบูรณ์ ความผิดปกติของฟัน
• การตรวจเอกซเรย์เผยให้เห็นการเปลี่ยนแปลงของกระดูกอ่อนบริเวณการเจริญเติบโตของกระดูกท่อยาว การบางลงของชั้นเปลือกสมอง และแนวโน้มที่จะเกิดโรคกระดูกพรุน ไม่มีการเปลี่ยนแปลงในสมดุลกรด-เบสหรือปริมาณไนโตรเจนที่เหลือ แต่ความเข้มข้นของ l,25(OH)2D3 ในเลือดลดลงอย่างรวดเร็ว

ประเภทที่ 4 - ภาวะขาดวิตามินดี 3 - ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดทางยีนด้อยหรือเกิดขึ้นเป็นครั้งคราว และมักเกิดกับเด็กผู้หญิง โดยเริ่มมีอาการตั้งแต่วัยเด็ก โดยมีลักษณะดังนี้:

• ความโค้งของขา, โครงกระดูกผิดรูป, อาการชัก
• ผมร่วงบ่อยและบางครั้งความผิดปกติของฟัน
• เมื่อตรวจทางรังสีวิทยา พบว่ามีการเปลี่ยนแปลงของเปลือกตาในระดับที่แตกต่างกัน

การวินิจฉัยโรคเบาหวานฟอสเฟต

เครื่องหมายอย่างหนึ่งที่ทำให้สงสัยว่าเป็นโรคเบาหวานจากฟอสเฟตคือการขาดประสิทธิภาพของวิตามินดีในปริมาณมาตรฐาน (2,000-5,000 IU/วัน) ในเด็กที่เป็นโรคกระดูกอ่อน ในขณะเดียวกัน คำว่า "โรคกระดูกอ่อนที่ดื้อต่อวิตามินดี" ซึ่งเคยใช้เพื่อระบุโรคเบาหวานจากฟอสเฟตนั้นไม่ถูกต้องทั้งหมด

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

การวินิจฉัยทางห้องปฏิบัติการของโรคเบาหวานฟอสเฟต

ในผู้ป่วยโรคกระดูกอ่อนที่มีฟอสเฟตต่ำ ตรวจพบภาวะฟอสฟาเตสในเลือดสูงและฟอสเฟตในเลือดต่ำ ปริมาณฮอร์โมนพาราไทรอยด์ในเลือดไม่เปลี่ยนแปลงหรือเพิ่มขึ้น ในผู้ป่วยบางราย ความไวของเซลล์เยื่อบุผิวหลอดไตต่อฮอร์โมนพาราไทรอยด์ลดลง บางครั้งกิจกรรมของฟอสฟาเตสด่างอาจเพิ่มขึ้น ผู้ป่วยที่ได้รับฟอสฟอรัสในปริมาณไม่เพียงพออาจเกิดภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำ

การวินิจฉัยด้วยเครื่องมือของโรคเบาหวานฟอสเฟต

การตรวจเอกซเรย์กระดูกเผยให้เห็นเมทาฟิซิสที่กว้าง ซึ่งก็คือชั้นคอร์เทกซ์ของกระดูกท่อหนาขึ้น ปริมาณแคลเซียมในกระดูกมักจะสูงขึ้น

การวินิจฉัยแยกโรคเบาหวานฟอสเฟต

จำเป็นต้องแยกความแตกต่างระหว่างเบาหวานฟอสเฟตที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมกับโรคกระดูกอ่อนจากการขาดวิตามินดี ซึ่งตอบสนองดีต่อการรักษาที่ซับซ้อน โรคเดอ โทนี-เดเบร-ฟานโคนี และกระดูกบำบัดในภาวะไตวายเรื้อรัง

หากมีอาการของเบาหวานจากฟอสเฟตเป็นครั้งแรกในผู้ใหญ่ ควรสงสัยว่าเป็นออสเตียมาลาเซียฟอสเฟตต่ำที่เกิดจากมะเร็ง กลุ่มอาการพารานีโอพลาสติกชนิดนี้พบได้ในเนื้องอกหลายชนิด รวมถึงเนื้องอกที่ผิวหนัง (เนวัสผิดปกติหลายจุด)

[ 10 ], [ 11 ]

การรักษาโรคเบาหวานฟอสเฟต

การรักษาประกอบด้วยการให้ฟอสเฟตทางปาก 10 มก./กก. วันละ 4 ครั้งในรูปแบบสารละลายฟอสเฟตที่เป็นกลางหรือเม็ด เนื่องจากฟอสเฟตสามารถทำให้เกิดภาวะต่อมพาราไทรอยด์ทำงานมากเกินไป จึงให้วิตามินดีในรูปของแคลซิไตรออล โดยเริ่มด้วย 0.005-0.01 มก./กก. รับประทานวันละครั้ง จากนั้นจึงให้ 0.015-0.03 มก./กก. รับประทานวันละครั้งเป็นขนาดรักษา ระดับฟอสเฟตจะเพิ่มขึ้นและระดับฟอสฟาเตสอัลคาไลน์จะลดลง อาการของโรคกระดูกอ่อนจะหายไป และอัตราการเจริญเติบโตจะเพิ่มขึ้น ภาวะแคลเซียมในเลือดสูง แคลเซียมในปัสสาวะสูง และภาวะไตมีแคลเซียมในเลือดต่ำพร้อมกับการทำงานของไตลดลงอาจทำให้การรักษามีความซับซ้อน ในผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่มีโรคกระดูกอ่อนจากมะเร็ง อาการจะดีขึ้นอย่างเห็นได้ชัดหลังจากเอาเนื้องอกเนื้อเยื่อเกี่ยวพันเซลล์เล็กออก ซึ่งสร้างปัจจัยฮิวมอรัลที่ลดการดูดซึมฟอสเฟตกลับในหลอดไตส่วนต้น

การรักษาโรคเบาหวานจากฟอสเฟตแนะนำให้เริ่มด้วยการเตรียมฟอสฟอรัส (1-2 กรัมต่อวัน) จากนั้นจึงค่อยเริ่มใช้วิตามินดี วิธีนี้ช่วยให้ได้ผลด้วยการแนะนำวิตามินดีในปริมาณปานกลาง ปริมาณเริ่มต้นคือ 20,000-30,000 IU ต่อวัน หลังจาก 4-6 สัปดาห์ให้เพิ่มขึ้น 10,000-15,000 IU ต่อวันจนกว่าระดับฟอสฟอรัสในเลือดจะกลับสู่ภาวะปกติ กิจกรรมของฟอสฟาเตสอัลคาไลน์ลดลง ความเจ็บปวดในกระดูกบริเวณขาส่วนล่างหายไป และโครงสร้างของเนื้อเยื่อกระดูกกลับคืนสู่สภาพปกติ การติดตามการขับแคลเซียมออกทางปัสสาวะ (การทดสอบ Sulkovich) เป็นสิ่งที่จำเป็น การไม่มีอาการมึนเมาและการขับแคลเซียมออกทางปัสสาวะในปริมาณเล็กน้อยเป็นข้อบ่งชี้ในการเพิ่มปริมาณวิตามินดี ในกรณีส่วนใหญ่ ปริมาณวิตามินดีที่เหมาะสมคือ 100,000-150,000 IU ต่อวัน แนะนำให้รับประทานวิตามินดีร่วมกับไดฟอสโฟเนต (ไซดิโฟน) หรือส่วนผสมของอัลไบรท์ (80 มล. ของส่วนผสมและสารละลายต่อวัน แบ่งเป็น 5 โดส) การที่โครงกระดูกมีการผิดรูปอย่างเห็นได้ชัดถือเป็นข้อบ่งชี้ในการรักษาทางกระดูกและข้อ (การทำให้แขนขาเคลื่อนไหวไม่ได้)

โรคเบาหวานจากฟอสเฟตในรูปแบบที่ 1 และ 2 มีแนวโน้มว่าจะคงอยู่ตลอดชีวิต ในผู้ใหญ่ที่เป็นโรคเบาหวานในรูปแบบที่ 2 แทบจะไม่มีความผิดปกติของโครงกระดูกเลย หากได้รับการรักษาด้วยวิตามินดีอย่างต่อเนื่องตลอดชีวิต แนวโน้มที่จะคงอยู่และการเผาผลาญแร่ธาตุให้เป็นปกติในรูปแบบที่ 3 และ 4 ก็มีแนวโน้มที่ดี