ผู้ที่มีเชื้อ E. coli ที่ผลิตโคลิแบ็กตินมีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งลำไส้ใหญ่เพิ่มขึ้นสามเท่า

การศึกษาโดยนักวิทยาเนื้องอกและแพทย์ระบบทางเดินอาหารชาวญี่ปุ่นได้รับการตีพิมพ์ใน วารสาร eGastroenterologyว่า ในผู้ที่มีภาวะ familial adenomatous polyposis (FAP) ได้มีการตรวจหาเชื้อ E. coli ที่มี pks islet และผลิต genotoxin colibactin ในตัวอย่างติ่งเนื้อ พบว่าในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักแล้ว พบแบคทีเรียดังกล่าวในติ่งเนื้อมากกว่าผู้ป่วยที่ไม่มีประวัติมะเร็งถึงสามเท่า สิ่งนี้สนับสนุนแนวคิดที่ว่าจุลินทรีย์แต่ละตัวในไมโครไบโอมสามารถเร่งการก่อมะเร็งในลำไส้ใหญ่ที่มีความเสี่ยงทางพันธุกรรมได้

ความเป็นมาของการศึกษา

โรคโพลีโพซิสชนิดอะดีโนมาโตสแบบพันธุกรรม (FAP) เป็นกลุ่มอาการทางพันธุกรรมที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของ APC ซึ่งพบในลำไส้ใหญ่ที่มีอะดีโนมาจำนวนมาก และความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก (CRC) สูงมากตั้งแต่อายุยังน้อย แม้จะมีการเฝ้าระวังด้วยกล้องเอ็นโดสโคปและการป้องกันการใช้ยาอย่างต่อเนื่อง แต่ผู้ป่วยบางรายก็มีอาการลุกลามอย่างรวดเร็ว จึงจำเป็นต้องค้นหา "ตัวเร่ง" การเกิดมะเร็งเพิ่มเติม ซึ่งรวมถึงส่วนประกอบของจุลินทรีย์ในลำไส้ด้วย

หนึ่งในตัวเลือกดังกล่าวได้รับการพิจารณามานานแล้วคือโคลิแบคติน ซึ่งเป็นสารพันธุกรรมของ เชื้อ Escherichia coliสายพันธุ์ที่มีเกาะ pks ในแบบจำลองและชุดข้อมูลทางคลินิก โคลิแบคตินก่อให้เกิดความเสียหายต่อดีเอ็นเอ ทำให้เกิดความล่าช้าของวงจรชีวิตเซลล์ และก่อให้เกิดลายเซ็นการกลายพันธุ์ SBS88/ID18 ที่สามารถจดจำได้ในเยื่อบุผิวลำไส้ใหญ่ ในผู้ป่วยบางรายที่เป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่แบบเฉียบพลัน การปรากฏตัวของลายเซ็นนี้จะช่วยแยกแยะชนิดย่อยทางโมเลกุลเฉพาะของเนื้องอก ซึ่งทำให้ pks+ E. coliเป็นตัวปรับเปลี่ยนความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นได้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อภูมิหลังทางพันธุกรรม "พร้อม" สำหรับการเติบโตของเนื้องอกอยู่แล้ว

อย่างไรก็ตาม ข้อมูลเกี่ยวกับกลุ่มอาการทางพันธุกรรมยังมีอยู่อย่างกระจัดกระจาย งานวิจัยส่วนใหญ่มักตรวจสอบ CRC ที่เกิดขึ้นเป็นครั้งคราว แทนที่จะเป็นภาวะก่อนเป็นมะเร็ง เช่น FAP งานวิจัยเหล่านี้มักใช้ตัวอย่างอุจจาระหรือเนื้อเยื่อ "ผสม" ทำให้ยากต่อการเชื่อมโยงแบคทีเรียกับติ่งเนื้อโดยเฉพาะ และแทบจะไม่มีการประเมินเครื่องหมายเนื้อเยื่อที่บ่งชี้ความเสียหายของดีเอ็นเอ (เช่น γ-H2AX) และการอักเสบควบคู่กันเพื่อให้เข้าใจกลไกของการเกิดโรคได้ชัดเจนยิ่งขึ้น ดังนั้น คำถามจึงยังคงอยู่ว่า pks+ E. coliพบได้บ่อยกว่าในติ่งเนื้อจากผู้ป่วย FAP หรือไม่ และเกี่ยวข้องกับอาการทางคลินิกที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งสูงกว่าหรือไม่

การศึกษาใหม่ในวารสาร eGastroenterologyกล่าวถึงช่องว่างนี้: ในกลุ่มผู้ป่วย FAP ซึ่งส่วนใหญ่ไม่เคยผ่าตัดลำไส้ใหญ่และทวารหนักมาก่อน นักวิจัยได้ตรวจหาเชื้ออีโคไล pks+ ในติ่งเนื้อ และเชื่อมโยงการพบเชื้อนี้กับประวัติ CRC และเครื่องหมายเนื้อเยื่อที่บ่งชี้ความเสียหาย/การอักเสบของดีเอ็นเอ การออกแบบนี้ช่วยให้เราประเมินไม่เพียงแต่ความชุกของปัจจัยเสี่ยงที่คาดว่าจะเกิดขึ้น แต่ยังรวมถึงรอยโรคทางชีวภาพในเป้าหมายของการก่อมะเร็ง นั่นคือ อะดีโนมาในลำไส้ใหญ่ใน FAP

บริบท: เหตุใดจึงต้องใช้โคลิแบ็กตินและ FAP

พบเชื้อ อีโคไลที่ผลิตโคลิแบคติน(pks+ E. coli ) ในผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักแบบสุ่มประมาณ 67% และในคนสุขภาพดีประมาณ 21% จากการทดลอง พบว่าสารพิษนี้ก่อให้เกิดความเสียหายต่อดีเอ็นเอ (γ-H2AX) วงจรเซลล์หยุดชะงัก และเร่งการก่อเนื้องอก ใน FAP ซึ่งเป็นภาวะทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของ APC ลำไส้เต็มไปด้วยอะดีโนมา และ “การเพิ่ม” ความเสี่ยงใดๆ ก็ตามมีความสำคัญอย่างยิ่ง งานวิจัยใหม่นี้ไม่ได้ศึกษาหลังจากการผ่าตัดเอาลำไส้ออก แต่ศึกษาในผู้ป่วยที่มีลำไส้ใหญ่ที่ยังไม่ถูกรักษาไว้ นั่นคือในสภาพแวดล้อมที่ “เป็นธรรมชาติ” ที่สุดสำหรับจุลินทรีย์

วิธีการทำ

ตั้งแต่เดือนมกราคม พ.ศ. 2561 ถึงเดือนสิงหาคม พ.ศ. 2562 ได้มีการเก็บตัวอย่างโพลิปและเยื่อเมือกจากผู้ป่วยโรค FAP จำนวน 75 ราย ในระหว่างการส่องกล้อง และตรวจหาเชื้อE. coli ในกลุ่ม pks+ ขณะเดียวกัน ได้มีการประเมินปัจจัยทางคลินิก และดำเนินการอิมมูโนฮิสโตเคมีเพื่อตรวจหาความเสียหายของดีเอ็นเอ (γ-H2AX) และเครื่องหมายการอักเสบ (IL-6, IL-1β) ผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการผ่าตัดลำไส้ใหญ่และทวารหนักจะถูกเปรียบเทียบแยกกัน เพื่อแยกผลกระทบของการผ่าตัดต่อจุลินทรีย์

ผลลัพธ์หลัก

ในผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการผ่าตัดและเป็นโรค FAP พบว่าการพาเชื้อ pks+ E. coliในติ่งเนื้อพบได้บ่อยกว่าอย่างมีนัยสำคัญในผู้ที่เคยเป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่มาก่อน โดยมีอัตราส่วนความเสี่ยง 3.25 (ช่วงความเชื่อมั่น 95% 1.34-7.91) ในผู้ป่วยติ่งเนื้อที่มีเชื้อแบคทีเรีย pks+ พบว่า γ-H2AX (ซึ่งเป็นสัญญาณของความเสียหายของดีเอ็นเอ) มีการย้อมสีที่เข้มกว่า และระดับ IL-6 มีแนวโน้มเพิ่มขึ้น ขณะที่ระดับ IL-1β ไม่เปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญ ในผู้ป่วยที่สูบบุหรี่ พบเชื้อ pks+ E. coliพบได้บ่อยกว่า ในขณะที่เพศ อายุ และแอลกอฮอล์ไม่มีความสัมพันธ์กันอย่างมีนัยสำคัญ ที่น่าสังเกตคือในผู้ป่วยหลังการผ่าตัดลำไส้ใหญ่ ไม่พบเชื้อแบคทีเรีย pks+ ในติ่งเนื้อ ซึ่งเป็นสัญญาณทางอ้อมที่บ่งชี้ว่าการผ่าตัดเปลี่ยนแปลง "สนาม" ของจุลินทรีย์ไปมากเพียงใด

สิ่งที่สำคัญที่ต้องจำ (สองขั้นตอน)

• มีความเชื่อมโยงกัน แต่ความสัมพันธ์เชิงเหตุผลยังไม่ได้รับการพิสูจน์ การศึกษานี้เป็นการศึกษาแบบเชื่อมโยงและออกแบบมาเพื่อสร้างสมมติฐาน จำเป็นต้องมีการศึกษาแบบกลุ่มตัวอย่างขนาดใหญ่หลายศูนย์และการสังเกตการณ์ตามยาว
• ไบโอมาร์กเกอร์ของ "รอยเท้า" โคลิแบ็กตินนั้นชัดเจน: γ-H2AX และสัญญาณการอักเสบ (IL-6) เพิ่มขึ้นในโพลิป pks+ - โดยกลไกแล้ว สิ่งนี้สอดคล้องกับภาพของความไม่เสถียรของจีโนมที่เกิดจากโคลิแบ็กติน

เหตุใดเรื่องนี้จึงสำคัญสำหรับผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงทางพันธุกรรม

FAP เป็นภาวะที่หายากแต่ร้ายแรง: อะดีโนมามักพบได้หลายสิบถึงหลายร้อยตัว และความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งก็สูงตั้งแต่อายุยังน้อย หากความเสี่ยงส่วนหนึ่งเกิดจากแบคทีเรียบางชนิด “กระตุ้น” ก็จะมีวิธีป้องกันใหม่ๆ เกิดขึ้น ในการศึกษานี้ ผู้เขียนเน้นย้ำว่า pks+ E. coliไม่เกี่ยวข้องกับ “ความหนาแน่น” ของติ่งเนื้อ (ความรุนแรงของ FAP) นั่นคือ มีแนวโน้มว่าเรากำลังพูดถึงตัวเร่งปฏิกิริยาเชิงคุณภาพของการก่อมะเร็ง ไม่ใช่แค่ “กลุ่มย่อย” ของอะดีโนมาหลายก้อน

สิ่งนี้อาจหมายถึงอะไรในทางปฏิบัติ (สมมุติฐานในตอนนี้)

• การคัดกรองความเสี่ยงด้านจุลินทรีย์: การค้นหา pks+ E. coliในชิ้นเนื้อ/อุจจาระเป็นส่วนหนึ่งของการเฝ้าระวังผู้ป่วย FAP
• การป้องกันเฉพาะจุดของจุลินทรีย์: กำหนดเป้าหมายไปที่โคลิแบ็กติน (แบคทีเรียโฟจ ยาปฏิชีวนะแบบเลือกสรร โพรไบโอติก/โพสต์ไบโอติก) - หลังจากการทดลองทางคลินิกเท่านั้น
• เครื่องหมายการตอบสนอง: การตรวจติดตาม γ-H2AX, IL-6 เป็นตัวบ่งชี้ความเครียดที่เกิดจากจุลินทรีย์ในระหว่างการแทรกแซง
• ปัจจัยด้านพฤติกรรม: การเลิกบุหรี่ดูเหมือนจะมีความเกี่ยวข้องเป็นพิเศษ เนื่องจากมีอุบัติการณ์ของ pks+ สูงกว่าในผู้สูบบุหรี่

ข้อจำกัดที่ผู้เขียนได้ระบุไว้อย่างตรงไปตรงมา

ตัวอย่างขนาดเล็กและศูนย์วิจัยเพียงแห่งเดียวจำกัดอำนาจทางสถิติ เนื่องจากปัจจัยด้านวิถีชีวิต (เช่น อาหาร) ไม่ได้ถูกนำมาพิจารณาทั้งหมด การคัดเลือกติ่งเนื้อแบบลำเอียงจึงเป็นไปได้ ผู้ป่วยบางรายไม่ได้รับการตรวจยืนยันทางพันธุกรรมเนื่องจากข้อจำกัดทางกฎหมาย ผู้เขียนแยกกันระบุว่าจำเป็นต้องมีการยืนยันในกลุ่มตัวอย่างภายนอก และการค้นหา "ลายเซ็น" ของโคลิแบ็กตินในโปรไฟล์การกลายพันธุ์ (SBS88) ซึ่งจะช่วยให้เปลี่ยนจากการเชื่อมโยงไปสู่ข้อสรุปที่มั่นใจมากขึ้นเกี่ยวกับการมีส่วนร่วมของสารพิษ

ต่อไปจะเป็นยังไง?

ขั้นตอนต่อไปที่สมเหตุสมผลคือการศึกษาแบบหลายศูนย์ก่อน/หลังการแทรกแซง (การผ่าตัดโพลิปออกซีต การฆ่าเชื้อจุลินทรีย์) การบูรณาการการทดสอบจุลินทรีย์เข้ากับเครื่องหมายทางคลินิกและโมเลกุล และการทดสอบว่าการกำจัดเชื้ออีโคไล pks+ ช่วยลดความเสี่ยงที่แท้จริงของการเกิดมะเร็งในผู้ป่วย FAP หรือไม่ หากสมมติฐานนี้ได้รับการยืนยัน เราจะมีตัวอย่างที่หาได้ยากว่าปัจจัยจุลินทรีย์เฉพาะเจาะจงสามารถถูกกำหนดเป้าหมายเพื่อป้องกันมะเร็งในกลุ่มอาการทางพันธุกรรมได้อย่างไร

ที่มา: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., และคณะ การมีส่วนร่วมของ Escherichia coliที่ผลิต colibactin ต่อการเกิดมะเร็งลำไส้ใหญ่ eGastroenterology. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177