การศึกษาทางพันธุกรรม: ตัวชี้วัดวิธีการ

ในปีที่ผ่านมามีการตรวจสอบสัดส่วนของโรคทางพันธุกรรมในโครงสร้างโดยรวมของโรคที่เพิ่มขึ้น ในเรื่องนี้บทบาทของการวิจัยทางพันธุกรรมในการแพทย์ปฏิบัติจะเพิ่มขึ้น หากปราศจากความรู้ด้านพันธุศาสตร์การแพทย์จึงไม่สามารถวินิจฉัยรักษาและป้องกันโรคทางพันธุกรรมและกรรมพันธุ์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ

ความเอนเอียงทางพันธุกรรมมีแนวโน้มที่จะมีอยู่ในเกือบทุกโรค แต่ระดับของมันจะแตกต่างกันมาก หากเราพิจารณาบทบาทของปัจจัยทางพันธุกรรมในการเกิดโรคต่าง ๆ เราสามารถแยกแยะกลุ่มดังต่อไปนี้

• โรคต้นกำเนิดซึ่งถูกกำหนดอย่างสมบูรณ์โดยปัจจัยทางพันธุกรรม (การสัมผัสกับยีนทางพยาธิวิทยา); กลุ่มนี้รวมถึงโรค monogenic การสืบทอดซึ่งอยู่ภายใต้กฎพื้นฐานของกฎหมายของ Mendel (โรค mendelirovannye) และผลกระทบของสภาพแวดล้อมภายนอกสามารถส่งผลกระทบต่อความรุนแรงของอาการบางอย่างของกระบวนการทางพยาธิวิทยา (อาการของมัน)
• โรคการเกิดขึ้นซึ่งส่วนใหญ่จะถูกกำหนดโดยอิทธิพลของสภาพแวดล้อมภายนอก (การติดเชื้อการบาดเจ็บ ฯลฯ ); การถ่ายทอดทางพันธุกรรมสามารถมีอิทธิพลต่อลักษณะเชิงปริมาณบางอย่างของปฏิกิริยาของร่างกายกำหนดลักษณะของกระบวนการทางพยาธิวิทยา
• โรคที่สืบต่อมาจากบรรพบุรุษเป็นปัจจัยที่มีสาเหตุ แต่อาการบางอย่างของสภาพแวดล้อมภายนอกมีความจำเป็นสำหรับการสำแดงของพวกเขามรดกของพวกเขาไม่อยู่ภายใต้กฎหมายของ Mendel (โรคที่ไม่ใช่การมีประจำเดือน); พวกเขาเรียกว่าหลายแรงบิด

โรคทางพันธุกรรม

การพัฒนาของแต่ละบุคคลเป็นผลมาจากปฏิสัมพันธ์ของปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อม ชุดของยีนของมนุษย์ถูกสร้างขึ้นในระหว่างการปฏิสนธิและจากนั้นพร้อมกับปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมจะกำหนดลักษณะของการพัฒนา ร่างกายของยีนในร่างกายเรียกว่าจีโนม จีโนมโดยรวมมีความเสถียรมาก แต่ภายใต้อิทธิพลของการเปลี่ยนแปลงสภาพแวดล้อมอาจมีการเปลี่ยนแปลงในสิ่งนั้น - การกลายพันธุ์

หน่วยพื้นฐานของพันธุกรรมคือยีน (ส่วนหนึ่งของโมเลกุลดีเอ็นเอ) กลไกของการถ่ายทอดข้อมูลทางพันธุกรรมนั้นขึ้นอยู่กับความสามารถของ DNA ในการทำสำเนาตัวเอง DNA มีรหัสพันธุกรรม (ระบบสำหรับบันทึกข้อมูลเกี่ยวกับตำแหน่งของกรดอะมิโนในโปรตีนโดยใช้ลำดับของการจัดเรียงของนิวคลีโอไทด์ใน DNA และ messenger RNA) ซึ่งเป็นตัวกำหนดพัฒนาการและการเผาผลาญของเซลล์ ยีนตั้งอยู่ในโครโมโซมซึ่งเป็นองค์ประกอบโครงสร้างของนิวเคลียสของเซลล์ที่มี DNA สถานที่ที่ถูกครอบครองโดยยีนนั้นเรียกว่าโลคัส โรค Monogenic - monolocal โรค polygenic (multifactorial) - multilocus

โครโมโซม (โครงสร้างรูปทรงกระบอกที่มองเห็นได้ในกล้องจุลทรรศน์แสงในนิวเคลียสของเซลล์) ประกอบด้วยยีนหลายพันชนิด ในมนุษย์แต่ละโซมาติกคือเซลล์ที่ไม่เกี่ยวกับเพศมี 46 โครโมโซมคิดเป็น 23 คู่ หนึ่งในคู่ - โครโมโซมเพศ (X และ Y) - กำหนดเพศของแต่ละบุคคล ในนิวเคลียสของเซลล์ร่างกายในผู้หญิงมีสองโครโมโซม X ในผู้ชาย - หนึ่งโครโมโซม X และหนึ่งโครโมโซม Y. โครโมโซมเพศของผู้ชายมีความแตกต่าง: โครโมโซม X มีขนาดใหญ่กว่ามันมีหลายยีนที่รับผิดชอบในการกำหนดทั้งเพศและสัญญาณอื่น ๆ ของร่างกาย; โครโมโซม Y มีขนาดเล็กมีรูปร่างที่แตกต่างจากโครโมโซม X และมียีนส่วนใหญ่เป็นตัวกำหนดเพศชาย เซลล์มีออโต้เซลล์ 22 คู่ โครโมโซมของมนุษย์โดยอัตโนมัติแบ่งออกเป็น 7 กลุ่ม: A (1, 2, 3 คู่ของโครโมโซม), B (4, 5 คู่), C (6, 7, 8, 9, 10,, 11-, 12 คู่เช่นเดียวกับโครโมโซม X, มีขนาดใกล้เคียงกับโครโมโซม 6 และ 7), D (13, 14, 15 คู่), E (16, 17, 18 คู่ ), F (19, 20 คู่), G (21, 22 คู่และโครโมโซม Y)

ยีนนั้นตั้งอยู่ตามโครโมโซมเป็นเส้นตรงและแต่ละยีนจะอยู่ในตำแหน่งที่กำหนดไว้อย่างชัดเจน ยีนที่ครอบครองตำแหน่งที่คล้ายคลึงกันเรียกว่าอัลลีลิค แต่ละคนมีอัลลีลสองยีนที่เหมือนกัน: หนึ่งโครโมโซมของแต่ละคู่ยกเว้นยีนส่วนใหญ่ในโครโมโซม X และ Y ในผู้ชาย ในกรณีที่อัลลีลเดียวกันมีอยู่ในพื้นที่ที่คล้ายคลึงกันของโครโมโซมพวกเขาพูดถึง homozygosity และเมื่อพวกเขามีอัลลีลที่แตกต่างกันของยีนเดียวกันมันเป็นธรรมเนียมที่จะพูดถึง heterozygosity สำหรับยีนนี้ หากยีน (อัลลีล) แสดงออกถึงผลกระทบของมันการมีอยู่ในโครโมโซมเดียวก็จะเรียกว่าเด่น ยีนด้อยนั้นจะปรากฏเฉพาะเมื่อมีทั้งสมาชิกของโครโมโซมคู่ (หรือในโครโมโซม X เดี่ยวในผู้ชายหรือผู้หญิงที่มีจีโนไทป์ X0) ยีน (และลักษณะที่สอดคล้องกัน) เรียกว่า X-linked ถ้ามันอยู่บนโครโมโซม X. ยีนอื่น ๆ ทั้งหมดเรียกว่า autosomal

แยกแยะระหว่างการสืบทอดที่เด่นและการถอย ในกรณีที่มีการถ่ายทอดลักษณะเด่นลักษณะนั้นปรากฏในสถานะ homozygous และ heterozygous ในกรณีของการสืบทอดมรดกฟีโนไทป์ (ชุดขององค์ประกอบภายนอกและภายในของร่างกาย) อาการจะสังเกตเห็นได้เฉพาะในสถานะ homozygous ในขณะที่พวกเขาจะหายไปกับ heterozygosity โหมดการเชื่อมโยงทางเพศที่โดดเด่นหรือถอยโหมดของการสืบทอดก็เป็นไปได้เช่นกัน ด้วยวิธีนี้ลักษณะที่เกี่ยวข้องกับยีนที่อยู่ในโครโมโซมเพศจะได้รับการถ่ายทอด

เมื่อโรคที่สืบทอดที่โดดเด่นมักจะส่งผลกระทบต่อหลายรุ่นในครอบครัวเดียวกัน ด้วยการสืบทอดทางพันธุกรรมสถานะพาหะของยีนกลายพันธุ์ที่แฝงอยู่ในตัวสามารถดำรงอยู่ได้นานในครอบครัวดังนั้นเด็กที่ป่วยสามารถเกิดมาจากพ่อแม่ที่มีสุขภาพดีหรือแม้กระทั่งในครอบครัวที่ไม่มีโรคมาหลายชั่วอายุคน

โรคทางพันธุกรรมขึ้นอยู่กับการกลายพันธุ์ของยีน การทำความเข้าใจกับการกลายพันธุ์เป็นไปไม่ได้หากปราศจากความเข้าใจที่ทันสมัยของคำว่า "ยีน" ในปัจจุบันจีโนมได้รับการพิจารณาว่าเป็นโครงสร้างทางชีวภาพที่ประกอบด้วยหลายองค์ประกอบประกอบด้วยพันธะและองค์ประกอบทางเลือก พื้นฐานขององค์ประกอบที่เป็นภาระผูกพันประกอบด้วยโครงสร้าง loci (ยีน) จำนวนและตำแหน่งที่อยู่ในจีโนมค่อนข้างคงที่ ยีนโครงสร้างคิดเป็นประมาณ 10-15% ของจีโนม คำว่า "ยีน" รวมถึงภูมิภาคที่ถอดเสียง: exons (ขอบเขตการเข้ารหัสที่แท้จริง) และ introns (พื้นที่ที่ไม่ใช่การเข้ารหัสที่แยก exons); และลำดับขนาบข้าง - ผู้นำก่อนจุดเริ่มต้นของยีนและภูมิภาคหางไม่แปล องค์ประกอบเสริม (85-90% ของจีโนมทั้งหมด) เป็น DNA ที่ไม่ได้ให้ข้อมูลเกี่ยวกับลำดับกรดอะมิโนของโปรตีนและไม่จำเป็นต้องเคร่งครัด DNA นี้สามารถมีส่วนร่วมในการควบคุมการแสดงออกของยีน, ทำหน้าที่โครงสร้าง, เพิ่มความแม่นยำของการผสมพันธุ์และการรวมตัวกันอีกครั้งที่เหมือนกัน, และนำไปสู่การจำลองดีเอ็นเอที่ประสบความสำเร็จ การมีส่วนร่วมขององค์ประกอบวิชาเลือกในการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของตัวละครและการก่อตัวของความแปรปรวนการกลายพันธุ์ได้รับการพิสูจน์แล้วในขณะนี้ โครงสร้างที่ซับซ้อนของจีโนมดังกล่าวกำหนดความหลากหลายของการกลายพันธุ์ของยีน

การกลายพันธุ์นั้นเป็นการเปลี่ยนแปลงที่มั่นคงและสืบทอดมาจาก DNA การกลายพันธุ์อาจจะมาพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงในโครงสร้างของโครโมโซมที่มองเห็นได้ในระหว่างการใช้กล้องจุลทรรศน์: การลบคือการสูญเสียส่วนหนึ่งของโครโมโซม; การทำซ้ำ - เพิ่มขึ้นเป็นสองเท่าของภูมิภาคโครโมโซมแทรก (ผกผัน) - การแตกของภูมิภาคโครโมโซมหมุนของมันโดย 180 °และสิ่งที่แนบมากับสถานที่ของการแตก; translocation - การแยกส่วนหนึ่งของโครโมโซมหนึ่งและการเชื่อมต่อกับอีกส่วนหนึ่ง การกลายพันธุ์ดังกล่าวมีผลเสียหายมากที่สุด ในกรณีอื่น ๆ การกลายพันธุ์อาจเกี่ยวข้องกับการทดแทนนิวคลีโอไทด์ purine หรือ pyrimidine ของยีนเดี่ยว (การกลายพันธุ์แบบจุด) การกลายพันธุ์เหล่านี้รวมถึง: การกลายพันธุ์แบบ missense (การกลายพันธุ์ที่มีการเปลี่ยนแปลงในความหมาย) - การแทนที่นิวคลีโอไทด์ใน codons ด้วยอาการฟีโนไทป์; การกลายพันธุ์ที่ไร้สาระ (ไร้ความหมาย) - การแทนที่นิวคลีโอไทด์ซึ่งการเลิกใช้ codons เกิดขึ้นเป็นผลให้การสังเคราะห์โปรตีนที่เข้ารหัสโดยยีนถูกยกเลิกก่อนเวลาอันควร การกลายพันธุ์ของการประกบนั้นเป็นการทดแทนนิวคลีโอไทด์ที่ทางแยกของ exons และ introns ซึ่งนำไปสู่การสังเคราะห์โมเลกุลโปรตีนแบบขยาย

เมื่อไม่นานมานี้มีการระบุคลาสใหม่ของการกลายพันธุ์ - การกลายพันธุ์แบบไดนามิกหรือการกลายพันธุ์ของการขยายตัวที่เกี่ยวข้องกับความไม่แน่นอนในจำนวนของ trinucleotide ซ้ำในส่วนสำคัญของการทำงานตามหน้าที่ ทรินิวคลีโอไทด์ซ้ำหลายที่แปลเป็นภาษาท้องถิ่นในภูมิภาคที่ถูกถอดความหรือมีกฎระเบียบของยีนมีความแปรปรวนของประชากรในระดับสูงซึ่งไม่พบความผิดปกติของฟีโนไทป์ (นั่นคือโรคไม่พัฒนา) โรคจะเกิดขึ้นก็ต่อเมื่อจำนวนการทำซ้ำในไซต์เหล่านี้เกินระดับวิกฤต การกลายพันธุ์ดังกล่าวไม่ได้รับมรดกตามกฎหมายของเมนเดล

ดังนั้นโรคทางพันธุกรรมจึงเป็นโรคที่เกิดจากความเสียหายต่อจีโนมของเซลล์ซึ่งอาจส่งผลกระทบต่อจีโนมทั้งหมดโครโมโซมเดี่ยวและทำให้เกิดโรคโครโมโซมหรือส่งผลกระทบต่อยีนของแต่ละบุคคลและก่อให้เกิดโรคของยีน

โรคทางพันธุกรรมทั้งหมดสามารถแบ่งออกเป็นสามกลุ่มใหญ่:

• monogenic;
• polygenic หรือ multifactorial ซึ่งการกลายพันธุ์ของยีนหลายชนิดและปัจจัยที่ไม่ใช่พันธุกรรมมีผลกระทบต่อ;
• ความผิดปกติของโครโมโซมหรือความผิดปกติในโครงสร้างหรือจำนวนโครโมโซม

โรคที่อยู่ในสองกลุ่มแรกมักเรียกว่าพันธุกรรมและโรคที่สามคือโครโมโซม

[1], [2], [3], [4]

การจำแนกประเภทของโรคทางพันธุกรรม

โครโมโซม	Monogenic	Multifactorial (polygenic)
ความผิดปกติของจำนวนโครโมโซมเพศ: - ดาวน์ซินโดรม Shereshevsky-Turner - กลุ่มอาการ Kleinfelter; - กลุ่ม Trisomy X - กลุ่มอาการ 47, XYY Autosome: - กลุ่มอาการดาวน์ - ซินโดรมเอ็ดเวิร์ดส์; - กลุ่มอาการ Patau; - trisomy บางส่วน 22 ความผิดปกติของโครงสร้างของโครโมโซม: แมวร้องไห้ซินโดรม; ดาวน์ซินโดรมการลบ 4p; กลุ่มอาการ microdeletion ของยีนข้างเคียง	Dominantnye autosomal: โรค Marfan; โรค von Willebrand; โรคโลหิตจาง Minskskogo-Shophfara และอื่น ๆ ถอยอัตโนมัติ: - phenylketonuria - กาแลคโตซีเมีย - โรคปอดเรื้อรัง ฯลฯ X-linked recessive: ฮีโมฟีเลีย A และ B; ผงาด Dushena; และอื่น ๆ X-linked เด่น: - โรคกระดูกอ่อนทนวิตามิน D; - สีน้ำตาล เคลือบฟัน ฯลฯ	ระบบประสาทส่วนกลาง: โรคลมชัก, โรคจิตเภทบางรูปแบบ ฯลฯ ระบบหัวใจและหลอดเลือด: โรคไขข้อ, โรคความดันโลหิตสูง, หลอดเลือด, ฯลฯ ผิวหนัง: โรคผิวหนังภูมิแพ้, โรคสะเก็ดเงิน, ฯลฯ ระบบทางเดินหายใจ: หลอดลมโรคหอบหืด, alveolitis แพ้ ฯลฯ ระบบทางเดินปัสสาวะ: urolithiasis, enuresis ฯลฯ ระบบย่อยอาหาร: แผลในกระเพาะอาหาร, ลำไส้ใหญ่, ฯลฯ

โรคโครโมโซมอาจเกิดจากความผิดปกติของโครโมโซมเชิงปริมาณ (การกลายพันธุ์ของจีโนม) เช่นเดียวกับความผิดปกติของโครโมโซมโครงสร้าง (ความผิดปกติของโครโมโซม) ในทางคลินิกโรคโครโมโซมเกือบทั้งหมดปรากฏว่าเป็นการพัฒนาที่บกพร่องทางสติปัญญาและการผิดรูป แต่กำเนิดหลายอย่างซึ่งมักจะไม่สอดคล้องกับชีวิต

โรคโมโนนิกส์พัฒนาขึ้นเนื่องจากความเสียหายต่อยีนส่วนบุคคล โรคเมแทบอลิซึมทางพันธุกรรมส่วนใหญ่ (ฟีนิลคีโตนูเรีย, กาแลคโตซีเมีย, mucopolysaccharidoses, โรคปอดเรื้อรัง, กลุ่มอาการของโรคต่อมหมวกไต, ไกลโคเจน, ฯลฯ ) เป็นโรค monogenic โรค Monogenic ได้รับการถ่ายทอดตามกฎหมายของ Mendel และสามารถแบ่งออกเป็น autosomal เด่นถอย autosomal ถอยและเชื่อมโยงกับโครโมโซม X ตามประเภทของมรดก

โรคหลายปัจจัยเป็น polygenic สำหรับการพัฒนาของพวกเขาต้องการอิทธิพลของปัจจัยสิ่งแวดล้อมบางอย่าง อาการทั่วไปของโรคหลายปัจจัยมีดังนี้

• ความถี่สูงในหมู่ประชากร
• ความแตกต่างทางคลินิกที่เด่นชัด
• ความคล้ายคลึงกันของอาการทางคลินิกของ proband และต่อไปของญาติ
• อายุและเพศต่างกัน
• การโจมตีก่อนหน้านี้และการขยายของอาการทางคลินิกบางอย่างในรุ่นลง
• ประสิทธิภาพการรักษาตัวแปรของยาเสพติด
• ความคล้ายคลึงกันของอาการทางคลินิกและอาการอื่น ๆ ของโรคในครอบครัวและ proband (ค่าสัมประสิทธิ์ของการถ่ายทอดทางพันธุกรรมสำหรับโรคหลายปัจจัยเกินกว่า 50-60%)
• ความไม่สอดคล้องกันของกฎแห่งการสืบทอดต่อกฎหมายของเมนเดล

สำหรับการปฏิบัติทางคลินิกเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องเข้าใจสาระสำคัญของคำว่า "ความผิดปกติ แต่กำเนิด" ซึ่งอาจเป็นทางเดียวหรือหลายทางพันธุกรรมหรือเป็นระยะ ๆ โรคทางพันธุกรรมไม่สามารถนำมาประกอบกับโรคประจำตัวที่เกิดขึ้นในช่วงเวลาที่สำคัญของการเกิดตัวอ่อนภายใต้อิทธิพลของปัจจัยแวดล้อมที่ไม่พึงประสงค์ (ทางกายภาพเคมีชีวภาพและอื่น ๆ ) และไม่ได้รับการถ่ายทอดทางพันธุกรรม ตัวอย่างของพยาธิสภาพอาจเป็นโรคหัวใจพิการ แต่กำเนิดซึ่งมักเกิดจากผลทางพยาธิวิทยาในระหว่างการวางหัวใจ (เช่นไตรมาสที่ 1 ของการตั้งครรภ์) ตัวอย่างเช่นการติดเชื้อไวรัสเขตร้อนไปยังเนื้อเยื่อของหัวใจกำลังพัฒนา; อาการแอลกอฮอล์ของทารกในครรภ์, การพัฒนาที่ผิดปกติของแขนขา, หู, ไต, ทางเดินอาหาร, ฯลฯ ในกรณีดังกล่าว, ปัจจัยทางพันธุกรรมในรูปแบบเพียงความบกพร่องทางพันธุกรรมหรือความไวที่เพิ่มขึ้นกับการกระทำของปัจจัยสิ่งแวดล้อมบางอย่าง. จากรายงานขององค์การอนามัยโลกระบุว่าความผิดปกติของพัฒนาการมีอยู่ใน 2.5% ของทารกแรกเกิดทั้งหมด 1.5% ของพวกเขาเกิดจากการกระทำของปัจจัยภายนอกที่ไม่พึงประสงค์ในระหว่างตั้งครรภ์ส่วนที่เหลือส่วนใหญ่เป็นลักษณะทางพันธุกรรม ความแตกต่างระหว่างโรคทางพันธุกรรมและโรคประจำตัวที่ไม่ได้รับมรดกมีความสำคัญในทางปฏิบัติที่ดีสำหรับการทำนายลูกหลานในครอบครัวที่กำหนด

[5]

วิธีการวินิจฉัยโรคทางพันธุกรรม

ปัจจุบันเวชปฏิบัติมีคลังแสงทั้งหมดของวิธีการวินิจฉัยที่อนุญาตให้ระบุโรคทางพันธุกรรมด้วยความน่าจะเป็น ความไวในการวินิจฉัยและความจำเพาะของวิธีการเหล่านี้มีความแตกต่างกัน - บางคนอนุญาตให้มีเพียงการแนะนำของการปรากฏตัวของโรคอื่น ๆ ที่มีความแม่นยำที่ดีมากระบุการกลายพันธุ์ที่เป็นรากฐานของโรคหรือกำหนดคุณสมบัติของหลักสูตร

[6], [7], [8], [9]

วิธีการทาง cytogenetic

วิธีการวิจัยทางไซโตจีเนติกใช้ในการวินิจฉัยโรคของโครโมโซม พวกเขารวมถึง:

• การวิจัยเรื่องโครมาตินทางเพศ - การวิเคราะห์ X และ Y- โครมาติน
• karyotyping (โครโมโซม - การรวมกันของเซลล์โครโมโซม) - การกำหนดจำนวนและโครงสร้างของโครโมโซมเพื่อวินิจฉัยโรคโครโมโซม (การกลายพันธุ์ของจีโนมและความผิดปกติของโครโมโซม)

[10], [11], [12], [13],