ภาวะไครโอโกลบูลิเนเมียผสมและความเสียหายของไต

ไครโอโกลบูลินในเลือดผสมเป็นภาวะหลอดเลือดอักเสบของหลอดเลือดขนาดเล็กแบบระบบชนิดพิเศษ มีลักษณะเฉพาะคือมีไครโอโกลบูลินสะสมอยู่ในผนังหลอดเลือด และส่วนใหญ่มักแสดงอาการเป็นรอยโรคบนผิวหนังในรูปแบบของจุดเลือดออกและกลุ่มเลือดในไต

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

สาเหตุ ไครโอโกลบูลินเมียผสม

ปัจจุบัน คำว่า "ภาวะคริโอโกลบูลิเนเมียที่จำเป็น" ควรพิจารณาเป็นเงื่อนไข เนื่องจากสาเหตุของภาวะคริโอโกลบูลิเนเมียแบบผสมนั้นชัดเจนแล้ว ซึ่งก็คือการติดเชื้อไวรัส ในกรณีส่วนใหญ่ ภาวะคริโอโกลบูลิเนเมียมีความเกี่ยวข้องกับไวรัสตับอักเสบซี และบทบาทของไวรัสชนิดอื่น (เช่น Epstein-Barr, ไวรัสตับอักเสบเอและบี) มีความสำคัญน้อยกว่า ในผู้ป่วยที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซี ความถี่ในการตรวจพบภาวะคริโอโกลบูลิเนเมียจะแตกต่างกันไปตั้งแต่ 34 ถึง 54% ในภาวะคริโอโกลบูลิเนเมียแบบผสม ตรวจพบเครื่องหมายของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซีในเลือด 63-76% ของกรณี และในสารตกตะกอนคริโอ 75-99% ของกรณี

เชื่อกันว่า HCV กระตุ้นให้เกิดการแบ่งตัวของเซลล์ลิมโฟไซต์ B เฉพาะกลุ่ม ซึ่งสร้างแฟกเตอร์รูมาตอยด์โพลีโคลนัล (IgM) หรือโมโนโคลนัล (IgMic) การจับตัวของแฟกเตอร์รูมาตอยด์ในเลือดหรือในร่างกายกับ IgG (ในการติดเชื้อ HCV, IgG จะแสดงคุณสมบัติของแอนติบอดีต่อ HCV) ทำให้เกิดการสร้างไครโอโกลบูลินชนิดที่ 2 ซึ่งสะสมอยู่ในผนังของหลอดเลือดขนาดเล็ก รวมทั้งเส้นเลือดฝอยของไต ร่วมกับการใช้ส่วนประกอบของคอมพลีเมนต์ ทำให้ผนังหลอดเลือดเสียหายและเกิดการอักเสบ

พบว่าปัจจัยรูมาตอยด์โมโนโคลนัล IgMic ของไครโอโกลบูลินผสมมีความสามารถในการจับกับไฟโบนิคตินของเมทริกซ์เมแซนเจียลของโกลเมอรูลัส ซึ่งอธิบายความก่อไตสูงของไครโอโกลบูลินชนิดที่ 2 ความเสียหายของไตพบได้ในไครโอโกลบูลินผสมทั้งสองชนิด แต่ในไครโอโกลบูลินชนิดที่ 2 พบบ่อยกว่า 3 เท่า

ต่างจากชนิดที่ 3 ซึ่งอาการทางไตไม่มีความจำเพาะ ชนิดที่ 2 ที่มี IgMic โมโนโคลนัลจะพัฒนาเป็นโรคไตอักเสบที่มีลักษณะทางสัณฐานวิทยาที่พิเศษ ทำให้สามารถพิจารณาได้ว่าเป็นภาวะไตอักเสบชนิดแยกชนิดหนึ่งที่เรียกว่า cryoglobulinemic

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

กลไกการเกิดโรค

จากลักษณะทางสัณฐานวิทยา โรคไตอักเสบจากการสะสมของเกล็ดเลือด (cryoglobulinemic glomerulonephritis) เป็นโรคไตอักเสบจากการสะสมของเกล็ดเลือดในหลอดเลือดฝอยใต้ผิวหนังชนิดหนึ่งซึ่งมักเกิดร่วมกับโรคเลือดอักเสบจากการสะสมของเกล็ดเลือดชนิดที่ 2 ผสม และมีลักษณะเฉพาะที่แตกต่างจากโรคไตอักเสบจากการสะสมของเกล็ดเลือดในหลอดเลือดฝอยใต้ผิวหนังชนิดที่ 1 ที่ไม่ทราบสาเหตุและโรคไตอักเสบจากโรคลูปัสที่ลุกลามอย่างรวดเร็ว ได้แก่:

• การแทรกซึมของเม็ดเลือดขาวจำนวนมากเข้าไปในไต โดยส่วนใหญ่เป็นโมโนไซต์/แมโครฟาจ ทำให้เกิดการแบ่งตัวของเยื่อบุหลอดเลือดฝอยอย่างเด่นชัด
• การปรากฏตัวของสิ่งที่เรียกว่า "intraluminal" thrombi ในหลอดเลือดฝอยของไต - ตะกอนอีโอซิโนฟิลแบบไม่มีรูปร่างที่เป็นบวก PAS ที่มีขนาดแตกต่างกัน อยู่ติดกับพื้นผิวด้านในของผนังหลอดเลือดฝอย และมักจะปิดกั้นลูเมนของหลอดเลือดฝอยอย่างสมบูรณ์ วิธีการอิมมูโนฟลูออเรสเซนซ์เผยให้เห็นการมีอยู่ของคริโอโกลบูลินที่เหมือนกันกับแบบหมุนเวียนในองค์ประกอบของตะกอนในหลอดเลือดฝอยเหล่านี้ กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนเผยให้เห็นโครงสร้างฟิบริลลาหรือไมโครทูบูลาร์ของตะกอนเหล่านี้ ซึ่งเหมือนกันกับโครงสร้างของคริโอพรีซิพิเตตที่ได้จากผู้ป่วยรายเดียวกันในหลอดทดลอง
• เยื่อฐานไตแบบผนังสองชั้นเกิดจากการแทรกซึมของโมโนไซต์/แมคโครฟาจระหว่างเยื่อฐานไตกับเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดหรือวัสดุคล้ายเยื่อที่เพิ่งสร้างขึ้นใหม่ เยื่อฐานไตแบบผนังสองชั้นพบได้ชัดเจนในไตอักเสบแบบไครโอโกลบูลินเมียมากกว่าในไตอักเสบแบบเมแซนจิโอแคปิลลารี ซึ่งเกิดจากการแทรกซึมของเซลล์เมแซนจิอัล ผู้ป่วยไตอักเสบแบบไครโอโกลบูลินเมียประมาณ 30% มีลักษณะหลอดเลือดอักเสบในหลอดเลือดแดงขนาดเล็กและขนาดกลาง ซึ่งมีลักษณะเด่นคือเนื้อตายของไฟบรินอยด์และการแทรกซึมของโมโนไซต์ในผนังหลอดเลือด หลอดเลือดอักเสบของไตอาจเกิดขึ้นได้โดยไม่มีไตอักเสบ และมักสัมพันธ์กับความรุนแรงของจุดเลือดออกหรือหลอดเลือดอักเสบในหลอดเลือดแดงของลำไส้เล็ก

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

อาการ ไครโอโกลบูลินเมียผสม

อาการของ cryoglobulinemia ผสม ได้แก่ การเกิด vasculitis แบบ cryoglobulinemic ซึ่งพบในผู้ป่วย 50-67% โดยเฉลี่ยหลังจากติดเชื้อ HCV เป็นเวลา 15 ปีvasculitis แบบ cryoglobulinemicมักเกิดขึ้นในผู้หญิง โดยส่วนใหญ่มักเกิดในช่วงอายุ 40-50 ปี อาการของ cryoglobulinemic vasculitis มีลักษณะเฉพาะคือมีรูปร่างหลายแบบอย่างชัดเจน อาการที่พบบ่อยที่สุดคือมีจุดเลือดออกที่ผิวหนังบริเวณขาส่วนล่าง บางครั้งอาจมีแผลเปื่อย ปวดข้อ โรค Raynaud และเส้นประสาทส่วนปลายอักเสบหลายเส้น อาการปวดท้อง (ซึ่งในบางกรณีอาจต้องผ่าตัด) และตับและม้ามโตก็เป็นลักษณะเฉพาะเช่นกัน อาการ Sjögren และต่อมน้ำเหลืองโตพบได้น้อยครั้ง

ความเสียหายของไตในภาวะไครโอโกลบูลินผสม

ภาวะไตอักเสบเป็นภาวะอักเสบที่อวัยวะภายในที่พบบ่อยที่สุด โดยพบในผู้ป่วยร้อยละ 35-50 ที่มีภาวะคริโอโกลบูลินผสม อาการของภาวะคริโอโกลบูลินผสมและความเสียหายของไตมักปรากฏให้เห็นหลายเดือนหรือหลายปีหลังจากมีอาการเริ่มแรกของโรค (จุดเลือดออก ปวดข้อ) แต่ในผู้ป่วยบางราย ภาวะคริโอโกลบูลินผสมจะเกิดร่วมกับอาการภายนอกไตที่เกิดขึ้นตั้งแต่เริ่มมีภาวะคริโอโกลบูลินผสมแล้ว ในบางกรณี การพัฒนาของภาวะคริโอโกลบูลินผสมจะเกิดขึ้นก่อนอาการอื่นๆ ของภาวะคริโอโกลบูลินผสม (โรคไตอักเสบ) กระบวนการไตแสดงอาการเป็นกลุ่มอาการไตอักเสบเฉียบพลันในผู้ป่วยประมาณหนึ่งในสี่ กลุ่มอาการไตอักเสบร้อยละ 20 และมากกว่าร้อยละ 50 มีอาการทางเดินปัสสาวะปานกลาง ซึ่งแสดงอาการโดยโปรตีนในปัสสาวะและเม็ดเลือดแดงแตก ในผู้ป่วยน้อยกว่าร้อยละ 5 ภาวะคริโอโกลบูลินผสมจะดำเนินไปอย่างรวดเร็วตั้งแต่แรกหรือเริ่มเป็นภาวะไตวายเฉียบพลันจากปัสสาวะน้อย ผู้ป่วยโรคไตอักเสบแบบ cryoglobulinemic จะมีอาการความดันโลหิตสูงในระยะเริ่มต้น และในกรณีส่วนใหญ่ อาจมีภาวะความดันโลหิตสูงรุนแรง ซึ่งภาวะแทรกซ้อน (กล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลัน โรคหลอดเลือดสมอง) อาจทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิตได้

การดำเนินของโรคไตอักเสบแบบผสมที่มีภาวะคริโอโกลบูลินในเลือดผสมนั้นไม่แน่นอน ผู้ป่วยเกือบหนึ่งในสาม โดยเฉพาะในกรณีที่มีกลุ่มอาการไตอักเสบเฉียบพลัน จะสามารถหายจากโรคไตได้ภายในระยะเวลาไม่กี่วันถึงหลายสัปดาห์ ในกรณีส่วนใหญ่ โรคไตอักเสบจะมีอาการคงที่ โดยมีอาการทางปัสสาวะเล็กน้อยและไตทำงานได้ปกติ ในผู้ป่วยร้อยละ 20 โรคไตอักเสบจะดำเนินไปเป็นคลื่นและมีอาการไตอักเสบเฉียบพลันกำเริบบ่อยครั้ง โดยมักจะเกิดร่วมกับอาการหลอดเลือดอักเสบกำเริบและอาการนอกไตกำเริบ มักพบการดำเนินไปของโรคไตอักเสบแบบคริโอโกลบูลินในเลือดร่วมกับภาวะไตวายระยะสุดท้าย (ร้อยละ 10 ของผู้ป่วย) ในผู้ป่วยที่มีค่าคริโอโกลบูลินในเลือดสูงหรือเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง เชื่อกันว่าความรุนแรงของความเสียหายของไตในหลอดเลือดอักเสบแบบ cryoglobulinemia มักไม่สัมพันธ์กับระดับ cryoglobulinemia อย่างไรก็ตาม จากการศึกษาของ NA Mukhina, LV Kozlovskaya พบว่ามีภาวะ glomerulonephritis และ nephrotic syndrome ที่มีอัตราก้าวหน้าอย่างรวดเร็วในระดับสูง โดยมี cryoglobulins ชนิด II ในปริมาณสูง (มากกว่า 1 มก./มล.)

รูปแบบ

ไครโอโกลบูลินเป็นอิมมูโนโกลบูลินในซีรั่มที่มีคุณสมบัติในการตกตะกอนด้วยความเย็นแบบกลับคืนได้ ไครโอโกลบูลินมี 3 ประเภท ขึ้นอยู่กับองค์ประกอบ

• ไครโอโกลบูลินชนิด I เป็นอิมมูโนโกลบูลินโมโนโคลนัล โดยส่วนใหญ่เป็นกลุ่ม IgM ไครโอโกลบูลินประเภทนี้พบในมะเร็งไมอีโลม่าหลายแห่งหรือโรคของวาลเดนสตรอม ซึ่งไม่ค่อยก่อให้เกิดความเสียหายต่อไต
• คริโอโกลบูลินชนิดที่ 2 และ 3 ผสมกัน เนื่องจากประกอบด้วยอิมมูโนโกลบูลินอย่างน้อย 2 ชนิด โดยชนิดหนึ่ง (โพลีโคลนัล IgG) ทำหน้าที่เป็นแอนติเจน และอีกชนิดซึ่งเป็นแอนติบอดี เป็นอิมมูโนโกลบูลินที่ผูกติดกับมัน (แอนติ-IgG) ซึ่งโดยปกติแล้วอยู่ในกลุ่ม IgM ที่มีกิจกรรมของปัจจัยรูมาตอยด์ องค์ประกอบของคริโอโกลบูลินชนิดที่ 2 ประกอบด้วยโมโนโคลนัล IgM (ประกอบด้วยโซ่เบาประเภทเดียว - k) เป็นหลัก และชนิดที่ 3 - โพลีโคลนัล (ประกอบด้วยโซ่เบา k และ X)

ภาวะไครโอโกลบูลิเนเมียผสมประเภท II และ III สามารถเกิดขึ้นได้ในโรคติดเชื้อและโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเองหลายชนิด และในกรณีนี้ เรียกว่าภาวะไครโอโกลบูลิเนเมียผสมรอง จนกระทั่งเมื่อไม่นานนี้ ในผู้ป่วยประมาณ 30% ไม่สามารถระบุความเชื่อมโยงระหว่างภาวะไครโอโกลบูลิเนเมียและโรคอื่นได้ ซึ่งทำให้เกิดคำว่า "ภาวะไครโอโกลบูลิเนเมียที่จำเป็น" ขึ้น M. Meltzer อธิบายภาวะไครโอโกลบูลิเนเมียที่จำเป็นในปี 1966 ว่าเป็นกลุ่มอาการที่รวมถึงอาการอ่อนแรงทั่วไป จุดเลือดออก ปวดข้อ (Meltzer's triad) ร่วมกับภาวะไครโอโกลบูลิเนเมียประเภท II

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

การวินิจฉัย ไครโอโกลบูลินเมียผสม

การวินิจฉัยทางห้องปฏิบัติการของ cryoglobulinemia แบบผสม

การวินิจฉัยภาวะไครโอโกลบูลินผสมต้องตรวจพบไครโอโกลบูลินในซีรั่มเลือด (ระดับไครโอคริตมากกว่า 1%) มักตรวจพบปัจจัยรูมาตอยด์ IgM ในระดับไทเตอร์สูง ภาวะหลอดเลือดอักเสบจากไครโอโกลบูลินมีลักษณะเฉพาะคือกิจกรรมเม็ดเลือดแดงรวมของส่วนประกอบ CH50, C4 และ Clq ลดลง โดยมีปริมาณ C3 ปกติ ซึ่งการลดลงนี้พบได้ทั่วไปในโรคไตอักเสบจากเมซานจิโอแคปิลลารีแบบไม่ไครโอโกลบูลิน

การตรวจหาเครื่องหมายไวรัสตับอักเสบซีในซีรั่มเลือด ได้แก่ แอนติบอดีต่อไวรัสตับอักเสบซี และ HCV RNA นั้นมีคุณค่าในการวินิจฉัยอย่างยิ่ง

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

การรักษา ไครโอโกลบูลินเมียผสม

สำหรับการรักษาอาการไตอักเสบแบบ cryoglobulinemic ที่ยังดำเนินอยู่ (โรคไตอักเสบเฉียบพลัน และ/หรือโรคไตที่มีภาวะไตวายเฉียบพลันรุนแรง) ควรกำหนดให้ใช้ยาที่กดภูมิคุ้มกัน (การให้กลูโคคอร์ติคอยด์ร่วมกับยารักษาเซลล์) และการแลกเปลี่ยนพลาสมา (cryopheresis)

• การรักษาภาวะคริโอโกลบูลินผสมกลูโคคอร์ติคอยด์เริ่มต้นด้วยการให้ยาทางเส้นเลือดดำในปริมาณสูงมาก (เมทิลเพรดนิโซโลน 1 กรัม) เป็นเวลา 3 วัน จากนั้นจึงเปลี่ยนไปให้เพรดนิโซโลนรับประทาน 1 มก./กก. ของน้ำหนักตัวต่อวันเป็นเวลา 4 สัปดาห์ หลังจากนั้นจึงค่อย ๆ ลดขนาดยาลงเหลือขนาดยามาตรฐานซึ่งคงไว้เป็นเวลาหลายเดือน ไซโคลฟอสฟามายด์ถูกกำหนดให้รับประทานในขนาด 2 มก./กก. ของน้ำหนักตัวต่อวันเป็นเวลาอย่างน้อย 4 เดือน หรือเป็นการบำบัดแบบพัลส์ในขนาด 800-1000 มก. ทางเส้นเลือดดำ โดยเว้นระยะห่าง 3-4 สัปดาห์ จนกว่าอาการไตวายเฉียบพลันหรือกลุ่มอาการไตวายจะทุเลาลง ขนาดยาไซโคลฟอสฟามายด์ขึ้นอยู่กับสภาพการทำงานของไต หากปริมาณครีเอตินินในเลือดมากกว่า 450 ไมโครโมลต่อลิตร จะต้องลดลง 50%
• การแลกเปลี่ยนพลาสมาหรือความเย็นจัดจะดำเนินการ 3 ครั้งต่อสัปดาห์เป็นเวลา 2-3 สัปดาห์ร่วมกับการบำบัดด้วยยาที่กดภูมิคุ้มกันเท่านั้น ซึ่งจะช่วยหลีกเลี่ยงการเกิดกลุ่มอาการรีบาวด์ที่อาจเกิดขึ้นได้หลังจากการยุติขั้นตอนการรักษาเนื่องจากค่าคริโอคริตเพิ่มขึ้น

ปัจจุบันแนวทางการรักษาภาวะหลอดเลือดอักเสบจากความเย็นจัด ซึ่งรวมถึงไตอักเสบด้วย ได้มีการเปลี่ยนแปลงไป โดยได้รับการอำนวยความสะดวกจากการระบุความเชื่อมโยงระหว่างความเย็นจัดและการติดเชื้อไวรัสเอชไอวี เชื่อกันว่าการรักษาภาวะความเย็นจัดแบบผสมเพื่อกำจัดไวรัสจะทำให้ภาวะความเย็นจัดหายไปและอาการทางคลินิกของภาวะหลอดเลือดอักเสบที่เกิดจากภาวะดังกล่าวได้ เพื่อจุดประสงค์นี้ ขอแนะนำให้กำหนดยาอัลฟา-อินเตอร์เฟอรอนเป็นยาเดี่ยวหรือร่วมกับริบาวิริน โดยควรรักษาด้วยยาอัลฟา-อินเตอร์เฟอรอนในระยะยาว (12 เดือน) ในขนาดยา 5 ล้านหน่วยสากลต่อวัน ร่วมกับริบาวิริน (1,000-1,200 มก./วัน)

การศึกษามากมายเกี่ยวกับประสิทธิผลของยาต้านไวรัสในหลอดเลือดอักเสบแบบ cryoglobulinemic ที่เกี่ยวข้องกับ HCV ได้แสดงให้เห็นว่ายาดังกล่าวช่วยให้กระบวนการทางผิวหนังดีขึ้น นำไปสู่การกำจัดเครื่องหมาย HCV ลดระดับ cryocrit และเพิ่ม CH-50 แต่ไม่ส่งผลต่อการทำงานของ glomerulonephritis และไม่สามารถป้องกันการดำเนินของโรคได้

นอกจากนี้ ผลดีที่เกิดขึ้นยังมีอยู่เพียงช่วงสั้นๆ การหยุดการรักษาส่งผลให้เกิดอาการไวรัสในเลือดกำเริบอีกครั้ง และเกิดภาวะหลอดเลือดอักเสบแบบคริโอโกลบูลินเมียกำเริบบ่อยครั้งในช่วง 3-6 เดือนถัดมา ในเรื่องนี้ แนะนำให้ใช้ยาต้านไวรัสสำหรับผู้ป่วยที่มีภาวะไตอักเสบแบบคริโอโกลบูลินเมียที่เกี่ยวข้องกับไวรัสตับอักเสบซีที่มีอาการทางเดินปัสสาวะรุนแรงโดยไม่มีการทำงานของไตผิดปกติหรือมีสัญญาณเริ่มต้นของไตวาย ผู้ป่วยที่มีภาวะไตอักเสบแบบคริโอโกลบูลินเมียที่เกี่ยวข้องกับไวรัสตับอักเสบซีที่ยังคงมีอยู่ ซึ่งมีอาการไตอักเสบเฉียบพลันหรือไตวายเรื้อรัง และไตวายเรื้อรังที่เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว ควรใช้กลูโคคอร์ติคอยด์และยาไซโตสแตติกร่วมกับการฟอกพลาสมา

พยากรณ์

มีเกณฑ์การพยากรณ์โรค 2 กลุ่มสำหรับโรคไตอักเสบแบบไครโอโกลบูลินเมียที่เกี่ยวข้องกับไวรัสตับอักเสบซี คือ กลุ่มทางคลินิกและกลุ่มทางสัณฐานวิทยา

• ปัจจัยทางคลินิกที่มีการพยากรณ์โรคที่ไม่พึงประสงค์ของภาวะไครโอโกลบูลิเนเมียผสม ได้แก่ อายุมากกว่า 50 ปี เพศชาย การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีและไวรัสตับอักเสบซีร่วมกัน อาการของการจำลองแบบของไวรัส ตับแข็ง จุดเลือดออกบนผิวหนังที่กลับมาเป็นซ้ำ ความดันโลหิตสูง ความเข้มข้นของครีเอตินินในเลือดมากกว่า 130 μmol/l เมื่อเริ่มเป็นโรค ภาวะคอมเพลกซ์เลือดต่ำ ระดับไครโอคริตมากกว่า 10%
• อาการทางสัณฐานวิทยาของโรคไตอักเสบ เช่น ลิ่มเลือดในเส้นเลือดฝอย การแทรกซึมของโมโนไซต์อย่างรุนแรงของไต และหลอดเลือดอักเสบเฉียบพลันของหลอดเลือดแดงในไต ล้วนสัมพันธ์กับการพยากรณ์โรคที่ไม่พึงประสงค์ของภาวะไครโอโกลบูลินในเลือดผสม

[ 30 ], [ 31 ]