กลุ่มอาการภูมิคุ้มกันผิดปกติ, โรคต่อมไร้ท่อหลายเส้น, โรคลำไส้อักเสบ (IPEX)

โรคภูมิคุ้มกันผิดปกติ โรคต่อมไร้ท่อหลายเส้น และโรคลำไส้อักเสบ (X-Linked - IPEX) เป็นโรคร้ายแรงที่พบได้ยาก โรคนี้ได้รับการรายงานครั้งแรกเมื่อกว่า 20 ปีก่อนในครอบครัวใหญ่แห่งหนึ่ง ซึ่งพบว่ามีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับเพศ

พยาธิสภาพของโรค X-linked immuno dysregulation syndrome, polyendocrinopathy และ enteropathy

มีการแสดงให้เห็นว่า IPEX พัฒนาขึ้นจากผลของการควบคุมการทำงานของเซลล์ CD4+ ที่บกพร่องในรูปแบบของกิจกรรมของเซลล์ T ที่เพิ่มขึ้นและการผลิตไซโตไคน์มากเกินไป แบบจำลอง IPEX คือหนู "Scurfy" (sf) โรคในหนูเหล่านี้เชื่อมโยงกับโครโมโซม X และมีลักษณะเฉพาะคือมีรอยโรคบนผิวหนัง พัฒนาการล่าช้า โลหิตจางแบบก้าวหน้า เกล็ดเลือดต่ำ เม็ดเลือดขาวสูง ต่อมน้ำเหลืองโต ฮอร์โมนเพศชายต่ำ การติดเชื้อ ท้องร่วง เลือดออกในลำไส้ แค็กเซีย และเสียชีวิตก่อนวัยอันควร การศึกษาทางภูมิคุ้มกันเผยให้เห็นกิจกรรมของเซลล์ CD4+ ที่เพิ่มขึ้น การผลิตไซโตไคน์มากเกินไป (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y และ TNF-a) ในปี 2001 ตรวจพบการกลายพันธุ์ในยีน f0xp3 ในหนู ยีนนี้เข้ารหัสโปรตีน scurfin ซึ่งเกี่ยวข้องกับการควบคุมการถอดรหัสยีน

ยีน f0xp3 ที่รับผิดชอบต่อการพัฒนา IPEX ถูกจับคู่กับ Xp11.23-Xq13.3 ใกล้กับยีน WASP ยีนนี้แสดงออกโดยเซลล์ T ควบคุม CD4+CD25+ โดยเฉพาะ พบการกลายพันธุ์ในยีนนี้ในผู้ป่วย IPEX

โดยปกติแล้ว เซลล์ T และ B ที่ตอบสนองต่อตัวเองจะถูกกำจัดอย่างรวดเร็วในระหว่างการเจริญเติบโต ร่วมกับกลไกการทนต่อตัวเองแบบพาสซีฟ เซลล์ T CD4+ ที่ควบคุม (เซลล์ T) จะมีส่วนร่วมในกระบวนการนี้ โดยรักษาการทนต่อตัวเองของส่วนปลายโดยการยับยั้งการกระตุ้นและการขยายตัวของลิมโฟไซต์ T ที่ตอบสนองต่อตัวเอง เซลล์ T CD4+ ส่วนใหญ่แสดงออกถึง CD25 ตามธรรมชาติ

ยีน F0xp3 ที่เข้ารหัสโปรตีนสเคอร์ฟินซึ่งยับยั้งการถอดรหัสนั้นถูกแสดงออกโดยเฉพาะบนเซลล์ T CD25+ CD4+ ในต่อมไทมัสและบริเวณรอบนอก เซลล์ T CD25+ CD4+ เป็นกลุ่มของลิมโฟไซต์ที่ทำงานได้เต็มที่ซึ่งจดจำแอนติเจน "ของตนเอง" และ "ภายนอก" ได้หลากหลาย การไม่มีเซลล์ T ในต่อมไทมัสทำให้เกิดโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง มีการแสดงให้เห็นว่าเซลล์ T CD25+ CD4+ ในเลือดส่วนปลายแสดงออก f0xp3 และสามารถยับยั้งการกระตุ้นและการขยายตัวของเซลล์ T อื่นๆ ได้ การกระตุ้นเซลล์ T CD25- CD4+ ผ่านการกระตุ้น TCR จะเหนี่ยวนำการแสดงออกของ f0xp3 และเซลล์ T CD25- CD4+ f0xp3+ มีกิจกรรมการยับยั้งเช่นเดียวกับเซลล์ T CD25+ CD4+ เซลล์ CD25-Tr สามารถกลายเป็น CD25+ ได้เมื่อมีการกระตุ้นแอนติเจน

อาการของโรคภูมิคุ้มกันผิดปกติแบบ X-linked, โรคต่อมไร้ท่อจำนวนมาก และโรคลำไส้

อาการหลักของกลุ่มอาการภูมิคุ้มกันผิดปกติที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X โรคต่อมไร้ท่อหลายเส้น และโรคลำไส้ ได้แก่ โรคต่อมไร้ท่อ โรคลำไส้อักเสบจากซีลิแอคเนกาทีฟ กลาก โลหิตจางจากภูมิคุ้มกันทำลายเม็ดเลือดแดง อาการทางคลินิกมักเกิดขึ้นในช่วงรอบคลอดหรือช่วงเดือนแรกของชีวิต มีรายงานกรณี "เริ่มมีอาการช้า" ของ IPEX เฉพาะราย (หลังจากปีแรกของชีวิตและแม้แต่ในผู้ใหญ่)

โดยทั่วไป อาการแรกของกลุ่มอาการภูมิคุ้มกันผิดปกติที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X โรคต่อมไร้ท่อหลายเส้น และโรคลำไส้อักเสบ คือ เบาหวานชนิดที่ 1 และโรคลำไส้อักเสบ ซึ่งแสดงอาการด้วยอาการท้องเสียจากการหลั่งสารคัดหลั่งหรือโรคลำไส้อุดตัน ในผู้ป่วยโรคเบาหวาน แม้จะใช้ยาอินซูลินแล้วก็ตาม ก็ยากที่จะทำให้ระดับน้ำตาลในเลือดปกติได้ สาเหตุของโรคเบาหวานใน IPEX คือการทำลายเซลล์เกาะเล็ก ๆ อันเนื่องมาจากการอักเสบ ไม่ใช่การไม่มีเซลล์ดังกล่าวตามที่สันนิษฐานไว้ก่อนหน้านี้ บางครั้งอาการท้องเสียจะเกิดขึ้นก่อนเริ่มให้อาหาร และมักจะเพิ่มขึ้นเมื่อให้อาหาร ซึ่งมักทำให้ไม่สามารถให้อาหารทางสายยางได้ ในกรณีส่วนใหญ่ การใช้ผลิตภัณฑ์เสริมอาหารแอกลิอาดินไม่ได้ผล อาการท้องเสียมักมาพร้อมกับเลือดออกในลำไส้

อาการทางคลินิกอื่นๆ ของ X-linked immuno dysregulation syndrome, polyendocrinopathy และ enteropathy มักเกิดขึ้นในผู้ป่วยที่มีอายุมากกว่า 3 ปี ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น อาการเหล่านี้ได้แก่ กลาก (ผิวหนังอักเสบหรือผิวหนังอักเสบจากภูมิแพ้) เกล็ดเลือดต่ำ โรคโลหิตจางจากเม็ดเลือดแดงแตกแบบ Coombs-positive ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำจากภูมิคุ้มกัน ต่อมน้ำเหลืองโต ภาวะไทรอยด์ทำงานน้อย ในผู้ป่วยที่ไม่มีโรคเบาหวาน อาจเกิดโรคข้ออักเสบหลายข้อ หอบหืด ลำไส้ใหญ่เป็นแผล โรคไตอักเสบจากเยื่อเมือก และไตอักเสบเรื้อรัง โรคซาร์คอยโดซิส และโรคเส้นประสาทส่วนปลายอักเสบหลายเส้น

อาการติดเชื้อ (ภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด รวมถึงภาวะติดเชื้อในกระแสเลือดที่เกี่ยวข้องกับสายสวน เยื่อบุช่องท้องอักเสบ ปอดบวม ข้ออักเสบติดเชื้อ) มักไม่ใช่ภาวะแทรกซ้อนจากการรักษาด้วยการกดภูมิคุ้มกัน เชื้อก่อโรคหลักที่ทำให้เกิดการติดเชื้อ ได้แก่ เชื้อ Enterococcus และ Staphylococcus aureus สาเหตุของการติดเชื้อที่เพิ่มมากขึ้นอาจเกิดจากภูมิคุ้มกันทำงานผิดปกติและ/หรือภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ การมีโรคลำไส้อักเสบและรอยโรคบนผิวหนังจะทำให้เกิดการติดเชื้อ

การเจริญเติบโตที่ล้มเหลวอาจเริ่มขึ้นก่อนคลอด และภาวะแค็กเซียเป็นลักษณะทั่วไปของโรค IPEX OCA เกิดขึ้นจากสาเหตุหลายประการ ได้แก่ โรคลำไส้อักเสบ เบาหวานที่ควบคุมได้ไม่ดี การหลั่งไซโตไคน์เพิ่มขึ้น

สาเหตุการเสียชีวิตที่พบบ่อยที่สุดในผู้ป่วย ได้แก่ เลือดออก การติดเชื้อในกระแสเลือด ท้องเสียที่ควบคุมไม่ได้ และภาวะแทรกซ้อนของโรคเบาหวาน ผลลัพธ์ที่ร้ายแรงมักเกี่ยวข้องกับการฉีดวัคซีน การติดเชื้อไวรัส และผลกระตุ้นภูมิคุ้มกันจากภายนอกอื่นๆ

ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการของกลุ่มอาการ X-linked immuno dysregulation, polyendocrinopathy และ enteropathy

อัตราส่วน CD4+/CD8+ ของกลุ่มย่อยของลิมโฟไซต์ T ในเลือดส่วนปลายเป็นปกติในผู้ป่วยส่วนใหญ่ จำนวนเซลล์ T HLA-DR+ และ CD 25+ เพิ่มขึ้น การตอบสนองการแพร่พันธุ์ของเซลล์ลิมโฟไซต์ต่อไมโตเจนลดลงเล็กน้อยหรือเป็นปกติ การกระตุ้นเซลล์ลิมโฟไซต์ด้วยไมโตเจนในหลอดทดลองทำให้มีการแสดงออกของ IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 เพิ่มขึ้น และการแสดงออกของ INF-y ลดลง ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ ความเข้มข้นของอิมมูโนโกลบูลินในซีรั่ม IgA, IgG และ IgM เป็นปกติ มีเพียงกรณีที่แยกกันเท่านั้นที่มีภาวะแกมมาโกลบูลินในเลือดต่ำ การผลิตแอนติบอดีเฉพาะลดลงหลังการฉีดวัคซีน และการทำงานของการแพร่พันธุ์ของเซลล์ T ลดลง ความเข้มข้นของ IgE เพิ่มขึ้น มักตรวจพบอีโอโนฟิเลีย พบออโตแอนติบอดีในผู้ป่วยส่วนใหญ่ สิ่งเหล่านี้เป็นแอนติบอดีต่อเซลล์เกาะของตับอ่อน อินซูลิน กลูตามิกแอซิดดีคาร์บอกซิเลส (GAD) กล้ามเนื้อเรียบ เม็ดเลือดแดง เยื่อบุลำไส้ กลีอาดิน แอนติเจนของไต ฮอร์โมนไทรอยด์ และเคราติโนไซต์

การตรวจทางจุลพยาธิวิทยาเผยให้เห็นการฝ่อของเยื่อบุลำไส้ การแทรกซึมของ lamina propria และชั้นใต้เยื่อเมือกโดยเซลล์อักเสบ การแทรกซึมของการอักเสบพบได้ในอวัยวะหลายแห่ง ในตับอ่อน - จุดที่เกิดการอักเสบและจำนวนหรือไม่มีเซลล์เกาะ ในตับ - ท่อน้ำดีอุดตันและไขมันเสื่อม ในผิวหนัง - การแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันและการเปลี่ยนแปลงที่เป็นลักษณะเฉพาะของโรคสะเก็ดเงิน ในไต-ไตอักเสบจากท่อไตระหว่างเนื้อเยื่อ ท่อไตอักเสบแบบเฉพาะจุด โรคไตอักเสบจากเยื่อเมือก และการสะสมของภูมิคุ้มกันแบบเม็ดในเยื่อฐานของ glomeruli และ tubules

การรักษาโรคภูมิคุ้มกันผิดปกติแบบ X-linked, โรคต่อมไร้ท่อจำนวนมาก และโรคลำไส้

การบำบัดด้วยยาที่กดภูมิคุ้มกันเรื้อรัง เช่น ไซโคลสปอริน เอ ทาโครลิมัส คอร์ติโคสเตียรอยด์ อินฟลิซิแมบ และริทูซิแมบ มีผลดีต่อผู้ป่วยบางราย การใช้ทาโครลิมัสในระยะยาวมีข้อจำกัดเนื่องจากความเป็นพิษ ในกรณีส่วนใหญ่ แม้จะได้รับการรักษาแล้ว โรคก็ยังคงลุกลามอย่างต่อเนื่อง

การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดได้ดำเนินการกับผู้ป่วยเพียงไม่กี่รายเท่านั้น และผลที่ได้ยังไม่สามารถตัดสินประสิทธิผลในการรักษาภาวะ IPEX ได้