ภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำแต่กำเนิด

ภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำหมายถึงภาวะที่จำนวนเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลที่ไหลเวียนอยู่ในเลือดส่วนปลายลดลงต่ำกว่า 1,500/mcl (ในเด็กอายุ 2 สัปดาห์ถึง 1 ปี ค่าต่ำสุดของค่าปกติคือ 1,000/mcl) หากจำนวนเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลลดลงเหลือต่ำกว่า 1,000/mcl ถือว่าเป็นภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำระดับเล็กน้อย 500-1,000/mL ถือเป็นภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดปานกลาง น้อยกว่า 500 ถือเป็นภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำรุนแรง (ภาวะเม็ดเลือดขาวไม่มีเม็ดเลือดขาว)

ภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำแต่กำเนิดและชนิดที่เกิดภายหลังจะถูกแยกออก

รูปแบบหลักของภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำแต่กำเนิด ได้แก่ โรคหายาก 2 โรคที่เกี่ยวข้องกับข้อบกพร่องหลักในการผลิตเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิล ซึ่งได้แก่ ภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำแต่กำเนิดรุนแรง (SCN) และภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำแบบเป็นวงจร (CN) ผลการศึกษาทางพันธุกรรมระดับโมเลกุลในช่วงทศวรรษที่ผ่านมาบ่งชี้ถึงข้อบกพร่องทางพันธุกรรมทั่วไปที่เป็นพื้นฐานของโรคทั้งสอง

ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำแต่กำเนิดรุนแรง

การเกิดโรค

ภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำแต่กำเนิดรุนแรงเป็นกลุ่มอาการทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมเด่น ผู้ป่วยทั้งสองเพศได้รับผลกระทบในอัตราที่เท่ากัน ข้อบกพร่องทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุดในผู้ป่วย SCN คือการกลายพันธุ์ของยีน ELA2 (ซึ่งอยู่ในโครโมโซม 19 p13.3) ซึ่งเข้ารหัสเอนไซม์อีลาสเตส ELA-2 ของนิวโทรฟิล การกลายพันธุ์ของยีนนี้ยังตรวจพบได้ในภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำแบบเป็นวงจร ใน SCN การกลายพันธุ์เกิดขึ้นตลอดความยาวของยีน BLA2 การคัดกรองยีน ELA2 ในระดับโมเลกุลในผู้ป่วยเผยให้เห็นการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันประมาณ 30 แบบ อีลาสเตสของนิวโทรฟิล ซึ่งเป็นเอนไซม์ซีรีนโปรตีเอส มีอยู่ในเม็ดเลือดหลักของนิวโทรฟิลและสังเคราะห์ขึ้นที่ระยะพรอมัยโลไซต์ บทบาทที่แน่นอนของเอนไซม์นี้ยังคงไม่ชัดเจน แต่มีการแนะนำว่าพรอไมอีโลไซต์ที่มีอีลาสเตสของนิวโทรฟิลกลายพันธุ์จะเกิดอะพอพโทซิสในไขกระดูกอย่างรวดเร็ว

นอกจากนี้ ในกรณี SCN ที่หายาก ยังตรวจพบการกลายพันธุ์ในยีน GFII (ปัจจัยกระตุ้นนิวโทรฟิลอีลาสเตส) และ 6-CSFR ที่เข้ารหัสตัวรับ G-CSF กลุ่มอาการ Kostmann

โรค Kostmann เป็นโรค SCN ชนิดหนึ่งที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดทางยีนลักษณะด้อย

ในปี 1956 R. Kostmann เป็นหนึ่งในคนแรกๆ ที่บรรยายถึงกรณีของโรคเม็ดเลือดขาวต่ำแต่กำเนิดในเด็ก 6 คนจากการแต่งงานทางสายเลือดในครอบครัวชาวสวีเดนที่มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดทางยีนด้อย ในผู้ป่วยทุกราย ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำสัมพันธ์กับการบล็อกการสร้างเม็ดเลือดในระยะพรอมัยอีโลไซต์ ในปี 1975 มีการเผยแพร่คำอธิบายกรณีเพิ่มเติมอีก 10 กรณีในสวีเดน จนถึงปัจจุบัน มีเพียงตัวแทนของ "ครอบครัว Kostmann" ที่ยังมีชีวิตอยู่เพียงคนเดียว ซึ่งมีเด็กเกิดเพิ่มอีก 5 คนหลังจากปี 1975

ภาวะเม็ดเลือดขาวชนิด X-linked (XLN)

เอกสารทางการแพทย์ได้บรรยายถึงกรณีของภาวะเม็ดเลือดขาวชนิด X-linked หลายกรณี ผู้ป่วย 2 รายมีการกลายพันธุ์ในยีน WASP ซึ่งเป็นยีนที่ได้รับผลกระทบในผู้ป่วยโรค Wiskott-Aldrich ที่น่าสนใจคือ แม้จะมีการกลายพันธุ์ในยีนเดียวกัน แต่ผู้ป่วย XLN ไม่มีภาวะเกล็ดเลือดต่ำหรือลักษณะอื่นๆ ของโรค Wiskott-Aldrich สันนิษฐานว่าการกลายพันธุ์ใน XLIM นำไปสู่การทำงานของโปรตีน WASP อย่างถาวร อย่างไรก็ตาม พยาธิสภาพของภาวะเม็ดเลือดขาวชนิด XLIM นั้นไม่ทราบแน่ชัด

อาการของภาวะเม็ดเลือดขาวชนิด X-linked

อาการแรกของภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำแต่กำเนิดรุนแรงจะปรากฏในช่วงเดือนแรกๆ ของชีวิต ในช่วงแรกเกิด อาจมีอาการไข้ขึ้นสูงเป็นระยะๆ มีการติดเชื้อแบคทีเรียที่ผิวหนัง เนื้อเยื่อใต้ผิวหนัง แผลสะดือหายช้า และสะดืออักเสบเป็นหนอง อาจพบต่อมน้ำเหลืองอักเสบและตับและม้ามโต อาการแสดงทั่วไปของโรคนี้คือ แผลในปากและเหงือกอักเสบเป็นแผลเรื้อรัง ผู้ป่วยจะมีอาการหูชั้นกลางอักเสบเป็นหนอง ติดเชื้อทางเดินหายใจรุนแรง ปอดบวมเรื้อรัง ฝีในปอด ติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ และติดเชื้อทางเดินอาหาร หากไม่ได้รับการบำบัดอย่างเหมาะสม อาจเกิดกระบวนการติดเชื้อรุนแรง ติดเชื้อในกระแสเลือด ฝีในตับ และเยื่อบุช่องท้องอักเสบ เชื้อก่อโรคทั่วไป ได้แก่ เชื้อสแตฟิโลค็อกคัส ซูโดโมแนส อีโคไล และคลอสตริเดีย นอกจากอาการติดเชื้อแล้ว ยังอาจเกิดภาวะการเจริญเติบโตช้าและพัฒนาการทางกายภาพได้อีกด้วย

ผลการตรวจเลือดจากช่วงเดือนแรกของชีวิตแสดงให้เห็นภาวะเม็ดเลือดขาวสูงอย่างรุนแรง ในกรณีส่วนใหญ่ จำนวนเม็ดเลือดขาวจะไม่เกิน 200/มล. แม้ว่าจะเกิดการติดเชื้อรุนแรงก็ตาม มักพบภาวะโมโนไซต์ จำนวนเกล็ดเลือดเพิ่มขึ้น และภาวะโลหิตจางเล็กน้อย จำนวนเม็ดเลือดขาวรวมมักจะปกติเนื่องจากภาวะโมโนไซต์ โปรตีนแกรมแสดงให้เห็นภาวะแกมมาโกลบูลินในเลือดสูง ระดับของคอมพลีเมนต์จะปกติในกรณีส่วนใหญ่ ไม่พบแอนติบอดีต่อนิวโทรฟิล เมื่อศึกษาหน้าที่ในการจับกินของนิวโทรฟิล ดัชนีการเผาผลาญของซูเปอร์ออกไซด์จะใกล้เคียงปกติ ความสามารถในการดูดซึมและย่อยจะไม่ลดลง ซึ่งแตกต่างจากผู้บริจาคที่มีสุขภาพดี นิวโทรฟิลของผู้ป่วยจะแสดง CD64+ (ตัวรับ FcyR1) การแสดงออกของตัวรับ FcyIII CD16+ จะลดลง การตอบสนองต่อ IL-8 ก็จะลดลงเช่นกัน

เมื่อตรวจไขกระดูกร่วมกับภาวะไฮเปอร์พลาเซียไมอีลอยด์ จำนวนไมอีโลบลาสต์ที่เพิ่มขึ้น จะพบการหยุดชะงักของการเจริญเติบโตที่ระดับพรอมัยอีโลไซต์ มักพบอีโอซิโนฟิเลีย การตรวจไซโตเจเนติกส์เผยให้เห็นแคริโอไทป์ปกติของเซลล์ไขกระดูก

ผู้ป่วย SCN ทั้งหมดมีความเสี่ยงสูงที่จะเกิดกลุ่มอาการผิดปกติของเม็ดเลือดและมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน แต่ความสัมพันธ์ระหว่างภาวะแทรกซ้อนเหล่านี้กับการบำบัดด้วย G-CSF ยังคงไม่ชัดเจน ตามทะเบียนของฝรั่งเศส ซึ่งรวมถึงผู้ป่วยภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำแต่กำเนิดมากกว่า 350 ราย อัตราการเปลี่ยนเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันอยู่ที่ประมาณ 2% ต่อปี ในกลุ่มผู้ป่วยเหล่านี้ ไม่พบความสัมพันธ์ระหว่างการเปลี่ยนแปลงเป็นมะเร็งกับอายุ เพศ ระยะเวลาการรักษา หรือปริมาณ G-CSF

ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ถึงความจำเป็นในการติดตามผู้ป่วยอย่างต่อเนื่อง รวมถึงการตรวจทางคลินิกเป็นประจำ การติดตามพารามิเตอร์ทางห้องปฏิบัติการ และการตรวจไมอีโลแกรมอย่างน้อยปีละครั้ง

การรักษาภาวะเม็ดเลือดขาวชนิด X-linked

ผลการทดลองทางคลินิกโดยใช้กลูโคคอร์ติโคสเตียรอยด์ แอนโดรเจน การเตรียมลิเธียม และอิมมูโนโกลบูลินทางเส้นเลือดพบว่าไม่มีประสิทธิภาพ การเตรียมสารกระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดขาวชนิดแกรนูโลไซต์ (G-CSF) ซึ่งใช้มาตั้งแต่ช่วงปลายทศวรรษที่ 80 ช่วยให้อาการของโรคดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยส่วนใหญ่ โดยปกติแล้วขนาดยาเริ่มต้นรายวันคือ 3-5 ไมโครกรัมต่อกิโลกรัม จากนั้นจึงเลือกขนาดยาที่มีประสิทธิภาพและความถี่ในการให้ยา ในบางกรณี จำเป็นต้องเพิ่มขนาดยาอย่างมีนัยสำคัญ โดยให้ถึง 100 ไมโครกรัมต่อกิโลกรัมต่อวันหรือมากกว่านั้น การสังเกตผู้ป่วยที่ได้รับการบำบัดด้วย G-CSF ในระยะยาวแสดงให้เห็นว่าพวกเขาไม่ได้ประสบกับการลดลงของประสิทธิผลของการรักษาที่เกี่ยวข้องกับการสร้างแอนติบอดี ภาวะไขกระดูกถูกทำลาย ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดคืออาการคล้ายไข้หวัดใหญ่ ผู้ป่วยประมาณ 5% เกิดภาวะเกล็ดเลือดต่ำเล็กน้อยหรือปานกลาง อย่างไรก็ตาม ในบางกรณี การบำบัดด้วย G-CSF อาจไม่มีประสิทธิภาพ กรณีดังกล่าวเป็นข้อบ่งชี้สำหรับการปลูกถ่ายไขกระดูกและเซลล์ต้นกำเนิดจากส่วนปลาย

องค์ประกอบที่สำคัญในการรักษาผู้ป่วยคือ การบำบัดด้วยยาต้านแบคทีเรียที่เหมาะสม ซึ่งกำหนดให้ใช้เพื่อการป้องกัน เป็นต้น

พยากรณ์

โรคนี้มีความรุนแรงมาก หากไม่ได้รับการรักษาที่เหมาะสม ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะเสียชีวิตตั้งแต่อายุน้อย โดยมีอัตราการเสียชีวิตสูงถึง 70%

ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำแบบเป็นรอบ

ภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำเป็นรอบก็เป็นโรคที่พบได้น้อยเช่นกัน โดยมีลักษณะเฉพาะคือจำนวนนิวโทรฟิลในเลือดส่วนปลายลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (น้อยกว่า 200/มล.) โดยเกิดขึ้นเป็นระยะๆ ประมาณ 3 สัปดาห์ โดยพบในประชากรประมาณ 1-2 รายต่อ 1 ล้านคน โดยพบทั้งชายและหญิงในจำนวนที่เท่ากัน

พยาธิสภาพของโรคเม็ดเลือดขาวชนิดเป็นวงจร

โรคนี้เกิดขึ้นเป็นครั้งคราวหรือมีรูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลโดมิแนนต์ ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น โรคนี้เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน ELA2 ในกรณีภาวะนิวโทรฟิลต่ำแบบเป็นวงจรเป็นครั้งคราว การกลายพันธุ์มักจะเกิดขึ้นที่อินทรอน 4 ของยีน ลักษณะทั่วไปของโรคเหล่านี้คือภาวะอะพอพโทซิสของนิวโทรฟิลเบื้องต้นที่เร็วขึ้น ซึ่งพบได้ชัดเจนมากขึ้นใน SCN

ปัจจัยทางพยาธิสรีรวิทยาหลายประการของโรคเหล่านี้ยังคงไม่ชัดเจน โดยเฉพาะอย่างยิ่งไม่มีคำอธิบายที่ชัดเจนสำหรับความเป็นวัฏจักรของภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ ความเป็นวัฏจักรอาจเกิดขึ้นได้ในกรณีที่อะพอพโทซิสเร่งขึ้นในระดับปานกลาง ซึ่งไม่มีการสูญเสียสารตั้งต้นจำนวนมาก ดังที่สังเกตได้ใน SCN ดังนั้น ฟีโนไทป์ที่แตกต่างกันของโรคอาจขึ้นอยู่กับการกลายพันธุ์เฉพาะที่กำหนดอัตราอะพอพโทซิสของสารตั้งต้นไมอีลอยด์

ยังไม่ชัดเจนนักว่าเหตุใดการเปลี่ยนแปลงเป็น AML จึงเกิดขึ้นเฉพาะในภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำแต่กำเนิดที่รุนแรงเท่านั้น อาจเป็นไปได้ว่าในการตอบสนองต่อการสูญเสียไมอีโลไซต์ในไขกระดูกอย่างมีนัยสำคัญของผู้ป่วย SCN อาจมีการปล่อยเซลล์ต้นกำเนิดในปริมาณมากขึ้น ซึ่งเซลล์เหล่านี้จะอ่อนไหวต่อการเปลี่ยนแปลงเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวมากขึ้น

อาการของภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำ

เมื่อเปรียบเทียบกับภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำแต่กำเนิดที่รุนแรง ภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำแบบวนซ้ำจะมีแนวโน้มที่ดีกว่า อาการแรกของโรคจะปรากฏในปีแรกของชีวิต ภาพทางคลินิกมีลักษณะเฉพาะคือการติดเชื้อแบคทีเรียซ้ำๆ ในตำแหน่งต่างๆ โดยมีช่วงความถี่ที่แน่นอน ช่วงความถี่คือ 14 ถึง 36 วัน ในผู้ป่วย 70% คือ 21 วัน อาการเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำมักกินเวลา 3 ถึง 10 วัน หลังจากนั้นจำนวนเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลจะกลับมาเป็นปกติหรือต่ำกว่าปกติ ในระหว่างภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำ จำนวนโมโนไซต์จะเพิ่มขึ้น แผลติดเชื้อและอักเสบของผิวหนัง เนื้อเยื่อส่วนลึก ต่อมน้ำเหลืองอักเสบ เยื่อบุโพรงจมูกอักเสบ เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่มีไข้ แผลปริทันต์อักเสบรุนแรง ปากเปื่อยอักเสบ ลิ้นอักเสบ เหงือกอักเสบ นอกจากนี้ ส่วนต่างๆ ของทางเดินหายใจยังได้รับผลกระทบ หูชั้นกลางอักเสบกลับมาเป็นซ้ำ สาเหตุที่ทำให้เกิดโรคที่สำคัญ ได้แก่ เชื้อแบคทีเรียไพโรเจนิก เชื้อก่อโรคฉวยโอกาส เชื้อรา ภัยคุกคามที่ยิ่งใหญ่ที่สุดคือภาวะแบคทีเรียในกระแสเลือดแบบไม่ใช้ออกซิเจนที่เกิดจากเชื้อ Clostridium spp. ซึ่งเป็นสาเหตุของภาวะลำไส้อักเสบแบบทำลายล้างและเยื่อบุช่องท้องอักเสบ

การรักษาภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำ

ภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดเป็นวัฏจักรส่วนใหญ่ตอบสนองต่อการบำบัดด้วย G-CSF โดยให้ยาในขนาด 2-3 ไมโครกรัมต่อกิโลกรัมต่อวัน ทุกวันหรือวันเว้นวัน (ในผู้ป่วยบางราย ให้ 2 ครั้งต่อสัปดาห์) การให้ G-CSF ไม่ส่งผลต่อวัฏจักรของโรค แต่สามารถลดระยะเวลาของอาการที่ทำให้เกิดภาวะเม็ดเลือดขาวลดลงและความรุนแรงของภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดเป็นวัฏจักรได้

ไม่เหมือนกับผู้ป่วยที่มีภาวะเม็ดเลือดขาวนิวโทรฟิลต่ำแต่กำเนิดอย่างรุนแรง การเปลี่ยนแปลงของโรคไปเป็น AML นั้นไม่ถูกสังเกต

นอกเหนือจากรูปแบบต่างๆ ของภาวะเม็ดเลือดขาวนิวโทรฟิลต่ำแต่กำเนิดที่รุนแรงตามที่อธิบายไว้แล้ว ยังมีกลุ่มอาการแต่กำเนิดจำนวนมาก ซึ่งอาการหนึ่งก็คือภาวะเม็ดเลือดขาวนิวโทรฟิลต่ำ

กลุ่มอาการพิการแต่กำเนิดที่เลือกที่เกี่ยวข้องกับภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ

โรคซินโดรม	ประเภทของการสืบทอด	ยีน	ภาพทางคลินิก
กลุ่มอาการ Giler IgM (HIGM1)	เอชเอส	กป39	ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องร่วม ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำที่มีความรุนแรงแตกต่างกัน (รูปแบบวัฏจักรเป็นที่ทราบกัน)
การกำเนิดดีเอ็นเอของเรติคูลัม		ไม่ทราบ	ภูมิคุ้มกันบกพร่องร่วม ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ โลหิตจาง
โรค WHIM	อาร์	ซีเอ็กซ์ซีอาร์4	ภาวะแกมมาโกลบูปินในเลือดต่ำ ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ หูด การติดเชื้อแบคทีเรียซ้ำๆ
โรคเชเดียก-ฮิงาชิ	อาร์	ลิสท์	ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ, ภาวะผิวเผือก, เม็ดเลือดในไซโตพลาสซึมขนาดใหญ่, การแทรกซึมของเซลล์ลิมโฟไซต์, ภาวะเกล็ดเลือดสูง, ความผิดปกติของเซลล์ NK
โรคกลุ่มอาการชวาชแมน-ดามอนด์ (ชวัคมันน์-ไดมอนด์)	อาร์		ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ โรคโลหิตจาง ความผิดปกติของโครงกระดูก การเจริญเติบโตช้า ตับอ่อนทำงานไม่เพียงพอ
โรคบาร์ธซินโดรม	เอชเอส	แทซ	ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ มักเป็นรอบเดือน กล้ามเนื้อหัวใจผิดปกติ ภาวะแอมโมเนียในเลือดสูง
อาการผิดปกติทางการรับรู้ภาพลักษณ์ของกลุ่มอาการโคเฮน	อาร์	ซีโอเอช1	ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ, ปัญญาอ่อน,

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]