กลุ่มอาการต้านทานตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์หลัก

โรคกลุ่มอาการดื้อต่อตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ขั้นต้นเป็นโรคที่มีลักษณะเฉพาะคือมีระดับคอร์ติซอลในเลือดสูงเกินไป มีการหลั่งคอร์ติซอลในจังหวะปกติของชีวิตประจำวัน มีระดับ ACTH ในเลือดสูง และมีการขับคอร์ติซอลอิสระออกทางปัสสาวะมากขึ้น โดยที่ไม่มีอาการทางคลินิกของโรคคุชชิง

สาเหตุ ของกลุ่มอาการดื้อต่อตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์หลัก

กลุ่มอาการนี้เรียกว่า “ภาวะคอร์ติซอลสูงเกินปกติโดยไม่มีกลุ่มอาการคุชชิง” ได้รับการอธิบายครั้งแรกโดย Vingerhoeds ASM, Tijssen JHH, Schwarz F. ในปีพ.ศ. 2519 โดยมีพ่อและลูกชายอยู่ด้วยกัน

พบว่าระดับคอร์ติซอลในซีรั่มเพิ่มขึ้นในผู้ป่วยอายุ 52 ปีที่ได้รับการตรวจความดันโลหิตสูงร่วมกับภาวะด่างในเลือดต่ำซึ่งไม่ทราบสาเหตุ นอกจากปริมาณคอร์ติซอลในเลือดที่เพิ่มขึ้นแล้ว ยังพบการขับถ่าย 17 KS ในปัสสาวะเพิ่มขึ้นด้วย ไม่มีอาการทางคลินิกของโรคคุชชิง กิจกรรมของเรนินในพลาสมาปกติ และการขับถ่ายอัลโดสเตอโรนในปัสสาวะลดลง ลูกชายวัย 20 ปีมีระดับคอร์ติซอลในซีรั่มเพิ่มขึ้นและอัตราการหลั่งเพิ่มขึ้น การขับถ่าย 17 KS ในปัสสาวะเพิ่มขึ้น ความดันโลหิตและอิเล็กโทรไลต์อยู่ในเกณฑ์ปกติ ไม่มีอาการทางคลินิกของโรคคุชชิง จากข้อมูลอัลตราซาวนด์ พบว่าขนาดของต่อมหมวกไตไม่เบี่ยงเบนไปจากปกติ สาเหตุของโรคในผู้ป่วยที่ได้รับการตรวจยังไม่ชัดเจน

ในปี พ.ศ. 2523 Kontula K. และคณะ ได้ศึกษาตัวรับส่วนปลายในผู้ป่วยที่มีโรคต่อมหมวกไต ได้รายงานผู้ป่วยที่มีระดับคอร์ติซอลในซีรั่มสูง (โดยไม่มีอาการคุชชิงทางคลินิก) โดยที่จำนวนตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์บนลิมโฟไซต์ลดลงอย่างมีนัยสำคัญแม้จะมีความสัมพันธ์ปกติ

ในปี 1982–1983 Chrousos และคณะได้เผยแพร่ผลการตรวจซ้ำอย่างละเอียดในผู้ป่วย 2 รายที่มีภาวะคอร์ติซอลสูงเกินซึ่งได้มีการอธิบายไว้เป็นครั้งแรก หกปีหลังจากที่พบว่าผู้ป่วยมีภาวะคอร์ติซอลสูงเกินในเลือด อาการทางคลินิกของโรคคุชชิงก็หายไป ระดับคอร์ติซอลในซีรั่ม ดีไฮโดรเอพิแอนโดรสเตอโรน แอนโดรสเตอเนไดโอน และการขับคอร์ติซอลออกสู่กระแสเลือดในแต่ละวันสูงขึ้นในผู้ป่วยทั้งสองราย และเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในผู้เป็นพ่อ

17-hydroxyprogesterone และ 11-deoxycortisol สูงขึ้นเฉพาะในผู้เป็นพ่อเท่านั้น ระดับ ACTH อยู่ในเกณฑ์ปกติสองเท่าในผู้ป่วยทั้งสองราย การทดสอบการกดการทำงานของเดกซาเมทาโซนให้ผลบวก (กล่าวคือ ระดับคอร์ติซอลพื้นฐานลดลงเป็นปกติ) หลังจากได้รับยาขนาดเดียว 3 มก. ในผู้เป็นพ่อ และ 1.2 มก. ในผู้เป็นลูกชาย ผู้เขียนแนะนำว่าระดับความต้านทานของต่อมใต้สมองต่อเดกซาเมทาโซนมีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของอาการ การทดสอบตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ในเม็ดเลือดขาวโมโนนิวเคลียร์และไฟโบรบลาสต์แสดงระดับปกติ แต่ความสัมพันธ์กับคอร์ติซอลลดลงในผู้ป่วยทั้งสองราย ซึ่งทำให้ผู้เขียนใช้คำว่า "ความต้านทานคอร์ติซอลหลัก" เพื่ออธิบายอาการนี้

เมื่อไม่นานมานี้ คำว่า “ความต้านทานต่อกลูโคคอร์ติคอยด์ขั้นต้นในครอบครัว” ถูกใช้บ่อยขึ้นในเอกสารต่างๆ เนื่องมาจากมีการค้นพบความต้านทานบางส่วนของตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ (GR) ต่อเดกซาเมทาโซนในระหว่างกระบวนการวิจัยด้วย

กลุ่มอาการดื้อต่อตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ขั้นต้นเป็นโรคที่พบได้น้อย จนถึงปี 1999 มีรายงานผู้ป่วยประมาณ 50 รายที่ตีพิมพ์ในเอกสาร ซึ่งรวมถึงผู้ป่วยที่มีอาการทางคลินิกแบบหลายรูปแบบและไม่มีอาการซึ่งแสดงอาการเฉพาะจากความผิดปกติของฮอร์โมน ผู้ป่วยที่ตีพิมพ์ส่วนใหญ่เป็นโรคทางพันธุกรรม ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลโดมิแนนต์ อย่างไรก็ตาม ยังมีรายงานผู้ป่วยกลุ่มอาการนี้เป็นครั้งคราวด้วย การศึกษาสาเหตุที่เป็นไปได้ของการดื้อต่อคอร์ติซอลบางส่วนของตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ ซึ่งดำเนินการกับผู้ป่วยที่ตีพิมพ์ทั้งหมด ทั้งในกลุ่มผู้ป่วยและญาติ ส่งผลให้ได้ผลลัพธ์ที่ไม่ชัดเจน

ปรากฏว่ากลุ่มอาการของการดื้อยาหลักของตัวรับต่อกลูโคคอร์ติคอยด์อาจเกิดจากความเสียหายเชิงปริมาณและ/หรือเชิงคุณภาพของตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ในรูปแบบของการลดจำนวน ความสัมพันธ์ ความทนทานต่อความร้อน และ/หรือการหยุดชะงักของปฏิสัมพันธ์ระหว่าง GR ในนิวเคลียสกับดีเอ็นเอ นอกจากนี้ สาเหตุอาจเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนของตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ การลดการจับตัวของ GR กับดีเอ็นเอ รวมถึงการลบยีนของตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ การกลายพันธุ์แบบจุดและการลบยีนขนาดเล็กของตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ ซึ่งมาพร้อมกับการลดลงของจำนวนตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์และความสัมพันธ์กับเดกซาเมทาโซน เป็นสาเหตุของกลุ่มอาการของการดื้อยาหลักต่อกลูโคคอร์ติคอยด์ พบการกลายพันธุ์ในยีนตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ในญาติของครอบครัว 4 ใน 5 ครอบครัวที่มีอาการดื้อต่อกลูโคคอร์ติคอยด์ รวมทั้งยังมีความไวต่อคอร์ติซอลของตัวรับต่อมใต้สมองและไฮโปทาลามัสลดลงด้วย

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

กลไกการเกิดโรค

พยาธิสภาพของอาการทางคลินิกของโรคนี้ในปัจจุบันมีดังต่อไปนี้ การดื้อต่อคอร์ติซอลของตัวรับเนื้อเยื่อบางส่วน รวมถึงตัวรับต่อมใต้สมอง นำไปสู่การละเมิดการตอบรับ ซึ่งทำให้การหลั่งคอร์ติซอลเพิ่มขึ้นเพื่อชดเชยการดื้อยา การผลิต ACTH ที่เพิ่มขึ้นกระตุ้นการหลั่งของมิเนอรัลคอร์ติคอยด์และแอนโดรเจน ซึ่งส่งผลให้การผลิต DOXA และคอร์ติโคสเตียรอยด์เพิ่มขึ้นทำให้เกิดความดันโลหิตสูงโดยมีหรือไม่มีภาวะด่างในเลือด เป็นไปได้ว่าการเพิ่มขึ้นของการผลิตสเตียรอยด์ต่อมหมวกไตเหล่านี้มีอยู่จนกว่าปริมาตรในพลาสมาจะเพิ่มขึ้น ซึ่งนำไปสู่การระงับการหลั่งของอัลโดสเตอโรนและเรนินโดยไม่เกิดความดันโลหิตสูงในบางกรณี

การหลั่ง 8-androstenedione, DHEA และ DHEA ซัลเฟตที่เพิ่มขึ้นทำให้เกิดสัญญาณของแอนโดรเจนเกิน ในผู้หญิง อาการนี้จะแสดงออกมาด้วยอาการที่ซับซ้อน เช่น สิว ขนดก ผมร่วง ภาวะผิดปกติและอัณฑะไม่ตกไข่ การไม่ตกไข่ และภาวะมีบุตรยาก ในผู้ชาย อาจเกิดความผิดปกติของการสร้างสเปิร์มและภาวะมีบุตรยากอันเป็นผลจากการป้อนกลับที่บกพร่องระหว่างแอนโดรเจนและ FSH เด็กชายวัย 6 ขวบมีอาการดื้อคอร์ติซอลเป็นหลัก ซึ่งแสดงออกมาด้วยวัยแรกรุ่นก่อนวัยอันควรที่เน้นเรื่องเพศ

ผู้ป่วยจำนวนมากมีอาการทางฮอร์โมนเพียงอย่างเดียวโดยไม่มีอาการทางคลินิกของโรคดื้อต่อตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์หลัก ผู้ป่วยเหล่านี้จะตรวจพบได้เมื่อตรวจญาติของผู้ป่วยเท่านั้น ดังนั้น M. Karl และคณะจึงได้บรรยายถึงผู้หญิงอายุ 26 ปีที่มีขนดก ผมร่วง และปวดประจำเดือน โดยมีระดับคอร์ติซอลพื้นฐาน 1,110-1,290 nmol/l โดยไม่มีความดันโลหิตสูงและระดับโพแทสเซียมในเลือดต่ำ ไม่มีภาพทางคลินิกของโรคคุชชิง จังหวะคอร์ติซอลในแต่ละวันเป็นปกติ และระดับ ACTH, 8-androstenedione และเทสโทสเตอโรนสูงขึ้น เมื่อตอบสนองต่อภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำจากอินซูลิน พบว่า ACTH และคอร์ติซอลตอบสนองต่อปกติ คอร์ติซอลในเลือดสูงถูกระงับให้เหลือ 580 nmol/l โดยรับประทานเดกซาเมทาโซน 1 มก. ในตัวพ่อและพี่ชายสองคน สัญญาณเดียวของภาวะดื้อต่อตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์หลักคือระดับคอร์ติซอลในเลือดสูง

ดังนั้น ลักษณะของอาการทางคลินิกของ กลุ่มอาการดื้อต่อตัว รับกลูโคคอร์ติคอยด์หลักนั้นส่วนใหญ่กำหนดโดยระดับของความต้านทานต่อคอร์ติซอลและการตอบสนองของ ACTH ของตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ ซึ่งกระตุ้นการสร้างสเตียรอยด์ของมิเนอรัลคอร์ติคอยด์และแอนโดรเจนในระดับมากหรือน้อย นอกจากนี้ ความไวต่อฮอร์โมนของแต่ละบุคคลก็มีบทบาทเช่นกัน ซึ่งอาจแตกต่างกันไปอย่างมาก

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

การวินิจฉัย ของกลุ่มอาการดื้อต่อตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์หลัก

การวินิจฉัยกลุ่มอาการดื้อต่อตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์หลักนั้นค่อนข้างยากเนื่องจากอาการทางคลินิกมีความหลากหลายสูงและไม่มีอาการทางคลินิกหลักของโรค ดังนั้น การวินิจฉัยกลุ่มอาการนี้จึงค่อนข้างเป็นอุบัติเหตุ เนื่องจากลักษณะของโรคบ่งชี้ว่าฮอร์โมนต่อมหมวกไตมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรค โดยส่วนใหญ่แล้ว กลุ่มอาการดื้อต่อตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์หลักมักถูกสงสัยระหว่างการตรวจผู้ป่วยที่เป็นโรคความดันโลหิตสูงร่วมกับภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำ รวมถึงระหว่างการตรวจผู้ป่วยหญิงที่มีอาการของแอนโดรเจนในเลือด

การวินิจฉัยได้รับการยืนยันโดยการเพิ่มขึ้นของเนื้อหาของคอร์ติซอลและมิเนอรัลคอร์ติคอยด์เมตาบอไลต์ของการสร้างสเตียรอยด์ในเลือด (โดยมีระดับอัลโดสเตอโรนปกติหรือลดลง) หรือแอนโดรเจนของต่อมหมวกไต (ดีไฮโดรเอพิแอนโดรสเตอโรนหรือซัลเฟตของมัน แอนโดรสเตอเนไดโอนร่วมกับเทสโทสเตอโรน) อาการหลักคือการปรากฏตัวของไฮเปอร์คอร์ติซอลในเลือดในญาติของผู้ที่มีความเสี่ยง จังหวะชีวภาพปกติและผลกดการทำงานของเดกซาเมทาโซนต่อระดับคอร์ติซอลในซีรั่ม และหากจำเป็น การทดสอบอินซูลิน CT และ MRI ช่วยให้เราสามารถแยกแยะโรคและอาการอื่น ๆ ที่ไม่มีอาการทางคลินิกของกลุ่มอาการคุชชิง (กลุ่มอาการ ACTH นอกมดลูกซึ่งใน 60% ของกรณีไม่มีอาการทางคลินิกของกลุ่มอาการคุชชิง เนื้องอกของเปลือกต่อมหมวกไต ความต้านทานของตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์ต่อคอร์ติซอลเนื่องจากการใช้ยา Ru 486 เพื่อการรักษา)

[ 11 ], [ 12 ]

การรักษา ของกลุ่มอาการดื้อต่อตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์หลัก

การรักษาอาการดื้อต่อตัวรับกลูโคคอร์ติคอยด์หลักนั้นเกี่ยวข้องกับการให้ยาเดกซาเมทาโซนในปริมาณกดภูมิคุ้มกันทุกวัน ซึ่งอาจอยู่ที่ 1 ถึง 3 มิลลิกรัม ขึ้นอยู่กับความรุนแรงของการดื้อต่อกลูโคคอร์ติคอยด์

การรักษาด้วยเดกซาเมทาโซนช่วยปรับ ACTH ซีรั่ม และคอร์ติซอลที่ขับออกมาในแต่ละวันให้เป็นปกติ ป้องกันภาวะต่อมหมวกไตและต่อมใต้สมองทำงานมากเกินไป การลดการหลั่งคอร์ติซอลและ ACTH ให้อยู่ในระดับปกติจะช่วยขจัดการผลิตเมแทบอไลต์ของมิเนอรัลคอร์ติคอยด์และแอนโดรเจนที่มากเกินไป ซึ่งแสดงออกมาโดยการขจัดความดันโลหิตสูงและอาการทางคลินิกของภาวะแอนโดรเจนทำงานมากเกินไป