Syndrome ของความต้านทานหลักของ receptors เพื่อ glucocorticoids

รับต้านทานหลัก glucocorticoids ซินโดรม - โรคประจักษ์ hypercortisolemic จังหวะ circadian ปกติของการหลั่ง cortisol ระดับสูงของ ACTH ในเลือดเพิ่มขึ้นการขับถ่ายของการขับถ่าย cortisol ฟรีในกรณีที่ไม่มีอาการทางคลินิกของโรค Cushing ของ.

สาเหตุ ดาวน์ซินโดรมของความต้านทานหลักของ receptors เพื่อ glucocorticoids

เป็นครั้งแรกที่กลุ่มอาการของโรคนี้จะเรียกว่า "hypercortisolism ที่เกิดขึ้นเองโดยไม่ต้องมีกลุ่มอาการคุชชิง" อธิบาย Vingerhoeds เอเอ็ม Tijssen JHH, Schwarz เอฟในปี 1976 พ่อและลูกชาย

ระดับคอร์ติซอลในซีรัมเพิ่มขึ้นพบในผู้ป่วยอายุ 52 ปีที่ตรวจพบความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดแดงร่วมกับ alkalosis ในภาวะ hypokalemic ที่ไม่ทราบสาเหตุ นอกจากการเพิ่มคอร์ติซอลในเลือดแล้วยังพบว่าการขับถ่ายของปัสสาวะเพิ่มขึ้น 17 ซีรัม อาการทางคลินิกของ Cushing's syndrome ไม่อยู่ กิจกรรมเรตินาพลาสม่าเป็นปกติและปล่อย aldosterone ในปัสสาวะลดลง ลูกชายอายุ 20 ปีพบว่ามี cortisol เพิ่มขึ้นและมีอัตราการหลั่งเพิ่มมากขึ้น การแยกซีโอดี 17 รายด้วยปัสสาวะเพิ่มขึ้น ความดันและอิเลคโตรไลท์อยู่ในเกณฑ์ปกติ อาการทางคลินิกของ Cushing's syndrome ไม่อยู่ ตามที่สหรัฐอเมริกาขนาดของต่อมหมวกไตไม่ได้แสดงถึงการเบี่ยงเบนจากบรรทัดฐาน การกำเนิดของโรคในผู้ป่วยที่ตรวจพบยังไม่ชัดเจน

ในปี 1980 กรัม. เค Kontula et al., ตรวจสอบการรับอุปกรณ์ต่อพ่วงในผู้ป่วยที่มีโรคต่อมหมวกไตรายงานผู้ป่วยที่มีระดับสูงของ cortisol ซีรั่ม (ในกรณีที่ไม่มีของโรคทางคลินิกที่นอนของ) ซึ่งในจำนวนผู้รับ glucocorticoid ในเซลล์เม็ดเลือดขาวลดลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อความสัมพันธ์ปกติของพวกเขา .

ในปี พ.ศ. 2525-2526 Chrousos et al. ได้เผยแพร่ผลของการตรวจสอบรายละเอียดซ้ำของสองผู้ป่วยรายแรกที่อธิบายด้วย hypercortisolism หกปีหลังจาก hypercortisolemia พบในผู้ป่วยไม่มีอาการทางคลินิกของ Cushing syndrome ระดับของซีรัม cortisol, dehydroepiandrosterone, androstenedione และการขับถ่าย cortisol ทุกวันเพิ่มขึ้นทั้งในผู้ป่วยและอย่างมีนัยสำคัญในพ่อ

17-hydroxyprogesterone และ 11-deoxycortisol เพิ่มขึ้นเฉพาะในพ่อเท่านั้น เนื้อหาของ ACTH สูงกว่าสองเท่าตามปกติทั้งสองอย่าง ทดสอบ dexamethasone ปราบปรามปราบเป็นบวก (เช่นลดระดับคอร์ติซอฐานมาเป็นปกติ .. ) หลังจากครั้งเดียวจาก 3 มิลลิกรัมของยาเสพติดในพ่อและ 1.2 มก. - ลูกชาย Y ผู้เขียนชี้ให้เห็นว่าการศึกษาระดับปริญญาสังเกตของความต้านทานต่อมใต้สมองจะ dexamethasone มีความสัมพันธ์กับระดับของความรุนแรงของโรคได้ การศึกษา glucocorticoid รับเม็ดเลือดขาวโมโนนิวเคลียร์, รบราและชี้ให้เห็นถึงปริมาณปกติ แต่ลดความสัมพันธ์ของ cortisol ในผู้ป่วยที่ได้รับอนุญาตทั้งผู้เขียนใช้คำว่า "ต้านทานหลักในการคอร์ติซอ" เพื่อแสดงลักษณะของโรคนี้

เมื่อเร็ว ๆ นี้คำว่า "primary resistance to glucocorticoids" มักใช้ในวรรณคดีเนื่องจากความต้านทานต่อส่วนของ glucocorticoid receptors (GR) กับ dexamethasone ยังถูกค้นพบในระหว่างการวิจัย

Syndrome ของความต้านทานหลักของ receptors เพื่อ glucocorticoids เป็นโรคที่หายาก จนถึงปี 1999 ได้มีการตีพิมพ์ในวารสารมากกว่า 50 เรื่องซึ่งรวมถึงผู้ป่วยที่มีอาการทาง polymorphic และรูปแบบอาการซึ่งแสดงออกโดยความผิดปกติของฮอร์โมนเท่านั้น กรณีที่ได้รับการตีพิมพ์มากที่สุดคือรูปแบบครอบครัวของโรคที่มีลักษณะเด่นคือ autosomal inherentance อย่างไรก็ตามยังมีการบรรยายถึงกรณีของโรคที่ไม่ต่อเนื่อง การศึกษาเกี่ยวกับสาเหตุที่เป็นไปได้ของความต้านทานบางส่วนของตัวรับ glucocorticoid ต่อคอร์ติซอลซึ่งดำเนินการในทุกกรณีที่ตีพิมพ์ทั้งในตัวผู้และญาติจะนำไปสู่ผลลัพธ์ที่หลากหลาย

มันก็พบว่าผู้รับ glucocorticoid ดาวน์ซินโดรต้านทานหลักอาจจะเป็นเพราะความเสียหายเชิงปริมาณและ / หรือคุณภาพผู้รับ glucocorticoid ในการลดจำนวนของพวกเขาเป็นพี่น้องกัน, thermolability และ / หรือความผิดปกติของการปฏิสัมพันธ์นิวเคลียร์ GR กับดีเอ็นเอ นอกจากนี้ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์อาจจะทำหน้าที่ของยีนตัวรับ glucocorticoid ที่ช่วยลดผลผูกพันของ GH ดีเอ็นเอและลบของยีนตัวรับ glucocorticoid การกลายพันธุ์ของยีนจุดและ microdeletion glucocorticoid รับพร้อมกับการลดลงของจำนวนผู้รับ glucocorticoid และความสัมพันธ์ของพวกเขาเพื่อ dexamethasone ที่เป็นสาเหตุของโรคของความต้านทานหลักในการใช้ยาที่ การกลายพันธุ์ของยีนตัวรับ glucocorticoid ที่พบในหมู่ญาติของสี่ห้าครอบครัวที่มีอาการของความต้านทานต่อการใช้ยาเช่นเดียวกับการปรากฏตัวของความไวลดลงเพื่อรับ cortisol ของต่อมใต้สมองและ hypothalamus

[1], [2], [3], [4]

กลไกการเกิดโรค

พยาธิกำเนิดของอาการทางคลินิกของโรคนี้ปัจจุบันมีดังนี้ ความต้านทานต่อ cortisol บางส่วนของ receptors เนื้อเยื่อรวมทั้งตัวรับ pituitary ทำให้เกิดการหยุดชะงักของข้อเสนอแนะดังนั้นการหลั่งของ cortisol จึงได้รับการชดเชยสำหรับการต้านทาน การเพิ่มขึ้นของการผลิต ACTH ช่วยกระตุ้นการหลั่งของ mineralocorticoids และ androgens อันเป็นผลมาจากการเพิ่มขึ้นของ DOXA และ corticosterone ที่ทำให้เกิดความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดแดงที่มีหรือไม่มีภาวะ alkalosis บางทีการเพิ่มขึ้นของการผลิตเตียรอยด์ต่อมหมวกไตเหล่านี้สามารถใช้ได้จนกว่าปริมาณของพลาสม่าจะเพิ่มขึ้นซึ่งจะนำไปสู่การปราบปรามการหลั่งของ aldosterone และ renin โดยที่ไม่มีการพัฒนาความดันโลหิตสูงในหลอดเลือดในบางกรณี

การหลั่งของ 8-androstenedione, DHEA และ DHEA-sulfate ช่วยเพิ่มการบ่งชี้ของ androgens ส่วนเกิน ในสตรีสิ่งนี้แสดงให้เห็นว่าเป็นอาการที่ซับซ้อนโดยมีอาการ anknehirsutism, baldness, dis- และ oposomenorei, anovulation, infertility ในผู้ชายความผิดปกติของสรีรวิทยาและภาวะมีบุตรยากอาจเกิดขึ้นอันเนื่องมาจากการรบกวนระหว่างข้อเสนอแนะระหว่าง androgens กับ FSH ดาวน์ซินโดรมของความต้านทานหลักที่จะ cortisol ในเด็กชายวัย 6 ปีจะแสดงซึ่งเป็นที่ประจักษ์โดยการตั้งครรภ์ก่อนวัยอันควรวัยหมดระดู

ผู้ป่วยจำนวนมากมีอาการแสดงออกทางฮอร์โมนเพียงอย่างเดียวในกรณีที่ไม่มีอาการทางคลินิกของกลุ่มอาการของความต้านทานหลักของตัวรับ glucocorticoids ผู้ป่วยเหล่านี้จะถูกระบุเฉพาะเมื่อมีการตรวจสอบญาติของ proband ดังนั้น M. Karl et al. อธิบายผู้หญิง 26 ปีที่มีขนดกความโล่งและประจำเดือนที่มีระดับคอร์ติซอล 1110-1290 nmol / l โดยไม่มีความดันโลหิตสูงและภาวะ hypokalemia ไม่พบคลินิกของ Cushing's syndrome จังหวะ circadian ของ cortisol เป็นปกติและระดับ ACTH, 8-androstenedione และ testosterone เพิ่มขึ้น ในการตอบสนองต่อภาวะน้ำตาลในเลือดอินซูลินได้รับการตอบสนองตามปกติของ ACTH และ cortisol ถูกยับยั้ง hypercortisollemia ถึง 580 nmol / l โดยใช้ dexamethasone 1 มิลลิกรัม ที่พ่อและพี่ชายสองคนสัญญาณเดียวของดาวน์ซินโดรมของความต้านทานหลักของ receptors เพื่อ glucocorticoids เป็น hypercortisoloma

ดังนั้นลักษณะของอาการทางคลินิกของความต้านทานหลักผู้รับซินโดรมสำหรับ  glucocorticoids  เป็นส่วนใหญ่เนื่องจากความรุนแรงของความต้านทานของผู้รับ glucocorticoid เพื่อ cortisol และ ACTH การตอบสนองในระดับที่มากหรือน้อยที่กระตุ้น steroidogenesis mineralocorticoid และแอนโดรเจน นอกจากนี้ความไวของแต่ละบุคคลต่อฮอร์โมนมีบทบาทซึ่งอาจแตกต่างกันไปมาก

[5], [6], [7], [8], [9], [10]

การวินิจฉัย ดาวน์ซินโดรมของความต้านทานหลักของ receptors เพื่อ glucocorticoids

การวินิจฉัยรับต้านทานหลักดาวน์ซินโดร glucocorticoid นำเสนอความยากลำบากมากเนื่องจากการเข้าสู่ระบบทางคลินิก polymorphism สูงและอาการทางคลินิกขาดสำคัญของการเกิดโรค ดังนั้นการวินิจฉัยโรคเป็นแบบสุ่มเมื่อลักษณะของโรคเกี่ยวข้องกับการมีส่วนร่วมในการกำเนิดของฮอร์โมนต่อมหมวกไต ในกรณีส่วนใหญ่รับ glucocorticoid ดาวน์ซินโดรต้านทานหลักเป็นผู้ต้องสงสัยในระหว่างการตรวจสอบของผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตสูงหลอดเลือดแดงและ hypokalaemia และในผู้ป่วย - ผู้หญิงที่มีอาการ androgenemii

ยืนยันการวินิจฉัยคือการเพิ่มเนื้อหา  ของ cortisol  และ mineralocorticoid สารในเลือด steroidogenesis (ภายใต้ระดับปกติหรือลดลงของการ aldosterone) หรือแอนโดรเจนไต (Dehydroepiandrosterone หรือซัลเฟตของ androstenedione ร่วมกับฮอร์โมนเพศชาย) ลักษณะสำคัญคือการปรากฏตัวของ hypercortisoloma ในญาติของ proband จังหวะ circadian ปกติและผลการปราบปรามของ dexamethasone บนคอร์ติซอเซรั่มและถ้าจำเป็นที่จะต้องดำเนินการทดสอบกับอินซูลิน CT และ MRI อนุญาตให้มีการออกกฎโรคและเงื่อนไขอื่น ๆ ที่ไม่ได้มาพร้อมกับอาการทางคลินิกของโรค Cushing 's (ซินโดรม ACTH มดลูกซึ่งใน 60% ของกรณีไม่ได้มาพร้อมกับทางคลินิก โรค Cushing ของเนื้องอกของเยื่อหุ้มสมองต่อมหมวกไตต้านทานผู้รับ cortisol glucocorticoid เกิดจากการรักษาโดยใช้ Ru 486) สูตร

[11], [12]

การรักษา ดาวน์ซินโดรมของความต้านทานหลักของ receptors เพื่อ glucocorticoids

การรักษาโรคของความต้านทานหลักไปรับ glucocorticoid เป็นรายวันปริมาณปราบปรามการหดตัวของ dexamethasone ซึ่งสามารถแตกต่างกันไป 1-3 มิลลิกรัมทั้งนี้ขึ้นอยู่กับความรุนแรงของระดับของความต้านทานต่อการใช้ยาที่

การรักษาด้วย dexamethasone ช่วยให้ ACTH, ซีรั่มและขับออกมาเป็นปกติในแต่ละวันฟรี cortisol ป้องกันการเกิด hyperplasia ที่เป็นไปได้ของต่อมหมวกไตและต่อมใต้สมอง การลดลงของบรรทัดฐานของการหลั่งของ cortisol และ ACTH ช่วยลดการผลิตส่วนเกินของ metabolites ของ mineralocorticoids และ androgens ซึ่งแสดงโดยการกำจัดความดันโลหิตสูงและอาการทางคลินิกของ hyperandrogenism