สแตตินเทียบกับการแพร่กระจาย: อะตอร์วาสแตตินช่วยชะลอการเกิดมะเร็งปอดชนิดมีเซนไคมอล

อะตอร์วาสแตติน ซึ่งเป็นยาสามัญสำหรับรักษาโรคหัวใจ อาจมีประโยชน์ในด้านเนื้องอกวิทยาเช่นกัน การศึกษาในวารสาร Scientific Reportsแสดงให้เห็นว่ายาชนิดนี้สามารถยับยั้งการเจริญเติบโต การเคลื่อนย้าย และการบุกรุกของเซลล์มะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC) ที่มีลักษณะเป็นเนื้อเยื่อเกี่ยวพันได้อย่างจำเพาะเจาะจง กลไกการทำงานคือการปิดกั้นกิจกรรมนิวเคลียร์ของ YAP/TAZ ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นร่วมที่สำคัญของวิถีฮิปโป โดยการขจัดเมตาบอไลต์ GGPP ในวิถีเมวาโลเนต ผลกระทบนี้แทบไม่มีผลต่อเซลล์ "เยื่อบุผิว" เลย ฟีโนไทป์เป็นตัวกำหนดความไวต่อยาสแตติน

ความเป็นมาของการศึกษา

มะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์เล็ก (NSCLC) ยังคงเป็นหนึ่งในสาเหตุหลักของการเสียชีวิตจากมะเร็ง และความก้าวหน้าในมะเร็งชนิดย่อยหลายสายพันธุ์ย่อยในระดับโมเลกุลยังคงไม่มากนัก มะเร็งชนิดที่มีลักษณะเฉพาะของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (EMT สูง) มีลักษณะ "ดื้อยา" เป็นพิเศษ กล่าวคือ เนื้องอกชนิดนี้แพร่กระจายเร็วกว่า ตอบสนองต่อเคมีบำบัดและภูมิคุ้มกันบำบัดแบบมาตรฐานได้แย่กว่า และมีแนวโน้มที่จะดื้อยาหลังจากได้รับการรักษาแบบกำหนดเป้าหมาย ในทางชีววิทยา ฟีโนไทป์ที่ก้าวร้าวนี้มักสัมพันธ์กับการทำงานของโคแอกทิเวเตอร์ YAP/TAZ ที่เพิ่มขึ้น (วิถีฮิปโป) ซึ่งรวมถึงโปรแกรมสำหรับการย้ายถิ่น การบุกรุก และการอยู่รอดของเซลล์มะเร็ง

วิถีฮิปโป-YAP/TAZ มีความไวต่อสัญญาณเชิงกลและสถานะของไซโตสเกเลตัน ซึ่งจะ “ดูด” ผลผลิตของวิถีเมวาโลเนต นั่นคือ ไอโซพรีนอยด์ (เช่น GGPP) ซึ่งจำเป็นต่อกระบวนการพรีไนเลชันของจีทีพีเอสขนาดเล็ก (Rho/Rac) เมื่อกระบวนการพรีไนเลชันบกพร่อง กิจกรรมการส่งสัญญาณของ Rho จะลดลง และ YAP/TAZ จะเข้าสู่นิวเคลียสน้อยลง ทำให้สามารถกระตุ้นเป้าหมายได้อย่างอ่อนแรง ซึ่งทำให้วิถีเมวาโลเนตกลายเป็นจุดโจมตี “ทางอ้อม” ที่น่าสนใจสำหรับเนื้องอกที่อาศัย YAP/TAZ

สแตติน ซึ่งเป็นสารยับยั้ง HMG-CoA reductase ถูกนำมาใช้อย่างปลอดภัยในสาขาโรคหัวใจมานานแล้ว และในแบบจำลองก่อนการทดลองทางคลินิก พบว่าสแตตินมีความสามารถในการลดปริมาณของ GGPP และรบกวนการทำงานของต่อมน้ำเหลืองชนิด prenylatable เดียวกันนี้ ซึ่งส่งผลต่อการเคลื่อนย้ายและการแพร่กระจายของเซลล์มะเร็ง อย่างไรก็ตาม การสังเกตทางคลินิกเกี่ยวกับผล "ต้านมะเร็ง" ของสแตตินนั้นยังคงขัดแย้งกัน ซึ่งอาจเป็นผลมาจากความหลากหลายทางชีวภาพของเนื้องอก หากความไวถูกกำหนดโดยฟีโนไทป์ (EMT) และการพึ่งพา YAP/TAZ การวิเคราะห์ "โดยเฉลี่ย" จะทำให้สัญญาณไม่ชัดเจน

ดังนั้น หลักการของงานวิจัยในปัจจุบันจึงไม่ใช่การทดสอบสแตติน “โดยทั่วไปในมะเร็งปอดชนิดไม่รุนแรง” แต่มุ่งเน้นไปที่ชนิดย่อยของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน ซึ่ง YAP/TAZ มีบทบาทสำคัญ หากสามารถแสดงให้เห็นในเนื้องอกดังกล่าวได้ว่าสแตตินสามารถยับยั้งการทำงานของนิวเคลียสของ YAP/TAZ และยับยั้งการรุกรานได้ สิ่งนี้จะเปิดโอกาสให้มีการปรับเปลี่ยนยาราคาถูกที่ได้รับการศึกษาอย่างดีให้เป็นยาเสริม โดยการคัดเลือกผู้ป่วยด้วยไบโอมาร์กเกอร์ (ลายเซ็น EMT, เป้าหมาย YAP/TAZ) และการผสมผสานที่สมเหตุสมผลกับมาตรฐานการรักษาปัจจุบัน

นักวิทยาศาสตร์ทำอะไร?

• มีการเปรียบเทียบผลของอะตอร์วาสแตตินในเซลล์ NSCLC หลายสายที่มีลักษณะการเปลี่ยนผ่านจากเยื่อบุผิวเป็นเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (EMT) ที่แตกต่างกัน ตั้งแต่ "เยื่อบุผิว" ไปเป็น "เนื้อเยื่อเกี่ยวพัน"
• มีการวัดความมีชีวิต การอพยพ การบุกรุก ตลอดจนการแปลตำแหน่ง YAP/TAZ (นิวเคลียส/ไซโตพลาซึม) และการแสดงออกของยีนเป้าหมาย
• นอกจากนี้ YAP และ TAZ siRNA ยังถูก "ปิด" เพื่อทดสอบว่าโคแอคติเวเตอร์นั้นมีความสำคัญต่อการแพร่กระจายมากเพียงใด
• ผลการต่อต้านการแพร่กระจายได้รับการทดสอบในร่างกายในตัวอ่อนไก่ (แบบจำลอง CAM) และในแบบจำลองการปลูกถ่ายเซลล์ต่างชนิดในหนู

ในวงจร "มีเซนไคมอล" ทุกอย่างมาบรรจบกัน อะทอร์วาสแตตินช่วยลดการเพิ่มจำนวน การอพยพ และการบุกรุกในเซลล์ที่มีลักษณะคล้ายมีเซนไคมอลได้อย่างน่าเชื่อถือ (ไวเมนติน↑, อี-แคดเฮอริน ไม่มีอยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์) ในขณะที่เซลล์เยื่อบุผิวตอบสนองได้ไม่ดี ในเวลาเดียวกัน ในเซลล์ที่มีความไว YAP/TAZ ออกจากนิวเคลียส ยีนเป้าหมายของพวกมัน "ออกไป" (ตัวอย่างเช่น SLC2A1/GLUT1, ANKRD1) และการยับยั้ง YAP+TAZ สองครั้งช่วยยับยั้งการเจริญเติบโตในทุกสายพันธุ์ที่ทดสอบ นั่นคือ วิถีนี้มีความสำคัญสำหรับทุกคน แต่สแตตินยับยั้งวิถีนี้ได้อย่างมีประสิทธิภาพมากกว่าในเซลล์ซับไทป์มีเซนไคมอล

อธิบายกลไกคร่าวๆ

• สแตตินยับยั้ง HMG-CoA reductase → การสังเคราะห์ GGPP ซึ่งเป็น “สิ่งยึดเกาะ” สำหรับ GTPases ขนาดเล็กจะลดลง
• หากไม่มี GGPP การส่งสัญญาณ Rho ซึ่งปกติจะขับเคลื่อน YAP/TAZ เข้าไปในนิวเคลียส จะทำงานน้อยลง
• ข้อสรุป: YAP/TAZ ที่ถูกฟอสโฟรีเลตยังคงอยู่ในไซโตพลาซึมและไม่เปิดใช้งานยีนต้านทานการเจริญเติบโต/การเคลื่อนไหว/อะพอพโทซิส

ผลการค้นพบที่สำคัญ

• การเลือกลักษณะทางฟีโนไทป์: NSCLC "ชนิดมีเซนไคมอล" มีความไวต่ออะตอร์วาสแตตินมากกว่า NSCLC "ชนิดเยื่อบุผิว" อย่างมีนัยสำคัญ
• YAP/TAZ เป็นจุดอ่อน: การยับยั้งร่วมกันโดย siRNA จะไปยับยั้งการเจริญเติบโตของสายพันธุ์ทั้งหมด อะตอร์วาสแตตินจะลดการแปลตำแหน่งนิวเคลียสและกิจกรรมของ YAP/TAZ ในเซลล์มีเซนไคมอลโดยเฉพาะได้รุนแรงยิ่งขึ้น
• สัญญาณต่อต้านการแพร่กระจายในร่างกาย: ในแบบจำลอง CAM สแตตินลดการเพาะเซลล์ในปอดของตัวอ่อน ในเซโนกราฟต์ของหนู มีแนวโน้ม แต่แบบจำลองไม่เหมาะสม ผู้เขียนเน้นย้ำถึงความจำเป็นในการทดสอบออร์โธโทปิก
• ความหลากหลายแม้กระทั่งในกลุ่ม "เมเซนไคมอล": หนึ่งในสายพันธุ์ (RERF-LC-MS) ตอบสนองได้อ่อนแอกว่า - อาจเป็นเพราะมีการพึ่งพา YAP/TAZ น้อยลง

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญ?

มะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็ก (NSCLC) ที่มีภาวะ EMT เด่นชัด เป็นชนิดย่อยที่รุนแรงกว่าและมีแนวโน้มที่จะแพร่กระจายและดื้อยา งานวิจัยนี้ชี้ให้เห็นถึงการเปลี่ยนตำแหน่งของสแตตินเป็นยาเสริมในกลุ่มนี้ เช่น ใช้ร่วมกับยาต้าน EGFR ซึ่งกิจกรรมของ YAP สัมพันธ์กับการดื้อยา อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยบางรายอาจไม่จำเป็นต้องใช้สแตติน "สำหรับมะเร็ง" การเลือกไบโอมาร์กเกอร์จึงมีความสำคัญอย่างยิ่งยวด ได้แก่ ลายเซ็นของ YAP/TAZ และฟีโนไทป์ของ EMT

สิ่งนี้อาจส่งผลต่อการปฏิบัติอย่างไร

• ใครบ้างที่ควรค้นหา: ผู้ป่วย NSCLC/YAP-TAZ-สูง/EMT-สูง (vimentin↑, E-cadherin↓; แผงทรานสคริปโตมเป้าหมาย YAP/TAZ)
• วิธีใช้: ร่วมกับการรักษาหลัก (เป้าหมาย, เคมีบำบัด, IT) - เพื่อพยายามยับยั้งการรุกราน/การอพยพ และเพิ่มประสิทธิภาพการตอบสนอง
• สิ่งที่ต้องตรวจสอบ: การแสดงออกของเป้าหมาย YAP/TAZ และพลวัตของเครื่องหมาย EMT เมื่อเทียบกับการเติมสแตติน

แต่ขอให้เราใจเย็นๆ ไว้

• นี่คือชีววิทยาในร่างกายก่อนและช่วงต้น: โมเดลเซลล์, CAM, เซโนกราฟต์, โดยไม่มีการยืนยันออร์โธโทปิกอย่างสมบูรณ์ และไม่มีผลลัพธ์ทางคลินิก
• ความไวขึ้นอยู่กับลักษณะปรากฏ ไม่ควรคาดหวังผลแบบ "NSCLC ทั้งหมด" ทั่วไป
• ปริมาณยา/เภสัชจลนศาสตร์ของการใช้สแตตินทางมะเร็ง ปฏิกิริยาระหว่างยา และความเสี่ยงของอาการกล้ามเนื้ออ่อนแรง จำเป็นต้องมีการออกแบบทางคลินิกอย่างรอบคอบ

บริบทในสองประโยค

YAP/TAZ เป็นหนึ่งในปัจจัยสำคัญที่ทำให้เกิดพฤติกรรมมะเร็งในเนื้องอกหลายชนิด รวมถึงมะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็ก (NSCLC) โดยกิจกรรมของ YAP/TAZ จะเพิ่มขึ้นโดยเฉพาะในเนื้องอกชนิดมีเซนไคมอล เป็นที่เข้าใจกันว่าในกรณีที่ YAP/TAZ ดังที่สุด การยับยั้งวิถีเมวาโลเนตจะทำให้เกิดผลต่อต้านเนื้องอกที่เด่นชัดขึ้น ซึ่งงานวิจัยนี้แสดงให้เห็นอย่างชัดเจน

สรุป

อะทอร์วาสแตตินมีกลไกที่น่าสนใจในการต่อต้านมะเร็งปอดชนิดมีเซนไคมอลชนิดมีเซนไคมอล: ผ่านทาง YAP/TAZ อะทอร์วาสแตตินไม่เพียงแต่ชะลอการเจริญเติบโตของเซลล์เท่านั้น แต่ยังขัดขวางการเคลื่อนที่และการบุกรุกของเซลล์อีกด้วย ถึงเวลาแล้วที่จะต้องมีแบบจำลองออร์โธโทปิกและการทดลองทางคลินิกเชิงปฏิบัติที่มีการคัดเลือกไบโอมาร์กเกอร์ เพื่อทำความเข้าใจว่ากลยุทธ์เสริมนี้ช่วยใครและในสถานการณ์ใดได้อย่างแท้จริง

ที่มา: Ishikawa T. และคณะอะทอร์วาสแตตินแสดงฤทธิ์ต้านมะเร็งโดยการยับยั้งการทำงานของ YAP/TAZ ในมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กที่มีลักษณะคล้ายมีเซนไคมอล รายงานทางวิทยาศาสตร์ 15:30167 (เผยแพร่ 18 สิงหาคม 2568) https://doi.org/10.1038/s41598-025-15624-2