ผลของ Ozempic ต่อสมอง? เซมากลูไทด์และเทิร์เซพาไทด์เชื่อมโยงกับความเสี่ยงที่ลดลงของภาวะสมองเสื่อมและโรคหลอดเลือดสมองตีบ

การศึกษาแบบกลุ่มประชากรใหม่ในวารสาร JAMA Network Openได้เพิ่มประเด็นถกเถียงอีกชั้นหนึ่งเกี่ยวกับ “ประโยชน์ที่ไม่คาดคิด” ของยา GLP-1RA (เซมากลูไทด์และไทร์เซพาไทด์) การวิเคราะห์บันทึกสุขภาพอิเล็กทรอนิกส์ของสหรัฐอเมริกาพบว่าในผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 และโรคอ้วน ผู้ที่เริ่มใช้เซมากลูไทด์/ไทร์เซพาไทด์มีความเสี่ยงต่อภาวะสมองเสื่อม โรคหลอดเลือดสมองตีบ และการเสียชีวิตจากทุกสาเหตุต่ำกว่าผู้ป่วยที่ใช้ยาต้านเบาหวานชนิดอื่นๆ ที่คล้ายกัน นี่เป็นเพียงความสัมพันธ์ ไม่ใช่หลักฐานของสาเหตุ แต่เป็นสัญญาณที่ชัดเจนและสอดคล้องกับกลไกทางชีวภาพของการปกป้องระบบประสาทและหลอดเลือด

ความเป็นมาของการศึกษา

โรคเบาหวานชนิดที่ 2 และโรคอ้วนเพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะสมองเสื่อมจากหลอดเลือดและโรคหลอดเลือดสมองตีบ ภาวะอักเสบเรื้อรัง ภาวะดื้อต่ออินซูลินในสมอง ภาวะไขมันในเลือดสูง ความดันโลหิตสูง และความเสียหายของระบบไหลเวียนโลหิต แม้จะควบคุมระดับน้ำตาลได้ดีแล้ว ผู้ป่วยบางรายก็ยังคงมีความเสี่ยงต่อระบบประสาทและหลอดเลือดสูง ดังนั้น ความสนใจจึงหันไปสนใจการรักษาที่ช่วยปรับปรุงการเผาผลาญและน้ำหนักตัวไปพร้อมๆ กัน ซึ่งอาจส่งผลต่อความเชื่อมโยงระหว่างหลอดเลือดและระบบประสาทกับการอักเสบ

ตัวกระตุ้นตัวรับ GLP-1 (GLP-1RA) โดยเฉพาะอย่างยิ่งเซมากลูไทด์ รวมถึงไทร์เซพาไทด์ (ตัวกระตุ้น GIP/GLP-1 แบบคู่) แสดงให้เห็นถึงผลกระทบอย่างมากต่อการลดน้ำหนัก ระดับน้ำตาลในเลือด และปัจจัยเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดที่หลากหลายในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีเหตุผลทางชีววิทยาเกี่ยวกับ "ประโยชน์ต่อระบบประสาทและหลอดเลือด" ที่อาจเกิดขึ้น: ในสัตว์ทดลอง การกระตุ้นการส่งสัญญาณ GLP-1 ช่วยลดการอักเสบของระบบประสาท ปรับปรุงการทำงานของเยื่อบุผนังหลอดเลือด ส่งผลต่อพยาธิสภาพของอะไมลอยด์-เทา และในหลอดเลือด ส่งผลต่อปฏิกิริยาและภาวะเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือด ในทางคลินิก อาการดังกล่าวอาจแสดงอาการให้เห็นเป็นอาการโรคหลอดเลือดสมองและภาวะสมองเสื่อมน้อยลง แต่การค้นพบดังกล่าวยังต้องการข้อมูลจากมนุษย์

จนกระทั่งเมื่อไม่นานมานี้ ข้อมูลมนุษย์ยังมีความไม่สมดุล ได้แก่ กลุ่มตัวอย่างขนาดเล็ก การติดตามผลระยะสั้น และจุดสิ้นสุดที่มีความหลากหลาย การเปรียบเทียบเชิงสังเกตมีความซับซ้อนเนื่องจากปัจจัยสับสนจากข้อบ่งชี้และ “ผลกระทบต่อผู้ใช้ที่มีสุขภาพดี” กล่าวคือ ผู้ที่ได้รับยาแผนปัจจุบันมักมีความแตกต่างกันในด้านการเข้าถึงการรักษา แรงจูงใจ และการบำบัดร่วม แพลตฟอร์ม EHR สมัยใหม่และการจับคู่คะแนนแนวโน้มช่วยลดปัจจัยสับสนเหล่านี้ แต่ไม่สามารถขจัดออกไปได้อย่างสมบูรณ์ ดังนั้นสัญญาณใดๆ จากกลุ่มตัวอย่างจึงควรตีความว่าเป็นความสัมพันธ์ ไม่ใช่สาเหตุที่ได้รับการพิสูจน์แล้ว

จากภูมิหลังนี้ การศึกษาขนาดใหญ่ที่ใช้ EHR ถือเป็นก้าวสำคัญในการตอบคำถามเชิงปฏิบัติ: การเริ่มการรักษาด้วยเซมากลูไทด์/ไทร์เซพาไทด์ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 และโรคอ้วน สัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อภาวะสมองเสื่อม โรคหลอดเลือดสมองตีบ และการเสียชีวิตที่ลดลงเมื่อเทียบกับการรักษาโรคเบาหวานทางเลือกอื่นๆ หรือไม่? แม้จะมีความสัมพันธ์เชิงบวก แต่ขั้นตอนที่จำเป็นต่อไปคือการสุ่มตัวอย่างหรืออย่างน้อยก็การทดลองเชิงปฏิบัติที่มีผลลัพธ์ทางปัญญาและหลอดเลือด เพื่อทำความเข้าใจว่าผลกระทบส่วนใหญ่เกิดจากการลดน้ำหนักและการปรับปรุงปัจจัยเสี่ยง และส่วนใหญ่เกิดจากผลกระทบโดยตรงของยาต่อสมองและหลอดเลือด

สิ่งที่สำคัญที่สุดในสองบรรทัด

• ตัวอย่าง: ผู้ใหญ่จำนวน 60,860 ราย (หลังจากการจับคู่ 1:1 อายุเฉลี่ย ~58 ปี ผู้หญิง 50%) จากเครือข่าย TriNetX ติดตามนานถึง 7 ปี
• ผลลัพธ์: ความเสี่ยงต่อภาวะสมองเสื่อมลดลง (HR 0.63; ช่วงความเชื่อมั่น 95% 0.50-0.81), โรคหลอดเลือดสมองตีบ (HR 0.81; 0.70-0.93) และการเสียชีวิตจากสาเหตุใดๆ ลดลง (HR 0.70; 0.63-0.78) ผลกระทบนี้เด่นชัดมากขึ้นในผู้ที่มีอายุ ≥60 ปี ในผู้หญิง และมีค่าดัชนีมวลกาย 30-40

ใครและอย่างไรที่ได้รับการศึกษา

การศึกษานี้เป็นแบบย้อนหลัง โดยใช้ข้อมูล EHR (TriNetX, ธันวาคม 2560 - มิถุนายน 2567) มีการเปรียบเทียบสองกลุ่ม:

• GLP-1RA: เซมากลูไทด์ หรือ เทอร์เซพาไทด์
• ยาต้านเบาหวานอื่นๆ: เมตฟอร์มิน, ซัลโฟนิลยูเรีย, สารยับยั้ง DPP-4, SGLT2, ไทอะโซลิดินไดโอน, อัลฟา-กลูโคซิเดส

เราใช้การจับคู่คะแนนแนวโน้มเพื่อปรับลักษณะพื้นฐานและแบบจำลองอันตรายตามสัดส่วนของค็อกซ์เพื่อคำนวณ HR สำหรับผลลัพธ์: ภาวะสมองเสื่อม โรคพาร์กินสัน ICI โรคหลอดเลือดสมองตีบ เลือดออกในสมอง และอัตราการเสียชีวิตทั้งหมด

อะไรที่เปลี่ยนไป - ตามตัวเลข

• ภาวะสมองเสื่อม: อัตราความเสี่ยง 0.63 (ความเสี่ยงสัมพันธ์ -37%)
• โรคหลอดเลือดสมองตีบ: อัตราการเต้นของหัวใจ 0.81 (−19%)
• การเสียชีวิตจากสาเหตุใดก็ตาม: HR 0.70 (−30%)
• กลุ่มย่อย: ผู้ที่ได้รับประโยชน์สูงสุดในวัย ≥60 ปี คือ ผู้หญิง ดัชนีมวลกาย 30-40

สิ่งที่ไม่พบ

• โรคพาร์กินสัน - ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญ
• โรคหลอดเลือดสมองแตก - ก็ไม่มีความแตกต่างเช่นกัน
  ความแตกต่างเหล่านี้ยังได้รับการเน้นย้ำในบทสรุปบรรณาธิการของ JAMA อีกด้วย

มันอาจจะทำงานอย่างไร (เบาะแสทางกลไก)

• มีฤทธิ์ต้านการอักเสบในระบบประสาทส่วนกลางและหลอดเลือด ลดการอักเสบของระบบประสาท
• การทำงานของหลอดเลือดดีขึ้นและการควบคุมการเผาผลาญ (กลูโคส น้ำหนัก ความดันโลหิต) → ความเสี่ยงต่อหลอดเลือดลดลง
• ผลกระทบโดยตรงที่อาจเกิดขึ้นจากการส่งสัญญาณ GLP-1 ในสมอง
  สมมติฐานนี้สอดคล้องกับผลการวิจัยในข่าวประชาสัมพันธ์และเอกสารประกอบ

สิ่งนี้หมายถึงอะไรสำหรับคนไข้และแพทย์?

• ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ร่วมกับโรคอ้วน การบำบัดด้วยเซมากลูไทด์/ไทร์เซพาไทด์อาจไม่เพียงช่วยลดระดับน้ำตาลและน้ำหนักเท่านั้น แต่ยังช่วยให้ระบบหลอดเลือดและระบบประสาททำงานได้ดีขึ้นด้วย
• นี่ไม่ใช่หลักฐานเชิงสาเหตุ ปัจจัยที่สังเกตไม่ได้ (ไลฟ์สไตล์ การเข้าถึงการรักษา โรคร่วม) อาจมีอิทธิพลต่อการเลือกวิธีการรักษา การตัดสินใจในการรักษายังคงเป็นรายบุคคลและขึ้นอยู่กับข้อบ่งชี้ทางคลินิก

ข้อจำกัดที่ต้องคำนึงถึง

• การออกแบบเชิงสังเกต → ความสับสนที่เหลืออยู่เป็นสิ่งที่หลีกเลี่ยงไม่ได้ แม้จะมีการจับคู่ก็ตาม
• อ้างอิงจากรหัส EHR: ข้อผิดพลาดในการจำแนกเหตุการณ์ที่เป็นไปได้
• ไม่มีการสุ่มขนาดยา/ระยะเวลา และไม่มีการควบคุมยาที่ใช้ร่วมกันอย่างเข้มงวด
• จำเป็นต้องมี RCT และการยืนยันล่วงหน้าถึงประโยชน์ต่อระบบประสาทและหลอดเลือด

สรุป

ในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ที่เป็นโรคอ้วน เซมากลูไทด์/ไทร์เซพาไทด์สัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อภาวะสมองเสื่อม โรคหลอดเลือดสมองตีบ และการเสียชีวิตที่ลดลงภายในระยะเวลาสูงสุด 7 ปี นี่เป็นสัญญาณที่น่ายินดีแต่ก็ถือเป็นข้อสังเกตที่น่าสนใจ เป็นการตอกย้ำแนวคิดที่ว่า GLP-1RA อาจมีประโยชน์ต่อระบบประสาทและหลอดเลือดนอกเหนือจากการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด และเป็นการกำหนดวาระสำหรับการทดลองแบบสุ่มในอนาคต

ที่มา: Lin HT และคณะNeurodegeneration and Stroke After Semaglutide and Tirzepatide in Patients With Diabetes and Obesity. JAMA Network Open 2025;8(7):e2521016. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.21016ข่าวประชาสัมพันธ์เผยแพร่เมื่อวันที่ 15 กรกฎาคม 2568