เซลล์ภูมิคุ้มกันที่ดัดแปลงพันธุกรรมแสดงให้เห็นศักยภาพในการป้องกันการปฏิเสธอวัยวะ

การบำบัดด้วยเซลล์แบบพิสูจน์หลักการที่สามารถ “ปลดอาวุธ” ผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันไวสูงก่อนการปลูกถ่ายอวัยวะ ได้รับการนำเสนอในวารสารFrontiers in Immunologyนักวิทยาศาสตร์ได้ออกแบบเซลล์ T ควบคุม (Treg) ด้วยตัวรับแอนติบอดีไคเมอริกต่อต้าน HLA (CHAR) ซึ่งโดยพื้นฐานแล้วคือ “เหยื่อล่อ” ของโปรตีน HLA-A2 ที่จะเปิดใช้งาน Treg เมื่อสัมผัสกับเซลล์ B ที่ผลิตแอนติบอดีต่อต้าน HLA-A2 ในหลอดทดลอง CHAR-Treg เหล่านี้สามารถตรวจจับและยับยั้งการผลิต IgG ที่มีความสัมพันธ์สูงในผู้ป่วยที่ไวต่อภูมิคุ้มกันก่อน ในขณะที่ยังคง “เอกลักษณ์” ของ Treg (FOXP3/HELIOS) ไว้ และไม่ฆ่าเซลล์เป้าหมาย วิธีนี้เปิดโอกาสให้เกิดการลดความไวแบบเจาะจงเป้าหมายโดยไม่เกิดภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องโดยสิ้นเชิง

ความเป็นมาของการศึกษา

ในสาขาการปลูกถ่ายอวัยวะ “ความขัดแย้งทางผลประโยชน์” หลักคือแอนติบอดีต่อแอนติเจน HLA ของผู้บริจาค หลังจากการถ่ายเลือด การตั้งครรภ์ หรือการปลูกถ่ายอวัยวะครั้งก่อน ผู้รับมักจะเกิดภาวะไวต่อสิ่งกระตุ้น โดยแอนติบอดี IgG และ B-cell memory ที่พร้อมจะ “คลี่คลาย” อย่างรวดเร็วจะไหลเวียนอยู่ในกระแสเลือดอยู่แล้ว ผู้ป่วยเหล่านี้มีความเข้ากันได้น้อยกว่า ต้องรออวัยวะนานกว่า และมีความเสี่ยงสูงที่จะเกิดการปฏิเสธแอนติบอดีทั้งแบบเฉียบพลันและเรื้อรัง โปรโตคอลการลดความไวมาตรฐาน (เช่น พลาสมาเฟเรซิส/การดูดซับภูมิคุ้มกัน, IVIG ขนาดสูง, ริทูซิแมบ, สารยับยั้งโปรตีเอโซม, อิมลิฟิเดส) มีผลอย่างกว้างขวางและคร่าวๆ กล่าวคือ ช่วยลดจำนวนแอนติบอดีหรือเซลล์โดยรวม แต่ไม่ได้มุ่งเป้าไปที่โคลน “อันตราย” เฉพาะเจาะจง และมักมาพร้อมกับความเป็นพิษและความเสี่ยงต่อการติดเชื้อ

ระบบภูมิคุ้มกันมี "เบรก" ของตัวเอง นั่นคือเซลล์ทีควบคุม (Treg) ซึ่งรักษาความทนทานต่อ "สิ่งแปลกปลอม" ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การรักษาด้วย Treg ได้กลายเป็นกลยุทธ์ทางคลินิกที่แท้จริง แต่ในรูปแบบ "เริ่มต้น" การบำบัดแบบ "ไม่เลือกเป้าหมาย" เซลล์ที่ฉีดเข้าไปจะไม่สามารถแยกแยะแอนติเจนที่ปฏิกิริยากำลังพัฒนาอยู่ได้ ดังนั้น นักวิจัยจึงพยายาม "เจาะจงเป้าหมาย" เพื่อให้ Treg มีตัวรับเทียมที่จะถูกกระตุ้นเฉพาะเมื่อพบสัญญาณที่ถูกต้องเท่านั้น นี่คือที่มาของแนวคิดตัวรับไคเมอริก (คล้ายกับเทคโนโลยี CAR) แต่ไม่ได้ประกอบขึ้นจากแอนติ-CD19 แต่มาจากโดเมนของโมเลกุล HLA เอง เพื่อให้ Treg ถูกกระตุ้นใกล้กับเซลล์ B เพื่อสร้างแอนติบอดีต่อต้าน HLA ที่เกี่ยวข้อง

ข้อกำหนดสำคัญสำหรับ Tregs แบบ "เจาะจงเป้าหมาย" ดังกล่าวมีสองประการ ประการแรก Tregs ต้องคงสภาพเป็น Tregs ที่แท้จริง (รักษา FOXP3/HELIOS และโปรแกรมระงับ) โดยไม่แทรกแซงฟีโนไทป์ของเอฟเฟกเตอร์ท่ามกลางการกระตุ้นที่รุนแรง ประการที่สอง การทำงานของ Tregs ต้องเจาะจงเป้าหมาย ได้แก่ การยับยั้ง B-clone และพลาสมาบลาสต์ที่จำเพาะต่ออัลโลอย่างแม่นยำ โดยรบกวนระบบภูมิคุ้มกันส่วนที่เหลือให้น้อยที่สุด เพื่อไม่ให้ต้นทุนการรักษาสูงขึ้นจากการติดเชื้อและความเสี่ยงต่อเนื้องอก หากปัญหานี้ได้รับการแก้ไข จะมีวิธีการลดความไวต่อยาแบบอ่อนๆ เฉพาะจุดก่อนการปลูกถ่าย และลดความจำเป็นในการกดภูมิคุ้มกันทั้งหมดหลังจากการปลูกถ่าย

สุดท้ายนี้ ในบริบทเชิงปฏิบัติ: ในผู้ป่วยบางราย ภาวะไวต่อยาจะมุ่งเป้าไปที่อัลลีลที่ “มีปัญหา” หนึ่งหรือสองตัว (เช่น HLA-A2) และอัลลีลเหล่านี้เองที่ปิดกั้นการเข้าถึงอวัยวะ การบำบัดด้วยเซลล์ที่มุ่งเป้าไปที่ “คอขวด” ดังกล่าวสามารถขยายกลุ่มผู้บริจาคที่เข้ากันได้ เร่งการปลูกถ่าย และลดอุบัติการณ์ของการปฏิเสธแอนติบอดี โดยเฉพาะอย่างยิ่งในเด็กและผู้รับที่มีประวัติการสัมผัสกับ HLA แปลกปลอมในระยะยาว (การถ่ายเลือดหลายครั้ง การปลูกถ่ายซ้ำ) ดังนั้น การพิสูจน์หลักการของ Tregs ที่เกิดจาก anti-HLA จึงเป็นก้าวสำคัญสู่การปรับภูมิคุ้มกันเฉพาะบุคคลในสาขาการปลูกถ่ายอวัยวะ

โครงสร้างของเซลล์ใหม่เป็นอย่างไร

• โครงสร้าง: โดเมนนอกเซลล์ของ HLA-A2 + ฮิปฮิน CD8 + ทรานส์เมมเบรน CD28 + ส่งสัญญาณแบบ "แทนเดม" CD28-CD3ζ ตัวรับนี้จะถูกกระตุ้นเมื่อมีแอนติบอดีต่อต้าน HLA-A2 บนพื้นผิวของเซลล์บี
• ความจำเพาะ: CHAR-Treg “เริ่มต้น” บนเซลล์ B ต่อต้าน A2 โดยเฉพาะ โดยไม่ส่งผลต่อภูมิคุ้มกันอื่นๆ
• โปรไฟล์ Treg ที่ปลอดภัย: หลังจากเปิดใช้งานแล้ว จะไม่สูญเสียเครื่องหมายเส้น (FOXP3, HELIOS) กล่าวคือ จะยังคง "เบรก" และไม่เปลี่ยนเป็น "คันเร่ง"
• ไม่เป็นพิษต่อเซลล์: ไม่เหมือนกับเซลล์ T CD4 ทั่วไปที่ได้รับการดัดแปลงด้วยตัวรับตัวเดียวกัน CHAR-Treg จะไม่ฆ่าเซลล์ต่อต้าน-A2 แต่จะไปยับยั้งการทำงานของเซลล์เหล่านั้น

ตรวจสอบอะไรบ้าง?

• แบบจำลองผู้ป่วยนอกร่างกาย: เซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดของผู้ป่วยที่ไวต่อ HLA-A2 จะถูกเตรียมด้วยสิ่งกระตุ้น (HLA-A2-K562) จากนั้นจึงเติม CHAR-Treg และวัด IgG (ELISA) และองค์ประกอบของเซลล์ B (การไหลของไซโตเมทรีเชิงสเปกตรัม, UMAP)
• ผลลัพธ์: หลังจาก 48 ชั่วโมงและ 5 วัน การผลิต IgG ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (ใน 2 ใน 3 ตัวอย่างของผู้ป่วย) สัดส่วนของเซลล์ B โดยทั่วไปลดลงโดยไม่มี "ตัวเลือก" ที่ชัดเจนระหว่างชนิดย่อย (naive, memory, marginal zone, plasmablast)
• การตีความของผู้เขียน: ความไวของการทดสอบสามารถเพิ่มขึ้นได้ด้วยการทดสอบ ELISA ที่จำเพาะต่อ A2 และการประเมินคลาส IgG แยกกัน จำเป็นต้องมีการทดสอบในผู้ป่วยจำนวนมากขึ้นและสำหรับอัลลีล HLA อื่นๆ (เช่น A24)

เหตุใดสิ่งนี้จึงสำคัญสำหรับการปลูกถ่าย?

ปัจจุบัน ผู้รับหลัก 20% และผู้รับซ้ำสูงสุด 75% มีแอนติบอดีต่อต้าน HLA อยู่แล้ว ซึ่งทำให้จำนวนผู้บริจาคที่เหมาะสมลดลงอย่างมาก และผลักดันให้มีการกดภูมิคุ้มกันในปริมาณสูง โปรโตคอลการลดความไวแบบไม่จำเพาะ (plasmapheresis, B-cell “zeroing”) ทำงานได้ไม่ราบรื่นและเต็มไปด้วยภาวะแทรกซ้อน ตั้งแต่การติดเชื้อไปจนถึงพิษต่อไตและระบบประสาท (โดยเฉพาะในเด็ก) Tregs แบบกำหนดเป้าหมาย ซึ่งออกฤทธิ์เฉพาะกับ B-clone ที่ “อันตราย” ในทางทฤษฎี ช่วยให้เข้าถึงอวัยวะได้มากขึ้นและลดความเป็นพิษโดยรวมหลังการปลูกถ่าย

• ประโยชน์ที่อาจได้รับที่สำคัญ:
  • ก่อนการปลูกถ่าย: “ลบ” การทำให้ไวต่อ HLA ที่เฉพาะเจาะจงออกไป และทำให้ผู้ป่วยเทียบได้กับผู้ป่วยที่ไม่ไวต่อยา
  • หลังการปลูกถ่าย: ลดขนาดยาภูมิคุ้มกันพื้นฐานและความเสี่ยงของการปฏิเสธแอนติบอดีเรื้อรัง
  • นอกเหนือจากการปลูกถ่าย: แนวทางนี้มีการประยุกต์ใช้ที่มีศักยภาพในการรักษาโรคไวรัสตับอักเสบซีและแม้กระทั่งในกรณีการแท้งบุตรที่มารดาสร้างแอนติบอดีต่อ HLA ของบิดา

สิ่งที่ผู้เขียนเองและรายงานข่าวกล่าว

ทีม MUSC (สหรัฐอเมริกา) เรียกงานวิจัยนี้ว่า "ก้าวแรกสู่การกดภูมิคุ้มกันแบบเจาะจงเป้าหมาย: การยับยั้งเซลล์บีที่คุกคามการปลูกถ่ายอย่างแม่นยำ ในขณะที่ปล่อยให้ระบบภูมิคุ้มกันส่วนที่เหลือทำงานต่อไป" การเผยแพร่นี้เน้นย้ำถึงศักยภาพในการลดผลข้างเคียงและ "สร้างความเท่าเทียม" ให้กับผู้ที่ปัจจุบันแทบจะเป็นไปไม่ได้เลยที่จะได้รับการปลูกถ่ายเนื่องจากภาวะไวต่อยาอย่างรุนแรง

ขอบเขตอยู่ตรงไหนและต่อไปจะเป็นอย่างไร?

• นี่คือหลักฐานพิสูจน์หลักการแบบ in vitro/ex vivo จากตัวอย่างผู้ป่วยจำนวนน้อย: ยังเร็วเกินไปที่จะพูดถึงทางคลินิก จำเป็นต้องมีการทดลองในมนุษย์ครั้งแรก การตรวจสอบความถูกต้องของ HLA ที่แตกต่างกัน และกลไกเชิงลึก (ปัจจัยที่หลั่งออกมา การยับยั้งที่ขึ้นอยู่กับการสัมผัส ทรานสคริปโตมิกส์ CHAR-Treg)
• สิ่งสำคัญคือต้องระบุถึงความจำเพาะและความปลอดภัย เพื่อให้แน่ใจว่าการระงับจะมุ่งเป้าไปที่แอนติเจนโดยเฉพาะ และไม่รบกวนภูมิคุ้มกันสาขาอื่นๆ

สิ่งที่ต้องจำ

• Tregs ที่ออกแบบด้วย "เหยื่อ" HLA-A2 สามารถจดจำและยับยั้งเซลล์ B ที่เป็นอันตรายต่อการปลูกถ่ายได้
• ในหลอดทดลอง พบว่ายาจะลดการผลิต IgG ในผู้ป่วยที่ไวต่อยา และรักษาเสถียรภาพของฟีโนไทป์ Treg โดยไม่เกิดพิษต่อเซลล์
• นี่เป็นทางเลือกที่ตรงเป้าหมายสำหรับการลดความไวต่อยาแบบไม่จำเพาะเจาะจง ซึ่งมีศักยภาพในการลดขนาดยาที่กดภูมิคุ้มกันและขยายการเข้าถึงการปลูกถ่ายอวัยวะ ขั้นตอนต่อไปคือการทดลองทางคลินิก

ที่มา: Valentín-Quiroga J. และคณะเซลล์ T ควบคุมของมนุษย์ที่ออกแบบโดยไคเมอริก แอนติ-HLA รีเซพเตอร์ ยับยั้งเซลล์ B ที่จำเพาะต่ออัลโลแอนติเจนจากผู้รับการปลูกถ่ายที่ได้รับการกระตุ้นภูมิคุ้มกันล่วงหน้า Frontiers in Immunologyเผยแพร่เมื่อวันที่ 15 สิงหาคม 2025 DOI: 10.3389/fimmu.2025.1601385