การสังเคราะห์ การหลั่ง และการเผาผลาญฮอร์โมนไทรอยด์

สารตั้งต้นของ T4 _และ T3 _คือกรดอะมิโน L-ไทโรซีน การเติมไอโอดีนลงในวงแหวนฟีนอลิกของไทโรซีนจะทำให้เกิดโมโน- หรือไดไอโอโดไทโรซีน หากเติมวงแหวนฟีนอลิกที่สองลงในไทโรซีนผ่านพันธะอีเธอร์ ไทโรนีนก็จะเกิด อะตอมไอโอดีนหนึ่งหรือสองอะตอมสามารถยึดติดกับวงแหวนฟีนอลิกทั้งสองวงหรือทั้งสองวงของไทโรนีนในตำแหน่งเมตาที่สัมพันธ์กับกรดอะมิโนที่ตกค้าง T4 คือ 3,5,3',5'-เตตระไอโอโดไทรโอนีน และ T3 _คือ 3,5,3'-ไตรไอโอโดไทรโอนีน กล่าวคือ มีอะตอมไอโอดีนน้อยลงหนึ่งอะตอมในวงแหวน "ด้านนอก" (ไม่มีกลุ่มกรดอะมิโน) เมื่ออะตอมไอโอดีนถูกเอาออกจากวงแหวน "ด้านใน" T ₄จะถูกแปลงเป็น 3,3',5'-ไตรไอโอโดไทรโอนีนหรือเป็น T ₃ ย้อนกลับ (pT ₃ ) ไดไอโอโดไทรโอนีนสามารถมีอยู่ได้สามรูปแบบ (3', 5'-T ₂, 3,5-T ₂หรือ 3,3'-T ₂ ) เมื่อกลุ่มอะมิโนถูกแยกออกจาก T ₄หรือ T ₃กรดเทตราไอโอโดและกรดไตรไอโอโดไทรโออะซิติกจะถูกสร้างขึ้นตามลำดับ ความยืดหยุ่นอย่างมีนัยสำคัญของโครงสร้างเชิงพื้นที่ของโมเลกุลฮอร์โมนไทรอยด์ ซึ่งกำหนดโดยการหมุนของวงแหวนไทรโอนีนทั้งสองวงเมื่อเทียบกับส่วนอะลานีน มีบทบาทสำคัญในปฏิสัมพันธ์ระหว่างฮอร์โมนเหล่านี้กับโปรตีนยึดของพลาสมาเลือดและตัวรับในเซลล์

แหล่งไอโอดีนหลักจากธรรมชาติคืออาหารทะเล ปริมาณไอโอดีนขั้นต่ำที่มนุษย์ต้องการต่อวัน (ในแง่ของไอโอไดด์) อยู่ที่ประมาณ 80 ไมโครกรัม แต่ในบางพื้นที่ที่ใช้เกลือไอโอดีนเพื่อป้องกันโรค การบริโภคไอโอไดด์อาจสูงถึง 500 ไมโครกรัมต่อวัน ปริมาณไอโอไดด์ไม่ได้ถูกกำหนดโดยปริมาณที่มาจากทางเดินอาหารเท่านั้น แต่ยังถูกกำหนดโดย "การรั่วไหล" จากต่อมไทรอยด์ (ปกติอยู่ที่ประมาณ 100 ไมโครกรัมต่อวัน) รวมถึงการสลายไอโอไดด์ของไอโอโดไทรโอนีนจากส่วนปลายด้วย

ต่อมไทรอยด์มีความสามารถในการรวมไอโอไดด์จากพลาสมาในเลือด เนื้อเยื่ออื่นๆ เช่น เยื่อบุกระเพาะอาหารและต่อมน้ำลายก็มีความสามารถในการทำเช่นนั้นเช่นกัน กระบวนการถ่ายโอนไอโอไดด์เข้าไปในเยื่อบุผิวของรูขุมขนนั้นขึ้นอยู่กับพลังงาน สามารถอิ่มตัวได้ และดำเนินการร่วมกับการขนส่งโซเดียมย้อนกลับโดยโซเดียม-โพแทสเซียม-อะดีโนซีนไตรฟอสฟาเทส (ATPase) ของเยื่อหุ้มเซลล์ ระบบการขนส่งไอโอไดด์นั้นไม่เฉพาะเจาะจงอย่างเคร่งครัด และทำให้เกิดการขนส่งแอนไอออนอื่นๆ จำนวนหนึ่ง (เปอร์คลอเรต เพอร์เทคนิเตต และไทโอไซยาเนต) เข้าไปในเซลล์ ซึ่งเป็นตัวยับยั้งการแข่งขันของกระบวนการสะสมไอโอไดด์ในต่อมไทรอยด์

ดังที่กล่าวไปแล้ว นอกเหนือไปจากไอโอดีนแล้ว ส่วนประกอบของฮอร์โมนไทรอยด์ก็คือ ไทโรนีน ซึ่งก่อตัวขึ้นในส่วนลึกของโมเลกุลโปรตีน - ไทรอยด์โกลบูลิน การสังเคราะห์เกิดขึ้นในไทโรไซต์ ไทรอยด์โกลบูลินคิดเป็น 75% ของโปรตีนทั้งหมดที่มีอยู่ และ 50% ของโปรตีนที่สังเคราะห์ขึ้นในช่วงเวลาใดเวลาหนึ่งในต่อมไทรอยด์

ไอโอไดด์ที่เข้าสู่เซลล์จะถูกออกซิไดซ์และจับกับไทโรซีนในโมเลกุลไทรอยด์โกลบูลินอย่างโคเวเลนต์ ทั้งออกซิเดชันและไอโอไดน์ของไทโรซิลถูกเร่งปฏิกิริยาโดยเปอร์ออกซิเดสที่มีอยู่ในเซลล์ แม้ว่าจะไม่ทราบรูปแบบการทำงานของไอโอดีนที่ทำให้ไอโอไดน์กับโปรตีนอย่างแน่ชัด แต่ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์จะต้องเกิดขึ้นก่อนที่จะเกิดไอโอไดน์ดังกล่าว (นั่นคือ กระบวนการจัดระเบียบไอโอดีน) มีความเป็นไปได้สูงที่ไอโอไดน์จะถูกผลิตโดย NADH-ไซโตโครม B หรือ NADP-H-ไซโตโครม C รีดักเตส ทั้งไทโรซิลและโมโนไอโอโดไทโรซิลในโมเลกุลไทรอยด์โกลบูลินจะเกิดไอโอไดน์ กระบวนการนี้ได้รับอิทธิพลจากลักษณะของกรดอะมิโนที่อยู่ติดกัน รวมถึงโครงสร้างตติยภูมิของไทรอยด์โกลบูลิน เปอร์ออกซิเดสเป็นเอนไซม์คอมเพล็กซ์ที่ยึดกับเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งกลุ่มโปรสเทติกจะก่อตัวขึ้นโดยฮีม กลุ่มเฮมาตินเป็นสิ่งจำเป็นอย่างยิ่งเพื่อให้เอนไซม์แสดงกิจกรรม

การเติมไอโอดีนของกรดอะมิโนเกิดขึ้นก่อนการควบแน่นของกรดอะมิโน นั่นคือการก่อตัวของโครงสร้างไทโรนีน ปฏิกิริยาหลังนี้ต้องการออกซิเจนและอาจเกิดขึ้นได้ผ่านการก่อตัวของเมแทบอไลต์ที่มีฤทธิ์ของไอโอโดไทโรซีน เช่น กรดไพรูวิก ซึ่งจะจับกับสารตกค้างไอโอโดไทโรซิลในไทรอยด์โกลบูลิน โดยไม่คำนึงถึงกลไกที่แน่นอนของการควบแน่น ปฏิกิริยานี้ยังได้รับการเร่งปฏิกิริยาโดยไทรอยด์เปอร์ออกซิเดสอีกด้วย

น้ำหนักโมเลกุลของไทรอยด์โกลบูลินที่โตเต็มที่คือ 660,000 ดาลตัน (ค่าสัมประสิทธิ์การตกตะกอน - 19) เห็นได้ชัดว่ามีโครงสร้างตติยภูมิเฉพาะตัวที่ช่วยให้สารตกค้างไอโอโดไทโรซิลเกิดการควบแน่นได้ แท้จริงแล้ว ปริมาณไทโรซีนของโปรตีนนี้แตกต่างจากโปรตีนอื่นเพียงเล็กน้อย และการเกิดไอโอไดน์ของสารตกค้างไทโรซิลอาจเกิดขึ้นได้ในโปรตีนเหล่านี้ อย่างไรก็ตาม ปฏิกิริยาการควบแน่นเกิดขึ้นได้อย่างมีประสิทธิภาพสูงพอสมควร ซึ่งอาจเกิดขึ้นได้ในไทรอยด์โกลบูลินเท่านั้น

ปริมาณกรดอะมิโนไอโอดีนในไทรอยด์กลอบูลินตามธรรมชาติขึ้นอยู่กับความพร้อมของไอโอดีน โดยปกติ ไทรอยด์กลอบูลินจะมีไอโอดีน 0.5% ในรูปของโมโนไอโอโดไทโรซีน (MIT), 4-ไดไอโอโดไทโรซีน (DIT), 2-T ₄และ 0.2-T3 ต่อโมเลกุลโปรตีน รีเวิร์ส ที ₃และไดไอโอโดไทรโอนีนมีอยู่ในปริมาณที่น้อยมาก อย่างไรก็ตาม ในสภาวะที่ขาดไอโอดีน อัตราส่วนเหล่านี้จะถูกขัดขวาง: อัตราส่วน MIT/DIT และ T ₃ /T ₄จะเพิ่มขึ้น ซึ่งถือเป็นการปรับตัวของฮอร์โมนในต่อมไทรอยด์ต่อภาวะขาดไอโอดีน เนื่องจาก T ₃มีกิจกรรมการเผาผลาญมากกว่าT ₄

กระบวนการทั้งหมดของการสังเคราะห์ไทรอยด์โกลบูลินในเซลล์ฟอลลิเคิลของต่อมไทรอยด์มุ่งไปในทิศทางเดียว: จากเยื่อฐานไปยังเยื่อเอพิคัลแล้วจึงเข้าไปในช่องคอลลอยด์ การก่อตัวของฮอร์โมนไทรอยด์อิสระและการเข้าสู่เลือดนั้นสันนิษฐานว่ามีกระบวนการย้อนกลับ กระบวนการหลังประกอบด้วยหลายขั้นตอน ในตอนแรก ไทรอยด์โกลบูลินที่มีอยู่ในคอลลอยด์จะถูกจับโดยกระบวนการของไมโครวิลลีของเยื่อเอพิคัล โดยสร้างเวสิเคิลพินไซโทซิส เวสิเคิลจะเคลื่อนตัวเข้าไปในไซโทพลาซึมของเซลล์ฟอลลิเคิล ซึ่งเรียกว่าหยดคอลลอยด์ ในทางกลับกัน เวสิเคิลจะรวมเข้ากับไมโครโซม ก่อตัวเป็นฟาโกไลโซโซม และอพยพไปที่เยื่อฐานของเซลล์เป็นส่วนหนึ่งของไมโครโซม ในระหว่างกระบวนการนี้ ไทรอยด์โกลบูลินโปรตีโอไลซิสจะเกิดขึ้น ซึ่งในระหว่างนั้น T4 และ T3 จะถูกสร้างขึ้น เวสิ_เคิลจะแพร่กระจายจากเซลล์ฟอลลิเคิลเข้าสู่เลือด ในเซลล์เอง การดีไอโอไดเนชันบางส่วนของ T ₄ก็เกิดขึ้นพร้อมกับการก่อตัวของ T ₃ด้วย ไอโอโดไทโรซีน ไอโอดีน และไทรอยด์โกลบูลินจำนวนเล็กน้อยก็เข้าสู่กระแสเลือดเช่นกัน สถานการณ์หลังนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการทำความเข้าใจการเกิดโรคของต่อมไทรอยด์ที่เกิดจากภูมิคุ้มกัน ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือมีแอนติบอดีต่อไทรอยด์โกลบูลินอยู่ในเลือด ตรงกันข้ามกับแนวคิดก่อนหน้านี้ที่การก่อตัวของออโตแอนติบอดีดังกล่าวเกี่ยวข้องกับความเสียหายต่อเนื้อเยื่อต่อมไทรอยด์และการเข้าสู่กระแสเลือดของไทรอยด์โกลบูลิน ปัจจุบันได้รับการพิสูจน์แล้วว่าไทรอยด์โกลบูลินเข้าสู่กระแสเลือดได้ตามปกติ

ระหว่างการสลายโปรตีนภายในเซลล์ของไทรอยด์กลอบูลิน ไม่เพียงแต่ไอโอโดไทรโอนีนเท่านั้น แต่ไอโอโดไทรโอนีนที่มีอยู่ในโปรตีนจะแทรกซึมเข้าไปในไซโทพลาซึมของเซลล์ฟอลลิเคิลในปริมาณมาก อย่างไรก็ตาม ต่างจาก T4 _และ T3 _ตรงที่ไอโอโดไทรโอนีนจะถูกดีไอโอไดน์อย่างรวดเร็วโดยเอนไซม์ที่มีอยู่ในเศษส่วนไมโครโซม ซึ่งก่อตัวเป็นไอโอไดด์ ไอโอไดด์ส่วนใหญ่จะถูกนำกลับมาใช้ในต่อมไทรอยด์ แต่บางส่วนยังคงออกจากเซลล์เข้าสู่กระแสเลือด การดีไอโอไดน์ของไอโอโดไทรโอนีนทำให้มีไอโอไดด์เพิ่มขึ้น 2-3 เท่าสำหรับการสังเคราะห์ฮอร์โมนไทรอยด์ใหม่ มากกว่าการขนส่งแอนไอออนนี้จากพลาสมาของเลือดไปยังต่อมไทรอยด์ และด้วยเหตุนี้ จึงมีบทบาทสำคัญในการรักษาการสังเคราะห์ไอโอโดไทรโอนีน

_{ต่อมไทรอยด์ผลิต T4 ประมาณ 80-100 ไมโครกรัม}ต่อวัน ครึ่งชีวิตของสารประกอบนี้ในเลือดคือ 6-7 วัน ร่างกายจะสลาย T4 ที่หลั่งออกมาประมาณ 10% ทุกวัน อัตราการสลายตัวของ T4 _ขึ้นอยู่กับการจับกับโปรตีนในซีรั่มและเนื้อเยื่อ เช่นเดียวกับ T3 _ภายใต้สภาวะปกติ T4 มากกว่า 99.95% และ T3 มากกว่า 99.5% ในเลือด_จะจับกับโปรตีนในพลาสมา โปรตีนในพลาสมาทำหน้าที่เป็นบัฟเฟอร์สำหรับระดับฮอร์โมนไทรอยด์อิสระและทำหน้าที่เป็นที่เก็บฮอร์โมนดังกล่าวในเวลาเดียวกัน การกระจายของ T4 _และ T3 _{ในหมู่}โปรตีนที่จับกันต่างๆ ได้รับผลกระทบจากค่า pH และองค์ประกอบไอออนิกของพลาสมา ในพลาสมา T4 ประมาณ 80% _จะจับกับกลอบูลินที่จับกับไทรอกซิน (TBG) 15% กับพรีอัลบูมินที่จับกับไทรอกซิน (TBPA) และส่วนที่เหลือกับอัลบูมินในซีรั่ม TSH จับกับ T3 ได้ 90% _และ TSPA จับกับฮอร์โมนนี้ 5% โดยทั่วไปแล้ว ยอมรับกันว่ามีเพียงส่วนเล็กน้อยของฮอร์โมนไทรอยด์ที่ไม่จับกับโปรตีนและสามารถแพร่กระจายผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ได้เท่านั้นที่มีฤทธิ์ทางเมตาบอลิซึม ในตัวเลขสัมบูรณ์ ปริมาณ T4 อิสระ_ในซีรั่มอยู่ที่ประมาณ 2 นาโนกรัม% และ T3 _{อยู่ที่} 0.2 นาโนกรัม% อย่างไรก็ตาม เมื่อไม่นานมานี้ ได้มีการรวบรวมข้อมูลจำนวนหนึ่งเกี่ยวกับกิจกรรมเมตาบอลิซึมที่เป็นไปได้ของฮอร์โมนไทรอยด์ส่วนที่เกี่ยวข้องกับ TSPA เป็นไปได้ว่า TSPA เป็นตัวกลางที่จำเป็นในการส่งสัญญาณฮอร์โมนจากเลือดไปยังเซลล์

TSH มีน้ำหนักโมเลกุล 63,000 ดาลตันและเป็นไกลโคโปรตีนที่สังเคราะห์ในตับ มีความสัมพันธ์กับ T4 มากกว่า T3 ประมาณ 10 เท่า_{ส่วนประกอบคาร์โบไฮเดรต}ของ TSH คือกรดไซอาลิกและมีบทบาทสำคัญในการสร้างคอมเพล็กซ์ของฮอร์โมน การผลิต TSH ของตับถูกกระตุ้นโดยเอสโตรเจนและถูกยับยั้งโดยแอนโดรเจนและกลูโคคอร์ติคอยด์ในปริมาณสูง นอกจากนี้ยังมีความผิดปกติแต่กำเนิดในการผลิตโปรตีนชนิดนี้ ซึ่งอาจส่งผลต่อความเข้มข้นทั้งหมดของฮอร์โมนไทรอยด์ในซีรั่มเลือด

น้ำหนักโมเลกุลของ TSPA คือ 55,000 ดาลตัน โครงสร้างหลักที่สมบูรณ์ของโปรตีนนี้ได้รับการกำหนดแล้ว การกำหนดค่าเชิงพื้นที่กำหนดการมีอยู่ของช่องที่ผ่านศูนย์กลางของโมเลกุลซึ่งเป็นที่ตั้งของไซต์การจับที่เหมือนกันสองไซต์ การรวมตัวของ T4 _กับไซต์หนึ่งลดความสัมพันธ์ของไซต์ที่สองกับฮอร์โมนอย่างรวดเร็ว เช่นเดียวกับ TSH TSPA มีความสัมพันธ์กับ T4 มากกว่า T3 มาก_{ที่น่า}สนใจคือไซต์อื่นๆ ของ TSPA สามารถจับกับโปรตีนขนาดเล็ก (21,000) ที่โต้ตอบกับวิตามินเอโดยเฉพาะ การยึดเกาะของโปรตีนนี้ทำให้คอมเพล็กซ์ TSPA กับ T4 มีเสถียรภาพ_สิ่งสำคัญคือต้องทราบว่าโรคที่ไม่เกี่ยวข้องกับไทรอยด์ที่รุนแรงเช่นเดียวกับการอดอาหารจะมาพร้อมกับการลดลงอย่างรวดเร็วและอย่างมีนัยสำคัญในระดับของ TSPA ในซีรั่ม

อัลบูมินในซีรั่มมีความสัมพันธ์กับฮอร์โมนไทรอยด์ต่ำที่สุดในบรรดาโปรตีนที่ระบุไว้ เนื่องจากอัลบูมินปกติจะจับกับฮอร์โมนไทรอยด์ได้ไม่เกิน 5% ของปริมาณฮอร์โมนไทรอยด์ทั้งหมดในซีรั่ม การเปลี่ยนแปลงระดับของอัลบูมินจึงมีผลเพียงเล็กน้อยต่อความเข้มข้นของฮอร์โมนไทรอยด์

ดังที่ได้กล่าวไปแล้ว การรวมกันของฮอร์โมนกับโปรตีนในซีรั่มไม่เพียงแต่ป้องกันผลทางชีวภาพของ T3 _และ T4 เท่านั้น _แต่ยังทำให้การย่อยสลายของโปรตีนเหล่านี้ช้าลงอย่างมากอีกด้วย โดย T4 สูงสุด 80% _ถูกเผาผลาญโดยโมโนดีไอโอไดเนชัน ในกรณีของการแยกตัวของอะตอมไอโอดีนในตำแหน่ง 5' จะเกิด T3 ซึ่งมีกิจกรรมทางชีวภาพที่มากขึ้นมาก เมื่อไอโอดีนถูกแยกตัวในตำแหน่ง 5 จะเกิด pT3 ซึ่งกิจกรรมทางชีวภาพนั้นน้อยมาก โมโนดีไอโอไดเนชันของ T4 _{ใน ตำแหน่งใดตำแหน่งหนึ่งไม่ใช่กระบวนการแบบสุ่ม แต่ถูกควบคุมโดยปัจจัยหลาย}ประการ อย่างไรก็ตาม โดยปกติแล้ว การแยกตัวของไอโอไดเนชันในทั้งสองตำแหน่งมักจะเกิดขึ้นในอัตราที่เท่ากัน T4 ในปริมาณเล็กน้อย_{จะเกิด}การดีอะมิเนชันและดีคาร์บอกซิเลชันโดยเกิดกรดเทตระไอโอโดไทรโรอะซิติก ตลอดจนเกิดการจับกับกรดซัลฟิวริกและกรดกลูคูโรนิก (ในตับ) โดยจะขับคอนจูเกตออกมากับน้ำดีในเวลาต่อมา

การโมโนดีไอโอไดเนชันของ T ₄นอกต่อมไทรอยด์เป็นแหล่งหลักของ T ₃ในร่างกาย กระบวนการนี้ให้เกือบ 80% จาก 20-30 μg ของ T ₃ที่เกิดขึ้นในแต่ละวัน ดังนั้นการหลั่ง T ₃โดยต่อมไทรอยด์จึงมีสัดส่วนไม่เกิน 20% ของความต้องการรายวัน การสร้าง T3 จาก T ₄ นอกต่อมไทรอยด์ ถูกเร่งปฏิกิริยาโดย T ₄ -5'-deiodinase เอนไซม์นี้ตั้งอยู่ในไมโครโซมของเซลล์และต้องการกลุ่มซัลฟ์ไฮดริลที่ลดลงเป็นโคแฟกเตอร์ เชื่อกันว่าการแปลงหลักของ T ₄เป็น T3 เกิดขึ้นในเนื้อเยื่อของตับและไต T ₃จับกับโปรตีนในซีรั่มน้อยกว่า T ₄และด้วยเหตุนี้จึงสลายตัวได้เร็วกว่า ครึ่งชีวิตของ T 4 ในเลือดประมาณ 30 ชั่วโมง โดยจะถูกแปลงเป็น 3,3'-T ₂และ 3,5-T ₂เป็น หลัก กรดไตรไอโอโดไทโรอะซิติกและกรดไตรไอโอโดไทโรโพรพิโอนิกจำนวนเล็กน้อย รวมทั้งคอนจูเกตกับกรดซัลฟิวริกและกรดกลูคูโรนิก สารประกอบเหล่านี้แทบไม่มีกิจกรรมทางชีวภาพ ไดไอโอโดไทรโอนีนต่างๆ จะถูกแปลงเป็นโมโนไอโอโดไทรโอนีน และสุดท้ายเป็นไทรโอนีนอิสระ ซึ่งพบในปัสสาวะ

ความเข้มข้นของไอโอโดไทรโอนีนต่างๆ ในซีรั่มของคนที่มีสุขภาพดี คือ μg%: T4 5-11; ng%: T3 75-200, กรดเทตระไอโอโดไทรโรอะซิติก - 100-150, pT3 20-60, 3,3'-T2 _-4-20, 3,5- T2 - 2-10, กรดไตรไอโอโดไทรโรอะซิติก - 5-15, 3',5'-T2 2-10, 3-T, - 2.5