ผลทางสรีรวิทยาของฮอร์โมนไทรอยด์และกลไกการออกฤทธิ์

ฮอร์โมนไทรอยด์มีการทำงานที่หลากหลาย แต่มีอิทธิพลสูงสุดต่อนิวเคลียสของเซลล์ ฮอร์โมนสามารถส่งผลโดยตรงต่อกระบวนการต่างๆ ที่เกิดขึ้นในไมโตคอนเดรีย รวมถึงในเยื่อหุ้มเซลล์ด้วย

ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมและมนุษย์ ฮอร์โมนไทรอยด์มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการพัฒนาของระบบประสาทส่วนกลางและการเจริญเติบโตของสิ่งมีชีวิตโดยรวม

ผลการกระตุ้นของฮอร์โมนเหล่านี้ต่ออัตราการบริโภคออกซิเจน (ผลการสร้างแคลอรี) โดยสิ่งมีชีวิตทั้งหมด รวมถึงเนื้อเยื่อแต่ละส่วนและเศษส่วนย่อยของเซลล์ เป็นที่ทราบกันมานานแล้ว บทบาทสำคัญในกลไกของผลการสร้างแคลอรีทางสรีรวิทยาของ T4 _และ T3 _{สามารถ}เกิดขึ้นได้โดยการกระตุ้นการสังเคราะห์โปรตีนเอนไซม์ที่ใช้พลังงานของอะดีโนซีนไตรฟอสเฟต (ATP) ในกระบวนการทำงาน เช่น โซเดียม-โพแทสเซียม-ATPase ของเยื่อหุ้มเซลล์ที่ไวต่อโอเบน ซึ่งป้องกันการสะสมของไอออนโซเดียมภายในเซลล์ ฮอร์โมนไทรอยด์ที่ใช้ร่วมกับอะดรีนาลีนและอินซูลินสามารถเพิ่มการดูดซึมแคลเซียมโดยตรงโดยเซลล์และเพิ่มความเข้มข้นของกรดอะดีโนซีนโมโนฟอสฟอริกแบบวงแหวน (cAMP) ในเซลล์ รวมถึงการขนส่งกรดอะมิโนและน้ำตาลผ่านเยื่อหุ้มเซลล์

ฮอร์โมนไทรอยด์มีบทบาทพิเศษในการควบคุมระบบหัวใจและหลอดเลือด หัวใจเต้นเร็วในภาวะไทรอยด์เป็นพิษและหัวใจเต้นช้าในภาวะไทรอยด์ทำงานน้อยเป็นสัญญาณลักษณะเฉพาะของความผิดปกติของสถานะไทรอยด์ อาการเหล่านี้ (รวมทั้งอาการอื่นๆ อีกมากมาย) ของโรคไทรอยด์มักเกิดจากการเพิ่มขึ้นของโทนซิมพาเทติกภายใต้อิทธิพลของฮอร์โมนไทรอยด์ อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันมีการพิสูจน์แล้วว่าระดับฮอร์โมนไทรอยด์ที่มากเกินไปในร่างกายทำให้การสังเคราะห์อะดรีนาลีนและนอร์เอพิเนฟรินในต่อมหมวกไตลดลงและความเข้มข้นของคาเทโคลามีนในเลือดลดลง ในภาวะไทรอยด์ทำงานน้อย ความเข้มข้นของคาเทโคลามีนจะเพิ่มขึ้น ข้อมูลเกี่ยวกับการชะลอการสลายตัวของคาเทโคลามีนภายใต้สภาวะที่มีระดับฮอร์โมนไทรอยด์เกินในร่างกายยังไม่ได้รับการยืนยันเช่นกัน สาเหตุที่เป็นไปได้มากที่สุดคือ ความไวของฮอร์โมนไทรอยด์ต่อคาเทโคลามีนและตัวกลางของอิทธิพลของพาราซิมพาเทติกเปลี่ยนไปเนื่องจากการกระทำโดยตรง (โดยไม่เกี่ยวข้องกับกลไกอะดรีเนอร์จิก) ของฮอร์โมนไทรอยด์ต่อเนื้อเยื่อ ในภาวะไทรอยด์ทำงานน้อย มีรายงานการเพิ่มขึ้นในจำนวนของตัวรับเบต้า-อะดรีเนอร์จิกในเนื้อเยื่อหลายชนิด (รวมทั้งหัวใจ)

กลไกการแทรกซึมของฮอร์โมนไทรอยด์เข้าสู่เซลล์ยังไม่ได้รับการศึกษาอย่างเพียงพอ ไม่ว่าจะเกิดการแพร่กระจายแบบพาสซีฟหรือการขนส่งแบบแอคทีฟ ฮอร์โมนเหล่านี้แทรกซึมเข้าสู่เซลล์เป้าหมายได้ค่อนข้างเร็ว ไซต์การจับของ T3 _และ T4 _พบได้ไม่เพียงแต่ในไซโตพลาซึม ไมโตคอนเดรีย และนิวเคลียสเท่านั้น แต่ยังพบบนเยื่อหุ้มเซลล์ด้วย อย่างไรก็ตาม โครมาตินในนิวเคลียสของเซลล์เป็นไซต์ที่มีไซต์ที่ตรงตามเกณฑ์ของตัวรับฮอร์โมนได้ดีที่สุด ความสัมพันธ์ของโปรตีนที่สอดคล้องกับอนาล็อก T4 ต่างๆ มัก _จะแปรผันตามกิจกรรมทางชีวภาพของอนาล็อก T4 ระดับของการครอบครองไซต์ดังกล่าวในบางกรณีแปรผันตามขนาดของการตอบสนองของเซลล์ต่อฮอร์โมน การจับของฮอร์โมนไทรอยด์ (โดยเฉพาะ T3) ในนิวเคลียสทำได้โดยโปรตีนโครมาตินที่ไม่ใช่ฮิสโตน ซึ่งมีน้ำหนักโมเลกุลประมาณ 50,000 ดาลตันหลังจากละลาย การกระทำทางนิวเคลียร์ของฮอร์โมนไทรอยด์อาจไม่จำเป็นต้องมีการโต้ตอบกับโปรตีนในไซโทซอลก่อน ดังที่อธิบายไว้สำหรับฮอร์โมนสเตียรอยด์ ความเข้มข้นของตัวรับนิวเคลียร์มักจะสูงเป็นพิเศษในเนื้อเยื่อที่ทราบว่าไวต่อฮอร์โมนไทรอยด์ (ต่อมใต้สมองส่วนหน้า ตับ) และต่ำมากในม้ามและอัณฑะ ซึ่งรายงานว่าไม่ตอบสนองต่อ_T4และ_T3

หลังจากปฏิสัมพันธ์ระหว่างฮอร์โมนไทรอยด์กับตัวรับโครมาติน กิจกรรมของ RNA โพลิเมอเรสจะเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว และการก่อตัวของ RNA โมเลกุลสูงจะเพิ่มขึ้น มีการแสดงให้เห็นว่า นอกเหนือจากอิทธิพลทั่วไปต่อจีโนมแล้ว T3 ยังสามารถกระตุ้นการสังเคราะห์ RNA ที่เข้ารหัสการก่อตัวของโปรตีนเฉพาะ เช่น อัลฟา 2-แมโครโกลบูลินในตับ ฮอร์โมนการเจริญเติบโตในพิทูอิไซต์ และอาจรวมถึงเอนไซม์ไมโตคอนเดรีย อัลฟา-กลีเซอโรฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนส และเอนไซม์มาลิกในไซโทพลาสซึม ที่ความเข้มข้นทางสรีรวิทยาของฮอร์โมน ตัวรับนิวเคลียร์จะจับกับ T3 มากกว่า 90% _ในขณะที่ T4 มีอยู่ร่วมกับตัวรับในปริมาณที่น้อยมาก ซึ่งเป็นการพิสูจน์ความคิดเห็นเกี่ยวกับ T4 ในฐานะโปรฮอร์โมนและ T3 _{ในฐานะ}ฮอร์โมนไทรอยด์ที่แท้จริง

การควบคุมการหลั่ง T4 _และ T3 _อาจขึ้นอยู่กับ TSH ของต่อมใต้สมองไม่เพียงเท่านั้น แต่ยังขึ้นอยู่กับปัจจัยอื่น ๆ โดยเฉพาะความเข้มข้นของไอโอไดด์ อย่างไรก็ตามตัวควบคุมหลักของกิจกรรมของต่อมไทรอยด์ยังคงเป็น TSH ซึ่งการหลั่งอยู่ภายใต้การควบคุมสองประการ: โดย TRH ของไฮโปทาลามัสและฮอร์โมนไทรอยด์ส่วนปลาย ในกรณีที่ความเข้มข้นของฮอร์โมนหลังเพิ่มขึ้น ปฏิกิริยาของ TSH ต่อ TRH จะถูกระงับ การหลั่ง TSH ถูกยับยั้งไม่เพียงโดย T3 _และ T4 เท่านั้น _แต่ยังโดยปัจจัยไฮโปทาลามัส - โซมาโทสแตตินและโดปามีน ปฏิสัมพันธ์ของปัจจัยทั้งหมดเหล่านี้จะกำหนดการควบคุมทางสรีรวิทยาที่ละเอียดอ่อนของการทำงานของต่อมไทรอยด์ตามความต้องการที่เปลี่ยนแปลงไปของร่างกาย

TSH เป็นไกลโคเปปไทด์ที่มีน้ำหนักโมเลกุล 28,000 ดาลตัน ประกอบด้วยโซ่เปปไทด์ 2 สาย (ซับยูนิต) ที่เชื่อมกันด้วยแรงที่ไม่ใช่โควาเลนต์ และประกอบด้วยคาร์โบไฮเดรต 15% ซับยูนิตอัลฟาของ TSH ไม่ต่างจากซับยูนิตของฮอร์โมนโพลีเปปไทด์อื่นๆ (LH, FSH, ฮอร์โมนโกนาโดโทรปินในมนุษย์) กิจกรรมทางชีวภาพและความจำเพาะของ TSH ถูกกำหนดโดยซับยูนิตเบตา ซึ่งสังเคราะห์แยกกันโดยไทรอยด์โทรฟของต่อมใต้สมอง จากนั้นจึงเชื่อมต่อกับซับยูนิตอัลฟา ปฏิกิริยานี้เกิดขึ้นค่อนข้างเร็วหลังการสังเคราะห์ เนื่องจากเม็ดหลั่งในไทรอยด์โทรฟประกอบด้วยฮอร์โมนที่เสร็จสมบูรณ์เป็นส่วนใหญ่ อย่างไรก็ตาม ซับยูนิตแต่ละหน่วยจำนวนเล็กน้อยสามารถปลดปล่อยออกมาได้ภายใต้การกระทำของ TRH ในอัตราส่วนที่ไม่สมดุล

การหลั่ง TSH ของต่อมใต้สมองมีความอ่อนไหวต่อการเปลี่ยนแปลงของความเข้มข้นของ T4 และ T3 ในซีรั่มเป็นอย่างมาก การลดลงหรือเพิ่มขึ้นของความเข้มข้นนี้เพียง 15-20% จะนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงซึ่งกันและกันในการหลั่ง TSH และการตอบสนองต่อ TRH จากภายนอก กิจกรรมของ T4-5 ดีไอโอดีเนส_{ในต่อ มใต้สมองนั้นสูงมากเป็นพิเศษ ดังนั้น T4 ในซีรั่มจึง}ถูกแปลงเป็น T3 อย่างแข็งขันมากกว่า_ในอวัยวะอื่นๆ นี่อาจเป็นสาเหตุที่การลดลงของระดับ T3 ₍ในขณะที่รักษาความเข้มข้นของ T4 _ในซีรั่มให้อยู่ในระดับปกติ) ซึ่งบันทึกไว้ในโรคที่ไม่เกี่ยวข้องกับไทรอยด์ที่รุนแรงนั้นไม่ค่อยนำไปสู่การหลั่ง TSH ที่เพิ่มมากขึ้น ฮอร์โมนไทรอยด์ลดจำนวนตัวรับ TRH ในต่อมใต้สมอง และฤทธิ์ยับยั้งการหลั่ง TSH จะถูกบล็อกเพียงบางส่วนโดยสารยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน การยับยั้งการหลั่ง TSH สูงสุดจะเกิดขึ้นเป็นเวลานานหลังจากถึงความเข้มข้นสูงสุดของ T4 _และ T3 _ในซีรั่ม ในทางกลับกัน ระดับฮอร์โมนไทรอยด์ที่ลดลงอย่างรวดเร็วหลังการผ่าตัดไทรอยด์จะส่งผลให้การหลั่ง TSH ในระดับพื้นฐานกลับคืนมา และตอบสนองต่อ TRH ได้ภายในเวลาหลายเดือนหรืออาจจะนานกว่านั้นด้วยซ้ำ ควรคำนึงถึงเรื่องนี้เมื่อประเมินสถานะของแกนต่อมใต้สมอง-ไทรอยด์ในผู้ป่วยที่กำลังรับการรักษาโรคไทรอยด์

ไทโรลิเบอริน (ไตรเปปไทด์ไพโรคลูตามิลฮิสติดิลโพรลินาไมด์) ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นการหลั่ง TSH ในไฮโปทาลามัส มีความเข้มข้นสูงสุดในบริเวณนูนกลางและนิวเคลียสโค้ง อย่างไรก็ตาม ยังพบได้ในบริเวณอื่นๆ ของสมอง รวมถึงทางเดินอาหารและเกาะของตับอ่อน ซึ่งมีการศึกษาหน้าที่ของฮอร์โมนนี้เพียงเล็กน้อย เช่นเดียวกับฮอร์โมนเปปไทด์อื่นๆ TRH จะทำปฏิกิริยากับตัวรับเยื่อหุ้มเซลล์ของพิทูอิไซต์ จำนวนของฮอร์โมนเหล่านี้จะลดลงไม่เพียงแต่ภายใต้อิทธิพลของฮอร์โมนไทรอยด์เท่านั้น แต่ยังลดลงตามระดับของ TRH เองที่เพิ่มขึ้นด้วย ("การลดระดับ") TRH จากภายนอกจะกระตุ้นการหลั่ง TSH ไม่เพียงเท่านั้น แต่ยังรวมถึงโพรแลกตินด้วย และในผู้ป่วยบางรายที่เป็นโรคอะโครเมกาลีและตับและไตทำงานผิดปกติเรื้อรัง ฮอร์โมนการเจริญเติบโตก็จะถูกสร้างขึ้น อย่างไรก็ตาม บทบาทของ TRH ในการควบคุมการหลั่งฮอร์โมนเหล่านี้ทางสรีรวิทยายังไม่ได้รับการยืนยัน ครึ่งชีวิตของ TRH จากภายนอกในซีรั่มของมนุษย์นั้นสั้นมาก คือ 4-5 นาที ฮอร์โมนไทรอยด์อาจไม่ส่งผลต่อการหลั่งฮอร์โมนนี้ แต่ปัญหาในการควบคุมฮอร์โมนนี้ยังคงไม่ได้รับการศึกษามากนัก

นอกจากผลยับยั้งการหลั่ง TSH ของโซมาโทสแตตินและโดพามีนที่กล่าวถึงข้างต้นแล้ว ยังได้รับการปรับเปลี่ยนโดยฮอร์โมนสเตียรอยด์หลายชนิด ดังนั้น เอสโตรเจนและยาคุมกำเนิดแบบรับประทานจึงเพิ่มปฏิกิริยาของ TSH ต่อ TRH (อาจเนื่องมาจากจำนวนตัวรับ TRH ที่เพิ่มขึ้นบนเยื่อหุ้มเซลล์ของต่อมใต้สมองส่วนหน้า) จำกัดผลยับยั้งของสารโดพามีนและฮอร์โมนไทรอยด์ ขนาดยาทางเภสัชวิทยาของกลูโคคอร์ติคอยด์ช่วยลดการหลั่ง TSH ขั้นพื้นฐาน ปฏิกิริยาต่อ TRH และการเพิ่มขึ้นของระดับ TSH ในตอนเย็น อย่างไรก็ตาม ความสำคัญทางสรีรวิทยาของสารปรับเปลี่ยนการหลั่ง TSH เหล่านี้ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด

ดังนั้นในระบบการควบคุมการทำงานของต่อมไทรอยด์ หน้าที่หลักของต่อมใต้สมองส่วนหน้าคือ ไทรอยด์โทรฟของต่อมใต้สมองส่วนหน้า ซึ่งทำหน้าที่หลั่งฮอร์โมน TSH ฮอร์โมน TSH ทำหน้าที่ควบคุมกระบวนการเผาผลาญส่วนใหญ่ในเนื้อต่อมไทรอยด์ ผลเฉียบพลันหลักคือการกระตุ้นการผลิตและการหลั่งฮอร์โมนไทรอยด์ ส่วนผลเรื้อรังคือต่อมไทรอยด์โตและโตเกินขนาด

บนพื้นผิวของเยื่อหุ้มเซลล์ไทรอยด์มีตัวรับที่จำเพาะต่อซับยูนิตอัลฟาของ TSH หลังจากที่ฮอร์โมนทำปฏิกิริยากับตัวรับ ลำดับปฏิกิริยามาตรฐานของฮอร์โมนโพลีเปปไทด์ก็จะเกิดขึ้น คอมเพล็กซ์ฮอร์โมน-ตัวรับจะกระตุ้นอะดีไนเลตไซเคลส ซึ่งอยู่บนพื้นผิวด้านในของเยื่อหุ้มเซลล์ โปรตีนที่จับกับนิวคลีโอไทด์กัวนีนน่าจะมีบทบาทในการจับคู่ระหว่างคอมเพล็กซ์ฮอร์โมน-ตัวรับและเอนไซม์ ปัจจัยที่กำหนดผลการกระตุ้นของตัวรับต่อไซเคลสอาจเป็นซับยูนิตเบตาของฮอร์โมน ผลกระทบหลายอย่างของ TSH ดูเหมือนจะเกิดจากการก่อตัวของ cAMP จาก ATP ภายใต้การกระทำของอะดีไนเลตไซเคลส แม้ว่าการให้ TSH ซ้ำจะยังคงจับกับตัวรับในไทรอยด์ แต่ต่อมไทรอยด์ก็ไม่สามารถทนต่อการให้ฮอร์โมนซ้ำๆ เป็นระยะเวลาหนึ่งได้ กลไกของการควบคุมอัตโนมัติของการตอบสนองของ cAMP ต่อ TSH นี้ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด

CAMP ที่เกิดขึ้นภายใต้การกระทำของ TSH จะทำปฏิกิริยากับซับยูนิตที่จับกับ cAMP ของโปรตีนไคเนสในไซโทซอล ส่งผลให้แยกตัวออกจากซับยูนิตเร่งปฏิกิริยาและกระตุ้นซับยูนิตเร่งปฏิกิริยา กล่าวคือ เกิดการฟอสโฟรีเลชันของซับยูนิตโปรตีนหลายชนิด ซึ่งจะเปลี่ยนกิจกรรมของซับยูนิตเหล่านี้ และด้วยเหตุนี้ จึงเกิดการเผาผลาญของเซลล์ทั้งหมด ต่อมไทรอยด์ยังมีฟอสโฟโปรตีนฟอสฟาเตสที่ช่วยฟื้นฟูสถานะของโปรตีนที่เกี่ยวข้อง การกระทำอย่างต่อเนื่องของ TSH นำไปสู่การเพิ่มปริมาตรและความสูงของเยื่อบุผิวต่อมไทรอยด์ จากนั้นจำนวนเซลล์ฟอลลิเคิลก็เพิ่มขึ้นด้วย ซึ่งทำให้เซลล์เหล่านี้ยื่นออกมาในช่องว่างคอลลอยด์ ในการเพาะเลี้ยงไทรอยด์ TSH จะส่งเสริมการสร้างโครงสร้างไมโครฟอลลิเคิล

ในช่วงแรก TSH จะลดความสามารถในการทำให้ไอโอไดด์ของต่อมไทรอยด์มีความเข้มข้นน้อยลง ซึ่งอาจเป็นผลมาจากการเพิ่มขึ้นของการซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์ที่เกิดจาก cAMP ซึ่งมาพร้อมกับการดีโพลาไรเซชันของเยื่อหุ้มเซลล์ อย่างไรก็ตาม การกระทำอย่างต่อเนื่องของ TSH จะเพิ่มการดูดซึมไอโอไดด์อย่างรวดเร็ว ซึ่งดูเหมือนว่าจะได้รับผลกระทบทางอ้อมจากการสังเคราะห์โมเลกุลพาหะที่เพิ่มขึ้น การใช้ไอโอไดด์ในปริมาณมากไม่เพียงแต่ยับยั้งการขนส่งและการจัดระเบียบของโมเลกุลพาหะเท่านั้น แต่ยังลดการตอบสนองของ cAMP ต่อ TSH อีกด้วย แม้ว่าจะไม่เปลี่ยนผลของ cAMP ต่อการสังเคราะห์โปรตีนในต่อมไทรอยด์ก็ตาม

TSH กระตุ้นการสังเคราะห์และไอโอดีนของไทรอยด์โกลบูลินโดยตรง ภายใต้อิทธิพลของ TSH การใช้ออกซิเจนของต่อมไทรอยด์จะเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วและรุนแรง ซึ่งอาจเกี่ยวข้องไม่มากนักกับการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมของเอนไซม์ออกซิไดซ์ แต่กับการเพิ่มขึ้นของความพร้อมของกรดไดฟอสฟอริกอะดีนีน - ADP TSH เพิ่มระดับนิวคลีโอไทด์ไพริดีนทั้งหมดในเนื้อเยื่อต่อมไทรอยด์ เร่งการไหลเวียนและการสังเคราะห์ฟอสโฟลิปิดในนั้น เพิ่มกิจกรรมของฟอสโฟไลเปส A1 ซึ่งส่งผลต่อปริมาณของสารตั้งต้นของพรอสตาแกลนดิน - กรดอะราคิโดนิก

คาเทโคลามีนกระตุ้นการทำงานของอะดีไนเลตไซเคลสและโปรตีนไคเนสของต่อมไทรอยด์ แต่ผลเฉพาะของคาเทโคลามีน (การกระตุ้นการสร้างหยดคอลลอยด์และการหลั่ง T4 _และ T3 ₎จะปรากฏชัดเจนเฉพาะเมื่อระดับ TSH ลดลงเท่านั้น นอกจากผลต่อไทโรไซต์แล้ว คาเทโคลามีนยังส่งผลต่อการไหลเวียนของเลือดในต่อมไทรอยด์และเปลี่ยนการเผาผลาญของฮอร์โมนไทรอยด์ในบริเวณรอบนอก ซึ่งอาจส่งผลต่อการหลั่งของต่อมได้

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]