เวโร-Fludarabine

Vero-Fludarabine เป็นยา antineoplastic ที่เป็นอะนาล็อก purine แบบโครงสร้าง ยาเสพติดที่มี fludarabine ฟอสเฟต มันเป็นรูปแบบ fluorinated ของอะนาล็อกนิวคลีโอไทด์ของสารไวรัส vidarabine (องค์ประกอบ 9-β-D-ara-A) ซึ่งค่อนข้างทนต่อการเสื่อมสภาพของส่วนประกอบ ADA

ภายในร่างกายมนุษย์องค์ประกอบที่ใช้งานของยาเสพติดที่ความเร็วสูงถูก dephosphorylated ในรูปแบบ 2-fluoro-ara-A ซึ่งถูกดูดซึมโดยเซลล์ นอกจากนี้ยังเป็นฟอสโฟรีเลสเตอรอลภายในเซลล์ภายใต้การกระทำของ deoxycytidine kinase เทียบกับ 3-phosphate (ธาตุ 2-fluoro-ara-ATP)

ตัวชี้วัด เวโร-Fludarabine

มันถูกใช้ในผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวB-cell lymphocytic ในระยะเรื้อรังเช่นเดียวกับใน NHL ที่มีความร้ายกาจในระดับต่ำ

ปล่อยฟอร์ม

การเปิดตัวของส่วนประกอบอยู่ในรูปแบบของผงฉีดสำหรับการฉีดเข้าเส้นเลือดดำ Lyophilisate มีสารออกฤทธิ์ 50 มก. และวางขายในขวดแก้ว

[1], [2]

เภสัช

ส่วนประกอบเมตาบอลิซึมนี้ทำให้ DNA polymerase ช้าลงด้วย ribonucleotide reductase และนอกจากนี้α-, δ-กับ primi ε-DNA เช่นเดียวกับ DNA ligase ซึ่งส่งผลให้ช้าลงของการจับกับดีเอ็นเอ นอกจากนี้ยังมีการยับยั้ง RNA polymerase 2 บางส่วนเช่นเดียวกับการลดลงของการจับโปรตีน

ไม่มีข้อมูลยืนยันเกี่ยวกับความสัมพันธ์ที่ชัดเจนระหว่างพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของ 2-fluoro-ara-A เช่นเดียวกับประสิทธิผลของการรักษาโรคมะเร็ง แต่การเปลี่ยนแปลงของ hematocrit และการเกิดขึ้นของ neutropenia ยืนยันว่าการยับยั้ง hematopoiesis ขึ้นอยู่กับขนาดของยาเนื่องจากคุณสมบัติทางพิษวิทยาของเซลล์ fludarabine phosphate

[3], [4], [5], [6]

เภสัชจลนศาสตร์

Fludarabine เป็น prodrug ของตัวละครที่ละลายน้ำได้ (2-fluoro-ara-A) ซึ่งเป็น dephosphorylated ในอัตราที่สูงภายในร่างกายมนุษย์เปลี่ยนเป็นนิวคลีโอไซด์ (2-fluoro-ara-A) การจับโปรตีนในระดับนาโนเมตรค่อนข้างอ่อน

ด้วยการแช่ 1 ครั้งขององค์ประกอบ 2-fluoro-ara-AMP ในขนาด 25 มก. / ม. ²ต่อคนที่มี CLL เป็นเวลาครึ่งชั่วโมงค่าพลาสม่า Cmax ของ 2F-ara-A จะอยู่ที่ 3.5–3.7 μmในตอนท้ายของการแช่ ค่าที่สอดคล้องกันของ 2-fluoro-ara-A หลังจากที่ส่วนที่ 5 สะสมพอสมควร; ค่า Cmax เฉลี่ยในตอนท้ายของการแช่คือ 4.4-4.8 ไมครอน ด้วยการบำบัด 5 วันค่าพลาสม่าต่ำของ 2-fluoro-ara-A จะเพิ่มขึ้นเป็นสองเท่าโดยประมาณ การสะสม 2F-ara-A หลังจากไม่กี่หลักสูตรการรักษาไม่ได้พัฒนา

โพสต์ - สูงสุดดัชนีลดลงในระยะเวลา 3 ขั้นตอนเภสัชจลนศาสตร์โดยมีระยะเวลาครึ่งชีวิตเริ่มต้นประมาณ 5 นาที ครึ่งชีวิตระยะกลางอยู่ที่ประมาณ 1-2 ชั่วโมง สุดท้าย - ประมาณ 20 ชั่วโมง

การขับถ่ายของ 2-fluoro-ara-A นั้นดำเนินการผ่านทางไตเป็นหลัก ด้วยปัสสาวะ 40-60% ของส่วนที่ใช้ผ่านการฉีด IV จะถูกขับออกมา

ในคนที่มีการทำงานของไตลดลง, การกวาดล้างของระบบลดลง, ซึ่งเป็นสาเหตุที่ปริมาณของยาเสพติดควรจะลดลง.

ส่วนประกอบ 2-fluoro-ara-A เคลื่อนไหวอย่างแข็งขันภายในเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวภายใต้วัสดุ refractorylation ที่ monophosphate และจากนั้นไปที่ 2- และ 3-phosphate หลังเป็นองค์ประกอบหลักของการเผาผลาญภายในเซลล์ (เป็นองค์ประกอบเดียวที่มีผลต่อเซลล์พิษ)

ค่า Cmax ของ 2-fluoro-ara-ATP ภายในเซลล์เม็ดเลือดขาวที่ถูกเปลี่ยนแปลงของคนที่มี CLL นั้นโดยเฉลี่ยจะสังเกตได้หลังจาก 4 ชั่วโมงและมีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญ ตัวชี้วัดของ 2-fluoro-ara-ATP ภายในเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวอย่างถาวรเกินระดับพลาสม่า Cmax ของส่วนประกอบ 2-fluoro-ara-A อย่างมีนัยสำคัญซึ่งสามารถสรุปได้ว่าการสะสมเป็นเฉพาะ

การขับถ่ายของ 2-fluoro-ara-ATP จากเว็บไซต์ของเซลล์เป้าหมายได้รับการยอมรับโดยมีระยะเวลาครึ่งชีวิตเฉลี่ย 15 และ 23 ชั่วโมง

[7], [8]

การให้ยาและการบริหาร

ยาจะดำเนินการผ่าน IV หยดเป็นเวลาครึ่งชั่วโมง การบำบัดจะดำเนินการภายใต้การดูแลของแพทย์ที่มีประสบการณ์และมีคุณสมบัติซึ่งเคยทำการรักษาด้วยยาต้าน

จะต้องใช้ยา 25 มก. / ม. ²  - ทุกวันเป็นเวลา 5 วัน หลักสูตรดังกล่าวควรดำเนินการเป็นระยะเวลา 28 วัน ไลโอฟิลิเซทขวดเจือจางในน้ำฉีด (2 มล.) 1 มิลลิลิตรของของเหลวที่เกิดขึ้นจะมีส่วนประกอบของ fludarabine phosphate 25 มก.

ส่วนที่ต้องการ (ถูกคำนวณโดยคำนึงถึงขนาดของพื้นผิวร่างกายมนุษย์) ที่ถูกวาดภายในหลอดฉีดยา สำหรับการฉีดยาลูกกลอนส่วนยานี้จะละลายใน 0.9% NaCl (10 มล.) เพื่อให้การแช่สมบูรณ์ปริมาณที่ป้อนลงในหลอดฉีดยาควรเจือจางใน 0.1 L ของสารละลายด้านบน

ระยะเวลาของรอบการรักษานั้นขึ้นอยู่กับประสิทธิภาพของการรักษาและการพัฒนาความอดทนต่อ Vero-Fludarabina

บุคคลที่มี CLL จำเป็นต้องใช้ยาจนกว่าจะได้รับการตอบสนองสูงสุด (การให้อภัยบางส่วนหรือทั้งหมดจะถูกบันทึกไว้หลังจาก 6 หลักสูตร) หลังจากนั้นการใช้ยาจะถูกยกเลิก

ผู้ที่มีระดับต่ำต้องใช้การบำบัดต่อไปจนกว่าพวกเขาจะได้รับการตอบสนองสูงสุด (การให้อภัยบางส่วนหรือทั้งหมด) เมื่อได้รับผลตามที่ต้องการตัวเลือกในการรักษาอีก 2 หลักสูตรของการรักษาแบบรวมจะพิจารณา ในการทดสอบทางคลินิกของบุคคลที่มีพยาธิสภาพข้างต้นส่วนใหญ่ได้รับการรักษาสูงสุด 8 หลักสูตร

ผู้ป่วยที่เป็นโรคไตจำเป็นต้องปรับขนาดของยา เมื่อระดับ QC ในช่วง 30-70 มล. ต่อนาทีส่วนจะลดลง 50% ในการประเมินตัวชี้วัดความเป็นพิษควรดำเนินการตรวจสอบทางโลหิตวิทยาอย่างระมัดระวัง

ไม่ควรบริหาร Vero-Fludarabine ด้วยค่า QA ต่ำกว่า 30 มล. ต่อนาที

[11], [12]

ใช้ระหว่างตั้งครรภ์ เวโร-Fludarabine

ในระหว่างตั้งครรภ์และให้นมบุตรไม่ได้กำหนดยา

ข้อห้าม

ข้อห้ามหลัก:

• ความไวส่วนบุคคลที่แข็งแกร่งเกี่ยวกับยาเสพติดและองค์ประกอบของมัน;
• การด้อยค่าของไต (ค่า CC ต่ำกว่า 30 มล. ต่อนาที);
• ภาวะโลหิตจางของธรรมชาติ hemolytic ในระยะ decompensated

[9]

ผลข้างเคียง เวโร-Fludarabine

ท่ามกลางผลข้างเคียงหลัก:

• รอยโรคของอวัยวะที่ก่อตัวเป็นเลือด: thrombocyto- หรือ neutropenia รวมถึงโรคโลหิตจาง จำนวนนิวโทรฟิลลดลงเฉลี่ย 13 วัน (ภายใน 3-25 วัน) นับตั้งแต่เริ่มการรักษาและนับเกล็ดเลือด - ในวันที่ 16 (ในช่วงวันที่ 2-32) ในกรณีนี้ myelosuppression อาจมีความเข้มสูงและรูปแบบสะสม การลดจำนวนของ T-lymphocytes ที่สังเกตในกรณีของการใช้ fludarabine เป็นเวลานานอาจเพิ่มโอกาสในการติดเชื้อฉวยโอกาสรวมถึงรอยโรคไวรัสที่แฝงอยู่ซึ่งเกิดขึ้นเนื่องจากการเปิดใช้งานซ้ำ (ตัวอย่างเช่น leukoencephalopathy multifocal);
• ความผิดปกติของการเผาผลาญ: เนื่องจากการสลายของเนื้องอก, hyperphosphatemia, kalemia หรือยูริuricemiaอาจเกิดขึ้น, และนอกจากนี้ hypocalcemia, ดิสก์เผาผลาญ, urate- ประเภท crystalluria, ปัสสาวะและไตผิดปกติ. อาการแรกของการสลายเนื้องอกถูกพิจารณาว่าเป็นปัสสาวะและการปรากฏตัวของอาการปวดเฉียบพลัน;
• ความเสียหายต่อฟังก์ชั่น PNS และ CNS: polyneuropathy ความตื่นเต้นหรืออาการโคม่าไม่ค่อยสังเกตเช่นเดียวกับความสับสนและอาการชัก epileptoform;
• ปัญหาเกี่ยวกับการทำงานของอวัยวะรับสัมผัส: การพัฒนาของโรคประสาทอักเสบที่มีผลต่อเส้นประสาทตา, ความผิดปกติของการมองเห็นหรือเส้นประสาทส่วนปลายเช่นเดียวกับการตาบอด
• การติดเชื้อทางเดินหายใจ: การปรากฏตัวของโรคปอดบวม บางครั้งมีปอดอักเสบ, การแทรกซึมของปอดหรือปอดพังผืดกับพื้นหลังที่มีอาการไอและหายใจลำบาก;
• ความผิดปกติของกิจกรรมย่อยอาหาร: เบื่ออาหารเปื่อย, คลื่นไส้, ท้องร่วงหรืออาเจียน บางครั้งภาวะเกล็ดเลือดต่ำทำให้เกิดเลือดออกในบริเวณทางเดินอาหารและยังเพิ่มการทำงานของเอนไซม์ตับอ่อนและตับ;
• ความผิดปกติของฟังก์ชั่น CVS: ภาวะหรือความไม่เพียงพอของ CVS จะสังเกตได้ยาก
• ปัญหาเกี่ยวกับการทำงานของระบบทางเดินปัสสาวะ: โรคกระเพาะปัสสาวะอักเสบบางครั้งเกิดขึ้น
• แผลของเนื้อเยื่อใต้ผิวหนังที่มีผิวหนังชั้นนอก: ผื่น TEN หรือ SSD ปรากฏเป็นครั้งคราว
• อาการแพ้ภูมิตัวเอง: ไม่ว่าจะมีหรือไม่มีประวัติของกระบวนการแพ้ภูมิตัวเองและนอกเหนือจากข้อมูลนี้จากการทดสอบคูมบ์สแล้วยังมีรายงานของการคุกคามชีวิตและในบางกรณีการพัฒนาของอาการแพ้ภูมิตัวเองหรือภาวะโลหิตจาง, จ้ำ thrombocytopenic และดาวน์ซินโดรอีแวนส์) ด้วยการบำบัด fludarabine หรือหลังจากเสร็จสิ้น;
• อาการอื่น ๆ : หนาวสั่นวิงเวียนไข้และอ่อนเพลียติดเชื้ออ่อนแอและอาการบวมน้ำที่ส่วนปลาย (อาการทั่วไป)

[10]

ยาเกินขนาด

ด้วยการแนะนำส่วนที่สูงเกินไปของ Vero-Fludarabina ความเสียหายของระบบประสาทส่วนกลางที่รักษาไม่หายเกิดขึ้นนำไปสู่การตาบอดและอาการโคม่า สังเกตเกล็ดเลือดและนิวโทรฟิลล่าอย่างรุนแรง

ยาแก้พิษหายไป จำเป็นต้องยกเลิกการใช้ยาและทำตามขั้นตอนตามอาการ

การมีปฏิสัมพันธ์กับยาอื่น ๆ

การใช้ fludarabine ร่วมกับสาร pentostatin ในการรักษา CLL วัสดุทนไฟมักทำให้เกิดการเสียชีวิต (เพราะการรวมกันนี้มีความเป็นพิษสูงต่อปอด) ด้วยเหตุนี้ยาเสพติดกำหนดเหล่านี้ร่วมกันเป็นสิ่งต้องห้าม

ประสิทธิผลของยา fludarabine อาจลดลงด้วยการบริหารของ dipyridamole หรือ adenosine seizure inhibitors อื่น ๆ

ของเหลวในหลอดเลือดดำ Vero-Fludarabina ห้ามมิให้ผสมกับยาอื่น ๆ

[13], [14], [15], [16], [17]

สภาพการเก็บรักษา

Vero-Fludarabin จะต้องเก็บไว้ในที่มืดปิดจากเด็กและสถานที่ความชื้น ค่าอุณหภูมิอยู่ในช่วง 25 °С

[18], [19], [20], [21], [22]

อายุการเก็บรักษา

Vero-Fludarabine ได้รับอนุญาตให้ใช้เป็นระยะเวลา 2 ปีนับจากเวลาที่ผลิตยา

[23], [24]

แอพลิเคชันสำหรับเด็ก

ยังไม่มีการศึกษาความปลอดภัยและประสิทธิภาพของยา fludarabine ในเด็ก

[25], [26], [27], [28]

Analogs

Analogues ของยาเสพติดเป็นสาร Darbines, Flutothera, Flidarin กับ Fludarabel, Flugard และ Fludarabine กับ Fludara

[29], [30]