เวโรฟลูดาราบีน

Vero-fludarabine เป็นยาต้านมะเร็งที่เป็นอนาล็อกของพิวรีนที่มีโครงสร้าง ยานี้ประกอบด้วยฟลูดาราบีนฟอสเฟต ซึ่งเป็นอนาล็อกนิวคลีโอไทด์ที่มีฟลูออรีนของสารต้านไวรัสวิดาราบีน (ธาตุ 9-β-D-ara-A) ซึ่งมีความต้านทานต่อการดีอะมิเนชันของส่วนประกอบ ADA

ภายในร่างกายมนุษย์ ส่วนประกอบที่ออกฤทธิ์ของยาจะถูกดีฟอสโฟรีเลตด้วยความเร็วสูงเพื่อสร้าง 2-ฟลูออโร-อารา-เอ ซึ่งจะถูกดูดซึมโดยเซลล์ จากนั้นจึงถูกฟอสโฟรีเลตภายในเซลล์โดยดีออกซีไซติดีนไคเนส เมื่อเทียบกับ 3-ฟอสเฟตที่ออกฤทธิ์ (ส่วนประกอบ 2-ฟลูออโร-อารา-เอทีพี)

ตัวชี้วัด เวโรฟลูดาราบีน

ใช้สำหรับรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเซลล์ B เรื้อรัง รวมถึงโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด NHL เกรดต่ำ

ปล่อยฟอร์ม

ส่วนประกอบนี้จะถูกปล่อยออกมาในรูปแบบผงฉีดสำหรับฉีดเข้าเส้นเลือด ไลโอฟิไลเซทประกอบด้วยสารออกฤทธิ์ 50 มก. และจำหน่ายในขวดแก้ว

[ 1 ], [ 2 ]

เภสัช

ส่วนประกอบของกระบวนการเผาผลาญนี้ทำให้ DNA polymerase ช้าลงด้วย ribonucleotide reductase และนอกจากนี้ α-, δ- ก็ยังทำงานด้วย ε-DNA primase อีกด้วย รวมทั้ง DNA ligase ซึ่งทำให้การจับกับ DNA ช้าลง นอกจากนี้ RNA polymerase 2 ยังทำงานช้าลงบางส่วน และส่งผลให้การจับกับโปรตีนลดลงด้วย

ไม่มีข้อมูลที่ได้รับการยืนยันเกี่ยวกับความสัมพันธ์ที่ชัดเจนระหว่างพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของ 2-ฟลูออโร-อารา-เอและประสิทธิภาพของการบำบัดมะเร็ง อย่างไรก็ตาม การเปลี่ยนแปลงของค่าฮีมาโตคริตและการเกิดภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำยืนยันการยับยั้งการสร้างเม็ดเลือดตามขนาดยาเนื่องจากคุณสมบัติในการทำให้เซลล์ตายของฟลูดาราบีนฟอสเฟต

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

เภสัชจลนศาสตร์

ฟลูดาราบีนเป็นโปรดรักที่ละลายน้ำได้ (2-ฟลูออโร-อารา-เอ) ซึ่งจะถูกดีฟอสโฟรีเลตอย่างรวดเร็วในร่างกายมนุษย์เพื่อสร้างนิวคลีโอไซด์ (2-ฟลูออโร-อารา-เอ) การจับโปรตีนภายในพลาสมาจะอ่อนแอ

การให้ธาตุ 2-fluoro-ara-AMP ครั้งเดียวในปริมาณ 25 มก./ม.2 ^แก่ผู้ป่วย CLL เป็นเวลาครึ่งชั่วโมง ค่า Cmax ในพลาสมาของ 2F-ara-A จะเท่ากับ 3.5-3.7 ไมโครเมตร เมื่อสิ้นสุดขั้นตอนการให้สาร ค่าที่สอดคล้องกันของ 2-fluoro-ara-A หลังจากการให้สารครั้งที่ 5 จะสะสมในระดับปานกลาง ค่า Cmax เฉลี่ยเมื่อสิ้นสุดขั้นตอนการให้สารจะเท่ากับ 4.4-4.8 ไมโครเมตร เมื่อให้สารตามระยะเวลา 5 วัน ค่า 2-fluoro-ara-A ในพลาสมาจะต่ำลงประมาณสองเท่า การสะสมของ 2F-ara-A จะไม่เกิดขึ้นหลังจากการรักษาหลายรอบ

ค่าหลังค่าสูงสุดจะลดลงในช่วงระยะเวลา 3 ระยะของเภสัชจลนศาสตร์ โดยมีครึ่งชีวิตเริ่มต้นประมาณ 5 นาที ครึ่งชีวิตระยะกลางอยู่ที่ประมาณ 1-2 ชั่วโมง และครึ่งชีวิตสุดท้ายอยู่ที่ประมาณ 20 ชั่วโมง

การขับถ่าย 2-ฟลูออโร-อารา-เอ เกิดขึ้นส่วนใหญ่ผ่านทางไต โดย 40-60% ของขนาดยาที่ฉีดเข้าเส้นเลือดจะถูกขับออกทางปัสสาวะ

ในผู้ที่มีการทำงานของไตอ่อนแอ อัตราการกวาดล้างทั่วร่างกายจะลดลง ดังนั้นจึงต้องลดขนาดยา

ส่วนประกอบ 2-fluoro-ara-A เคลื่อนตัวเข้าสู่เซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวอย่างแข็งขัน โดยเกิดการฟอสโฟรีเลชันใหม่เป็นโมโนฟอสเฟต จากนั้นเป็น 2- และ 3-ฟอสเฟต โมโนฟอสเฟตเป็นองค์ประกอบหลักในการเผาผลาญภายในเซลล์ (เป็นองค์ประกอบเดียวที่มีฤทธิ์ทำลายเซลล์)

ค่า Cmax ของ 2-fluoro-ara-ATP ภายในลิมโฟไซต์ที่เปลี่ยนแปลงของผู้ป่วย CLL โดยเฉลี่ยจะสังเกตได้หลังจาก 4 ชั่วโมง และมีลักษณะเฉพาะคือมีการเปลี่ยนแปลงส่วนบุคคลอย่างมีนัยสำคัญ ค่า 2-fluoro-ara-ATP ภายในเซลล์มะเร็งเม็ดเลือดขาวจะเกินระดับ Cmax ในพลาสมาของส่วนประกอบ 2-fluoro-ara-A อย่างสม่ำเสมอ ซึ่งสามารถสรุปได้ว่าการสะสมที่เกิดขึ้นนั้นมีความเฉพาะเจาะจงเพียงใด

การขับถ่าย 2-ฟลูออโร-อารา-ATP ออกจากไซต์เซลล์เป้าหมายเกิดขึ้นได้ด้วยครึ่งชีวิตเฉลี่ย 15 และ 23 ชั่วโมง

[ 7 ], [ 8 ]

การให้ยาและการบริหาร

ยาจะถูกฉีดเข้าเส้นเลือดดำโดยหยดเป็นเวลาครึ่งชั่วโมง การบำบัดจะดำเนินการภายใต้การดูแลของแพทย์ผู้มีประสบการณ์และมีคุณสมบัติเหมาะสมซึ่งเคยทำการรักษาป้องกันเนื้องอกมาก่อน

จำเป็นต้องใช้ยา 25 มก./ตร.ม. ^ทุกวันเป็นเวลา 5 วัน โดยให้ยาทุก 28 วัน สารละลายไลโอฟิไลเซทจากขวดจะเจือจางในน้ำฉีด (2 มล.) ของเหลวที่ได้แต่ละ 1 มล. จะมีส่วนประกอบของฟลูดาราบีนฟอสเฟต 25 มก.

ดูดยาที่ต้องการ (คำนวณจากขนาดพื้นผิวของร่างกายมนุษย์) เข้าไปในกระบอกฉีดยา สำหรับการฉีดแบบโบลัส ยานี้จะถูกละลายในโซเดียมคลอไรด์ 0.9% (10 มล.) หากต้องการให้ยาเข้าเส้นเลือด ควรเจือจางยาที่ดูดเข้าไปในกระบอกฉีดยาในสารละลายข้างต้น 0.1 ลิตร

ระยะเวลาของวงจรการรักษาจะขึ้นอยู่กับประสิทธิผลของการรักษาและการพัฒนาความทนทานต่อยา Vero-Fludarabine

ผู้ป่วย CLL ต้องใช้ยานี้จนกว่าจะได้ผลตอบสนองสูงสุด (สังเกตได้ว่าอาการสงบบางส่วนหรือทั้งหมดหลังจาก 6 คอร์ส) หลังจากนั้นจึงหยุดใช้ยา

ผู้ป่วย NHL ระดับต่ำต้องได้รับการรักษาต่อเนื่องจนกว่าจะได้ผลการรักษาสูงสุด (การหายจากโรคบางส่วนหรือทั้งหมด) เมื่อได้ผลตามต้องการแล้ว แพทย์อาจพิจารณาเลือกการรักษาแบบรวมอีก 2 รอบ ในการทดลองทางคลินิกกับผู้ป่วยที่เป็นโรคดังกล่าว ผู้ป่วยส่วนใหญ่ได้รับการรักษาสูงสุด 8 รอบ

ผู้ป่วยที่มีภาวะไตเสื่อมจำเป็นต้องปรับขนาดยา โดยลดขนาดยาลงเหลือ 50% ในระดับ CC ในช่วง 30-70 มล. ต่อนาที เพื่อประเมินตัวบ่งชี้ความเป็นพิษ ควรติดตามผลทางโลหิตวิทยาอย่างใกล้ชิด

ไม่ควรสั่งจ่ายยา Vero-Fludarabine หากค่าการกวาดล้างครีเอตินินต่ำกว่า 30 มิลลิลิตรต่อนาที

[ 11 ], [ 12 ]

ใช้ระหว่างตั้งครรภ์ เวโรฟลูดาราบีน

ยานี้ไม่ได้รับการกำหนดในระหว่างตั้งครรภ์หรือให้นมบุตร

ข้อห้าม

ข้อห้ามหลัก:

• ความอ่อนไหวส่วนบุคคลอย่างมากต่อยาและส่วนประกอบของยา
• ภาวะไตทำงานผิดปกติ (ค่าการกวาดล้างครีเอตินินต่ำกว่า 30 มิลลิลิตรต่อนาที)
• โรคโลหิตจางจากเม็ดเลือดแดงแตกในระยะที่มีการชดเชยไม่สมบูรณ์

[ 9 ]

ผลข้างเคียง เวโรฟลูดาราบีน

ผลข้างเคียงหลักๆ มีดังนี้:

• ความเสียหายต่ออวัยวะสร้างเม็ดเลือด: ภาวะเกล็ดเลือดต่ำหรือภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำ รวมถึงภาวะโลหิตจาง จำนวนเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลลดลงสูงสุดโดยเฉลี่ยในวันที่ 13 (ภายในระยะเวลา 3-25 วัน) นับจากเริ่มการรักษา และเกล็ดเลือดลดลงในวันที่ 16 (ภายในระยะเวลา 2-32 วัน) ในกรณีนี้ ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำอาจมีความรุนแรงสูงและสะสม การลดลงของจำนวนเซลล์ทีลิมโฟไซต์ ซึ่งสังเกตได้ในกรณีที่ใช้ฟลูดาราบีนเป็นเวลานาน อาจเพิ่มโอกาสของการติดเชื้อฉวยโอกาส รวมถึงรอยโรคไวรัสแฝงที่พัฒนาขึ้นเนื่องจากการกระตุ้นซ้ำ (เช่น โรคเม็ดเลือดขาวชนิดหลายจุดซึ่งมีลักษณะก้าวหน้า)
• ความผิดปกติของระบบเผาผลาญ: เนื่องมาจากการแตกของเนื้องอก อาจเกิดภาวะฟอสเฟตในเลือดสูง โพแทสเซียมในเลือดต่ำ หรือยูริซีเมีย รวมถึงภาวะแคลเซียมในเลือดต่ำ กรดเมตาบอลิกในเลือดสูง กรดยูริดในเลือดตกผลึก ปัสสาวะเป็นเลือด และไตทำงานผิดปกติ อาการแรกของการแตกของเนื้องอกคือปัสสาวะเป็นเลือดและมีอาการปวดเฉียบพลัน
• ความเสียหายต่อการทำงานของ PNS และ CNS: โรคเส้นประสาทอักเสบหลายเส้น ในบางรายอาจมีอาการกระสับกระส่ายหรือโคม่า รวมถึงอาการสับสนและชักคล้ายลมบ้าหมู
• ปัญหาในการทำงานของอวัยวะรับความรู้สึก เช่น การเกิดโรคเส้นประสาทตาอักเสบ การมองเห็นบกพร่องหรือโรคเส้นประสาทอักเสบ รวมไปถึงอาการตาบอด
• การติดเชื้อระบบทางเดินหายใจ: ปอดบวม ปอดอักเสบ ปอดอักเสบ หรือพังผืดในปอด เกิดขึ้นได้น้อยครั้ง ทำให้เกิดอาการไอและหายใจลำบาก
• อาการผิดปกติของระบบย่อยอาหาร: เบื่ออาหาร ปากอักเสบ คลื่นไส้ ท้องเสีย หรืออาเจียน บางครั้งภาวะเกล็ดเลือดต่ำอาจทำให้เกิดเลือดออกในทางเดินอาหาร และการทำงานของเอนไซม์ของตับอ่อนและตับจะเพิ่มขึ้น
• ความผิดปกติของการทำงานของระบบหัวใจและหลอดเลือด: มักพบภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะหรือหัวใจล้มเหลว
• ปัญหาการทำงานของระบบทางเดินปัสสาวะและอวัยวะสืบพันธุ์: อาจเกิดภาวะกระเพาะปัสสาวะอักเสบมีเลือดออกเป็นครั้งคราว
• รอยโรคของเนื้อเยื่อใต้ผิวหนังร่วมกับหนังกำพร้า: ผื่น บางครั้งอาจเกิด TEN หรือ SSD
• อาการของโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง: ไม่ว่าจะมีประวัติของกระบวนการภูมิคุ้มกันทำลายตนเองหรือไม่ก็ตาม และนอกเหนือจากข้อมูลการทดสอบ Coombs แล้ว ยังมีรายงานการเกิดภัยคุกคามต่อชีวิต และในบางกรณี การเกิดอาการของโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเองที่คุกคามชีวิต (โรคเกล็ดเลือดต่ำหรือโรคโลหิตจางจากเม็ดเลือดแดงแตก เพมฟิกัส โรคเกล็ดเลือดต่ำ และกลุ่มอาการของเอแวนส์) ในระหว่างการบำบัดด้วยฟลูดาราบีนหรือหลังจากการบำบัดเสร็จสิ้น
• อาการอื่น ๆ: หนาวสั่น อ่อนเพลีย มีไข้ อ่อนแรงอย่างรุนแรง ติดเชื้อ อ่อนแรง รวมถึงอาการบวมน้ำรอบนอก (เป็นสัญญาณทั่วไป)

[ 10 ]

ยาเกินขนาด

เมื่อให้ Vero-Fludarabine ในปริมาณมากเกินไป อาจทำให้เกิดความเสียหายต่อระบบประสาทส่วนกลางที่ไม่สามารถรักษาได้ ส่งผลให้ตาบอดและโคม่า นอกจากนี้ยังพบภาวะเกล็ดเลือดต่ำและภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำอย่างรุนแรงอีกด้วย

ไม่มีวิธีรักษา ต้องหยุดยาและทำตามขั้นตอนตามอาการ

การมีปฏิสัมพันธ์กับยาอื่น ๆ

การใช้ฟลูดาราบีนร่วมกับสารเพนโทสแตตินในการรักษา CLL ที่ดื้อยา มักทำให้เสียชีวิตได้ (เนื่องจากการใช้ร่วมกันนี้ก่อให้เกิดพิษต่อปอดในระดับสูง) ด้วยเหตุนี้ การสั่งจ่ายยาทั้งสองชนิดร่วมกันจึงถือเป็นสิ่งต้องห้าม

ประสิทธิผลทางยาของฟลูดาราบีนอาจลดลงจากการให้ยาไดไพริดาโมลหรือยาที่ยับยั้งการดูดซึมอะดีโนซีนชนิดอื่น

ห้ามผสมของเหลวทางเส้นเลือด Vero-Fludarabine กับยาอื่น

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

สภาพการเก็บรักษา

ควรเก็บ Vero-Fludarabine ไว้ในที่มืด ห่างจากมือเด็กและความชื้น อุณหภูมิไม่เกิน 25°C

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

อายุการเก็บรักษา

Vero-Fludarabine ได้รับการอนุมัติให้ใช้เป็นเวลา 2 ปีนับจากวันที่ผลิตยา

[ 23 ], [ 24 ]

การสมัครเพื่อเด็ก

ความปลอดภัยและประสิทธิผลของฟลูดาราบีนในผู้ป่วยเด็กยังไม่ได้รับการศึกษา

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

อะนาล็อก

ยาที่คล้ายกัน ได้แก่ Darbines, Flutothera, Flidarin กับ Fludarabel, Flugarda และ Fludarabine กับ Fludara

[ 29 ], [ 30 ]