บาร์บิทูเรต

บาร์บิทูเรตเป็นอนุพันธ์ของกรดบาร์บิทูริก ตั้งแต่มีการคิดค้นและนำมาใช้ในปี 1903 บาร์บิทูเรตก็ถูกนำมาใช้กันอย่างแพร่หลายทั่วโลกในฐานะยานอนหลับและยากันชัก ในทางปฏิบัติแล้ว มีการใช้บาร์บิทูเรตนานกว่ายาสลบชนิดฉีดเข้าเส้นเลือดอื่นๆ

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ยาเหล่านี้ได้หลีกทางให้กับตำแหน่งการสะกดจิตที่โดดเด่นซึ่งดำรงอยู่มานานหลายทศวรรษ ปัจจุบัน รายชื่อบาร์บิทูเรตที่ใช้ในการดมยาสลบมีจำกัดอยู่เพียงโซเดียมไทโอเพนทัล เมโทเฮกซิทัล และเฮกโซบาร์บิทัล โซเดียมไทโอเพนทัลเป็นยาสะกดจิตมาตรฐานสำหรับการชักนำการดมยาสลบตั้งแต่ปี 1934 จนกระทั่งมีการนำพรอพอฟอลมาใช้ในปี 1989 ฟีโนบาร์บิทัล (ดูหัวข้อ III) ซึ่งให้ทางปาก สามารถใช้เป็นยาก่อนการรักษาได้

การจำแนกบาร์บิทูเรตตามระยะเวลาการออกฤทธิ์ไม่ถูกต้องทั้งหมด เนื่องจากแม้หลังจากใช้ยาที่ออกฤทธิ์สั้นมากแล้ว ความเข้มข้นในพลาสมาที่เหลือและผลของยาจะคงอยู่เป็นเวลาหลายชั่วโมง นอกจากนี้ ระยะเวลาการออกฤทธิ์จะเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อมีการให้ยาทางเส้นเลือด ดังนั้น จึงมีเหตุผลที่จะจำแนกบาร์บิทูเรตตามลักษณะของการแทนที่อะตอมคาร์บอนในกรดบาร์บิทูริกเท่านั้น ออกซีบาร์บิทูเรต (เฮกโซบาร์บิทัล เมโทเฮกซิทัล ฟีโนบาร์บิทัล เพนโทบาร์บิทัล เซโคบาร์บิทัล) จะรักษาอะตอมออกซิเจนไว้ที่ตำแหน่งของอะตอมคาร์บอนที่ 2 ในไทโอบาร์บิทูเรต (โซเดียมไทโอเพนทัล ไทอะไมลาล) อะตอมนี้จะถูกแทนที่ด้วยอะตอมกำมะถัน

ผลกระทบและการทำงานของบาร์บิทูเรตขึ้นอยู่กับโครงสร้างของมันเป็นหลัก ตัวอย่างเช่น ระดับของการแตกแขนงของโซ่ในตำแหน่ง 2 และ 5 ของอะตอมคาร์บอนในวงแหวนบาร์บิทูเรตจะกำหนดความแรงและระยะเวลาของผลสะกดจิต นั่นคือเหตุผลที่ไทอะไมลัลและเซโคบาร์บิทัลจึงแข็งแกร่งกว่าโซเดียมไทโอเพนทัลและออกฤทธิ์นานกว่า การแทนที่อะตอมคาร์บอนที่ 2 ด้วยอะตอมกำมะถัน (การกำมะถัน) จะเพิ่มความสามารถในการละลายในไขมัน และทำให้บาร์บิทูเรตเป็นยาสะกดจิตที่มีฤทธิ์รุนแรง โดยออกฤทธิ์เร็วและระยะเวลาการออกฤทธิ์สั้นลง (โซเดียมไทโอเพนทัล) กลุ่มเมทิลที่อะตอมไนโตรเจนจะกำหนดระยะเวลาการออกฤทธิ์สั้นของยา (เมโทเฮกซิทัล) แต่ทำให้เกิดความน่าจะเป็นของปฏิกิริยากระตุ้นที่สูงกว่า การมีกลุ่มฟีนิลในตำแหน่ง 5 ของอะตอมจะช่วยเพิ่มฤทธิ์ต้านอาการชัก (ฟีโนบาร์บิทัล)

บาร์บิทูเรตส่วนใหญ่มีสเตอริโอไอโซเมอร์เนื่องจากการหมุนรอบอะตอมคาร์บอนที่ 5 ด้วยความสามารถในการแทรกซึมระบบประสาทส่วนกลางและเภสัชจลนศาสตร์ที่คล้ายคลึงกัน ไอโซเมอร์ 1 ของโซเดียมไทโอเพนทัล ไทอะไมลัล เพนโทบาร์บิทัล และเซโคบาร์บิทัลจึงแข็งแกร่งกว่าไอโซเมอร์ d เกือบ 2 เท่า เมโทเฮกซิทัลมีสเตอริโอไอโซเมอร์ 4 ไอโซเมอร์เบตา-1 แข็งแกร่งกว่าไอโซเมอร์เอ-1 ถึง 4-5 เท่า แต่เบตาไอโซเมอร์กำหนดกิจกรรมการเคลื่อนไหวที่มากเกินไป ดังนั้น บาร์บิทูเรตทั้งหมดจึงผลิตขึ้นเป็นส่วนผสมของราซีมิก

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

บาร์บิทูเรต: สถานที่ในการบำบัด

ปัจจุบันบาร์บิทูเรตถูกใช้เป็นหลักเพื่อกระตุ้นการดมยาสลบ โดยทั่วไปแล้วเฮกโซบาร์บิทัลและเมโทเฮกซิทัลจะใช้เป็นสารละลาย 1% และโซเดียมไทโอเพนทัลจะใช้เป็นสารละลาย 1-2.5% การหมดสติจากอาการทางคลินิกและอาการทางสมองไม่ได้สะท้อนถึงระดับความลึกของการดมยาสลบและอาจมีอาการตอบสนองไวเกินไปร่วมด้วย ดังนั้น ควรทำการจัดการที่กระทบกระเทือนจิตใจ เช่น การใส่ท่อช่วยหายใจ ร่วมกับการใช้ยาอื่นๆ เพิ่มเติม (โอปิออยด์) ข้อดีของเมโทเฮกซิทัลคือฟื้นคืนสติได้เร็วขึ้นหลังการใช้ยา ซึ่งสำคัญสำหรับการรักษาผู้ป่วยนอก แต่เมโทเฮกซิทัลอาจทำให้เกิดอาการกระตุกแบบไมโอโคลนัส สะอึก และมีอาการตื่นเต้นอื่นๆ บ่อยกว่าโซเดียมไทโอเพนทัล

ปัจจุบันบาร์บิทูเรตแทบไม่ถูกใช้เป็นส่วนประกอบในการระงับความรู้สึก ซึ่งจะพิจารณาจากผลข้างเคียงและเภสัชจลนศาสตร์ที่ไม่เหมาะสม บาร์บิทูเรตสามารถใช้เป็นยาสลบเพียงอย่างเดียวในการบำบัดด้วยการช็อกไฟฟ้าและการกระตุ้นหัวใจ การถือกำเนิดของ BD ทำให้การใช้บาร์บิทูเรตเป็นยาก่อนการรักษาถูกจำกัดลงอย่างมาก

ในหน่วยดูแลผู้ป่วยหนัก (ICU) บาร์บิทูเรตใช้เพื่อป้องกันและบรรเทาอาการชัก ลดความดันในกะโหลกศีรษะในผู้ป่วยศัลยกรรมประสาท และใช้ในรูปแบบยาสงบประสาทน้อยกว่า การใช้ยาบาร์บิทูเรตเพื่อระงับประสาทไม่เหมาะสำหรับผู้ป่วยที่มีอาการปวด ในบางกรณี บาร์บิทูเรตใช้เพื่อบรรเทาอาการกระสับกระส่ายทางจิตและกล้ามเนื้อ

การทดลองกับสัตว์แสดงให้เห็นว่าบาร์บิทูเรตในปริมาณสูงทำให้ความดันเลือดแดงเฉลี่ย MC และ PM02 ลดลง เมโทเฮกซิทัลมีผลต่อการเผาผลาญและการหดตัวของหลอดเลือดน้อยกว่าโซเดียมไทโอเพนทัล และยังออกฤทธิ์ได้สั้นกว่าอีกด้วย เมื่อเกิดการอุดตันของหลอดเลือดสมอง บาร์บิทูเรตจะลดโซนของกล้ามเนื้อหัวใจตาย แต่ไม่ได้มีประโยชน์อะไรในการเกิดโรคหลอดเลือดสมองหรือหัวใจหยุดเต้น

ในมนุษย์ โซเดียมไทโอเพนทอลในปริมาณ 30-40 มก./กก. น้ำหนักตัว ช่วยปกป้องในระหว่างการผ่าตัดลิ้นหัวใจภายใต้ภาวะการไหลเวียนเลือดเทียม (AC) ที่อุณหภูมิปกติ โซเดียมไทโอเพนทอลปกป้องบริเวณสมองที่มีการไหลเวียนเลือดไม่ดีในผู้ป่วยที่มี ICP สูงเนื่องจากการผ่าตัดหลอดเลือดแดงคอโรติดและหลอดเลือดแดงใหญ่โป่งพอง อย่างไรก็ตาม บาร์บิทูเรตในปริมาณสูงดังกล่าวทำให้เกิดความดันโลหิตต่ำทั่วร่างกายอย่างรุนแรง ต้องได้รับการสนับสนุนด้วยยาไอโนโทรปิกมากขึ้น และต้องตื่นนอนเป็นเวลานาน

ความสามารถของบาร์บิทูเรตในการปรับปรุงอัตราการรอดชีวิตของสมองหลังจากภาวะขาดเลือดทั่วไปและการขาดออกซิเจนเนื่องจากการบาดเจ็บที่กะโหลกศีรษะหรือการไหลเวียนโลหิตหยุดเต้นยังไม่ได้รับการยืนยัน

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

กลไกการออกฤทธิ์และผลทางเภสัชวิทยา

กลไกการกดระบบประสาทส่วนกลางจากยาชาทางเส้นเลือดยังไม่ชัดเจนนัก ตามแนวคิดสมัยใหม่ ไม่มีกลไกสากลสำหรับยาสลบทั่วไปทั้งหมด ทฤษฎีเกี่ยวกับไขมันและโปรตีนถูกแทนที่ด้วยทฤษฎีเกี่ยวกับช่องไอออนและสารสื่อประสาท เป็นที่ทราบกันดีว่าการทำงานของระบบประสาทส่วนกลางเกิดขึ้นภายใต้สภาวะที่มีสมดุลของระบบที่กระตุ้นและยับยั้งการนำกระแสประสาท GABA ถือเป็นสารสื่อประสาทยับยั้งหลักในระบบประสาทส่วนกลางของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม แหล่งออกฤทธิ์หลักคือตัวรับ GABA ซึ่งเป็นคอมเพล็กซ์ไกลโคโปรตีนเฮเทอโรโอลิโกเมอริกที่ประกอบด้วยอย่างน้อย 5 ไซต์ที่รวมกันรอบ ๆ ช่องคลอไรด์ การเปิดใช้งานตัวรับ GABA ส่งผลให้ไอออนคลอไรด์ไหลเข้าสู่เซลล์เพิ่มขึ้น ไฮเปอร์โพลาไรเซชันของเยื่อหุ้มเซลล์ และการตอบสนองของเซลล์ประสาทหลังซินแนปส์ต่อสารสื่อประสาทที่กระตุ้นลดลง นอกจากตัวรับ GABA แล้ว คอมเพล็กซ์ยังประกอบด้วยเบนโซไดอะซีพีน บาร์บิทูเรต สเตียรอยด์ พิโครทอกซิน และตำแหน่งการจับอื่นๆ ยาชาทางเส้นเลือดอาจโต้ตอบกับตำแหน่งต่างๆ ของคอมเพล็กซ์ตัวรับ GABAA ต่างกัน

ประการแรก บาร์บิทูเรตจะลดอัตราการแยกตัวของ GABA จากตัวรับที่ถูกกระตุ้น ทำให้ช่องไอออนเปิดได้นานขึ้น ประการที่สอง ในความเข้มข้นที่สูงขึ้นเล็กน้อย บาร์บิทูเรตจะกระตุ้นช่องคลอไรด์โดยตรงแม้ว่าจะไม่มี GABA ก็ตาม ซึ่งแตกต่างจาก BD บาร์บิทูเรตไม่ได้ออกฤทธิ์เฉพาะเจาะจงมากนัก แต่สามารถยับยั้งการทำงานของสารสื่อประสาทที่กระตุ้นประสาทได้ รวมถึงภายนอกไซแนปส์ ซึ่งอาจอธิบายได้ว่าบาร์บิทูเรตสามารถทำให้เกิดการดมยาสลบในขั้นตอนการผ่าตัดได้ บาร์บิทูเรตจะยับยั้งการนำกระแสประสาทในปมประสาทของระบบประสาทซิมพาเทติกอย่างเฉพาะเจาะจง ซึ่งจะมาพร้อมกับความดันโลหิตที่ลดลงด้วย

ผลของบาร์บิทูเรตต่อระบบประสาทส่วนกลาง

บาร์บิทูเรตมีฤทธิ์สงบประสาท สะกดจิต และป้องกันอาการชัก ขึ้นอยู่กับขนาดยา

ขึ้นอยู่กับขนาดยา บาร์บิทูเรตทำให้เกิดอาการง่วงนอน ง่วงนอน และในกรณีที่ใช้เกินขนาด อาจถึงขั้นผ่าตัดเพื่อระงับความรู้สึกและโคม่า ความรุนแรงของฤทธิ์ระงับประสาท-นอนหลับและยากันชักจะแตกต่างกันไปในแต่ละบาร์บิทูเรต โดยจะเรียงลำดับตามความแรงสัมพันธ์ของฤทธิ์ต่อระบบประสาทส่วนกลางและระบบประสาทเวกัส ดังนี้ เมโทเฮกซิทัล > ไทอะไมลาล > โซเดียมไทโอเพนทัล > เฮกโซบาร์บิทัล นอกจากนี้ เมื่อใช้ยาในปริมาณเท่ากัน เมโทเฮกซิทัลจะมีฤทธิ์แรงกว่าโซเดียมไทโอเพนทัลประมาณ 2.5 เท่า และออกฤทธิ์สั้นกว่า 2 เท่า ฤทธิ์ของบาร์บิทูเรตชนิดอื่นจะน้อยกว่า

เมื่อใช้ยาบาร์บิทูเรตในขนาดต่ำกว่ายาสลบ อาจทำให้รู้สึกไวต่อความเจ็บปวดมากขึ้น ซึ่งได้แก่ อาการเจ็บปวดมากเกินปกติ (hyperalgesia) ซึ่งจะมาพร้อมกับอาการน้ำตาไหล หายใจเร็ว หัวใจเต้นเร็ว ความดันโลหิตสูง และอาการกระสับกระส่าย ด้วยเหตุนี้ บาร์บิทูเรตจึงถือเป็นยาแก้ปวดด้วยซ้ำ ซึ่งไม่ได้รับการยืนยันในภายหลัง

คุณสมบัติต้านอาการชักของบาร์บิทูเรตอธิบายได้เป็นหลักจากการกระตุ้นหลังซินแนปส์ของ GABA การเปลี่ยนแปลงของสภาพนำไฟฟ้าของไอออนคลอไรด์ และการต่อต้านการกระตุ้นกลูตามิเนอร์จิกและโคลีเนอร์จิก นอกจากนี้ การบล็อกก่อนซินแนปส์ของการเข้าสู่ปลายประสาทของไอออนแคลเซียมและการลดการปล่อยสารสื่อประสาทก็เป็นไปได้ บาร์บิทูเรตมีผลต่างกันต่อกิจกรรมการชัก ดังนั้น โซเดียมไทโอเพนทัลและฟีโนบาร์บิทัลจึงสามารถหยุดอาการชักได้อย่างรวดเร็วเมื่อยาอื่นไม่ได้ผล เมโทเฮกซิทัลอาจทำให้เกิดอาการชักได้เมื่อใช้ในปริมาณสูงและการให้ยาเป็นเวลานาน

การเปลี่ยนแปลงของคลื่นไฟฟ้าสมองที่เกิดจากบาร์บิทูเรตขึ้นอยู่กับขนาดยาและแตกต่างกันในแต่ละระยะ ตั้งแต่คลื่นความถี่ต่ำที่มีการเคลื่อนไหวอย่างรวดเร็วหลังจากการใช้ยาขนาดเล็ก คลื่นผสมที่มีแอมพลิจูดสูงและคลื่นความถี่ต่ำ 5 และ 9 คลื่นในระหว่างการดมยาสลบแบบเข้มข้น ไปจนถึงคลื่นสมองที่กดการทำงานเป็นระยะและคลื่นสมองที่แบน ภาพหลังจากหมดสติจะคล้ายกับการนอนหลับทางสรีรวิทยา แต่แม้จะมีภาพคลื่นสมองดังกล่าว การกระตุ้นด้วยความเจ็บปวดอย่างรุนแรงก็สามารถทำให้ตื่นขึ้นได้

ผลของบาร์บิทูเรตต่อศักยภาพที่กระตุ้นมีลักษณะเฉพาะของตัวเอง โดยจะสังเกตเห็นการเปลี่ยนแปลงของศักยภาพที่กระตุ้นโดยการรับรู้ทางกาย (somatosensory evoked potentials: SSEP) และศักยภาพที่กระตุ้นโดยการรับรู้ทางการได้ยิน (auditory evoked potentials: AEP) ของสมองที่ขึ้นอยู่กับขนาดยา แต่แม้ว่าจะทำ EEG แบบไอโซอิเล็กทริกได้สำเร็จโดยมีโซเดียมไทโอเพนทอลเป็นส่วนประกอบ ส่วนประกอบของ SSEP ก็ยังพร้อมสำหรับการบันทึก โซเดียมไทโอเพนทอลลดแอมพลิจูดของศักยภาพที่กระตุ้นโดยการเคลื่อนไหว (motor evoked potentials: MEP) ได้มากกว่าเมโทเฮกซิทัล ดัชนีไบสเปกตรัม (bispectral index: BIS) เป็นเกณฑ์ที่ดีสำหรับผลที่ทำให้เกิดการสะกดจิตของบาร์บิทูเรต

บาร์บิทูเรตถือเป็นยาที่ปกป้องสมอง โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ฟีโนบาร์บิทัลและโซเดียมไทโอเพนทัลจะยับยั้งการเปลี่ยนแปลงทางไฟฟ้าเคมี ชีวเคมี และสัณฐานวิทยาที่เกิดขึ้นอันเป็นผลจากภาวะขาดเลือด ทำให้เซลล์พีระมิดในสมองฟื้นตัวได้ดีขึ้น การปกป้องนี้อาจเกิดจากผลโดยตรงและผลทางอ้อมหลายประการในการปกป้องระบบประสาท:

• ลดการเผาผลาญในสมองในบริเวณที่มีกิจกรรมของสมองสูง
• การระงับการกระตุ้นโดยการทำให้ไนตริกออกไซด์ (NO) ไม่ทำงาน ลดน้อยลงของกิจกรรมชักกระตุกของกลูตาเมต (ในระหว่างภาวะขาดเลือด K+ จะออกจากเซลล์ประสาทผ่านช่องรับเคตไอออนกลูตาเมต และ Na+ และ Ca2+ เข้ามา ทำให้เกิดความไม่สมดุลในศักย์ของเยื่อหุ้มเซลล์ประสาท)
• การหดตัวของหลอดเลือดในบริเวณสมองที่แข็งแรงและการไหลเวียนเลือดไปยังบริเวณที่ได้รับผลกระทบ
• การลดความดันภายในกะโหลกศีรษะ
• เพิ่มความดันเลือดไหลเวียนในสมอง (CPP)
• การรักษาเสถียรภาพของเยื่อหุ้มลิโพโซม
• ลดการสร้างอนุมูลอิสระ

อย่างไรก็ตาม ควรจำไว้ว่าบาร์บิทูเรตในปริมาณสูง ร่วมกับผลทางเฮโมไดนามิกเชิงลบ จะทำให้ภูมิคุ้มกันลดลง ซึ่งอาจจำกัดประสิทธิผลทางคลินิกของยาได้ โซเดียมไทโอเพนทอลอาจมีประโยชน์ในผู้ป่วยศัลยกรรมประสาทที่มี ICP สูง (ลด MBF และการใช้ออกซิเจนของสมอง - PM02) ซึ่งส่งผลให้หลอดเลือดในกะโหลกศีรษะอุดตัน หรือที่เรียกว่าภาวะขาดเลือดเฉพาะที่

ผลของบาร์บิทูเรตต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด

ผลกระทบของยาต่อระบบหลอดเลือดและหัวใจนั้นขึ้นอยู่กับวิธีการให้ยา และสำหรับการฉีดเข้าเส้นเลือดนั้นขึ้นอยู่กับขนาดยาที่ใช้ รวมถึงปริมาณเลือดที่ไหลเวียนในเบื้องต้น (CBV) สถานะของระบบหัวใจและหลอดเลือดและระบบประสาทอัตโนมัติ ในผู้ป่วยที่เลือดไหลเวียนปกติ หลังจากได้รับยาเหนี่ยวนำ ความดันโลหิตจะลดลงชั่วคราว 10-20% โดยมีอัตราการเต้นของหัวใจเพิ่มขึ้นเพื่อชดเชย 15-20 ครั้งต่อนาที สาเหตุหลักคือหลอดเลือดส่วนปลายขยายตัว ซึ่งเป็นผลมาจากการกดทับของศูนย์กลางหลอดเลือดของเมดัลลาอ็อบลองกาตา และการลดลงของการกระตุ้นระบบประสาทซิมพาเทติกจากระบบประสาทส่วนกลาง การขยายตัวของหลอดเลือดที่มีความจุและการลดลงของการไหลเวียนกลับของหลอดเลือดดำทำให้ปริมาณเลือดที่ออกจากหัวใจ (CO) และความดันโลหิตลดลง การหดตัวของกล้ามเนื้อหัวใจลดลงน้อยกว่าการใช้ยาสลบแบบสูดดม แต่ลดลงมากกว่าการใช้ยาสลบแบบฉีดเข้าเส้นเลือดชนิดอื่น กลไกที่เป็นไปได้ ได้แก่ ผลกระทบต่อกระแสแคลเซียมที่ไหลผ่านเยื่อหุ้มเซลล์และการดูดซึมไนตริกออกไซด์ บารอรีเฟล็กซ์เปลี่ยนแปลงเล็กน้อย และอัตราการเต้นของหัวใจเพิ่มขึ้นอันเป็นผลจากความดันโลหิตต่ำอย่างมีนัยสำคัญยิ่งขึ้นเมื่อใช้เมโทเฮกซิทัลเมื่อเทียบกับโซเดียมไทโอเพนทัล อัตราการเต้นของหัวใจที่เพิ่มขึ้นนำไปสู่การบริโภคออกซิเจนของกล้ามเนื้อหัวใจที่เพิ่มขึ้น OPSS มักจะไม่เปลี่ยนแปลง ในกรณีที่ไม่มีภาวะออกซิเจนในเลือดต่ำและคาร์บอนไดออกไซด์ในเลือดสูง ไม่พบความผิดปกติของจังหวะการเต้นของหัวใจ ปริมาณยาที่สูงขึ้นมีผลโดยตรงต่อกล้ามเนื้อหัวใจ ความไวของกล้ามเนื้อหัวใจต่อคาเทโคลามีนลดลง ในบางกรณี อาจเกิดภาวะหัวใจหยุดเต้นได้

บาร์บิทูเรตทำให้หลอดเลือดในสมองหดตัว ทำให้ค่า CBF และ ICP ลดลง ความดันโลหิตจะลดลงน้อยกว่าความดันภายในกะโหลกศีรษะ ดังนั้นการไหลเวียนเลือดในสมองจึงไม่เปลี่ยนแปลงมากนัก (โดยปกติ CPP จะเพิ่มขึ้นด้วยซ้ำ) ซึ่งเป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่งสำหรับผู้ป่วยที่มี ICP สูง

ระดับของ PM02 ยังขึ้นอยู่กับปริมาณยาและสะท้อนถึงความต้องการออกซิเจนในเซลล์ประสาทที่ลดลง แต่ไม่ใช่ในระดับเมตาบอลิซึม ความเข้มข้นของแลคเตต ไพรูเวต ฟอสโฟครีเอทีน อะดีโนซีนไตรฟอสเฟต (ATP) และกลูโคสไม่เปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญ ความต้องการออกซิเจนในการเผาผลาญของสมองที่ลดลงอย่างแท้จริงจะเกิดขึ้นได้ก็ต่อเมื่อเกิดภาวะอุณหภูมิร่างกายต่ำเท่านั้น

หลังจากการให้บาร์บิทูเรตระหว่างการเหนี่ยวนำ ความดันลูกตาจะลดลงประมาณ 40% ซึ่งทำให้การใช้บาร์บิทูเรตปลอดภัยสำหรับการแทรกแซงทางจักษุวิทยาทั้งหมด การใช้ซัคซาเมโทเนียมจะทำให้ความดันลูกตากลับสู่ระดับเริ่มต้นหรืออาจสูงกว่านั้นก็ได้

บาร์บิทูเรตจะลดอัตราการเผาผลาญพลังงานพื้นฐาน ทำให้เกิดการสูญเสียความร้อนเนื่องจากหลอดเลือดขยายตัว อุณหภูมิร่างกายลดลงและอุณหภูมิร่างกายผิดปกติอาจมาพร้อมกับอาการสั่นหลังผ่าตัด

ผลของบาร์บิทูเรตต่อระบบทางเดินหายใจ

ผลของยาขึ้นอยู่กับขนาดยา อัตราการบริหาร และคุณภาพของยาก่อนการรักษา เช่นเดียวกับยาสลบชนิดอื่น บาร์บิทูเรตทำให้ศูนย์ทางเดินหายใจไวต่อสารกระตุ้นตามธรรมชาติของกิจกรรมของศูนย์ลดลง ซึ่งได้แก่ CO2 และ O2 เป็นผลจากภาวะกดการทำงานของหัวใจส่วนกลางนี้ ความลึกและความถี่ของการหายใจ (RR) ลดลงจนถึงภาวะหยุดหายใจ การปรับพารามิเตอร์การระบายอากาศให้เป็นปกติเกิดขึ้นเร็วกว่าการฟื้นตัวของปฏิกิริยาของศูนย์ทางเดินหายใจต่อภาวะคาร์บอนไดออกไซด์ในเลือดสูงและภาวะออกซิเจนในเลือดต่ำ อาการไอ สะอึก และอาการกระตุกของกล้ามเนื้อทำให้การระบายอากาศในปอดมีความซับซ้อน

ผลข้างเคียงของบาร์บิทูเรตที่เด่นชัดในบางรายอาจเป็นสาเหตุของการหลั่งเมือกมากเกินไป อาจเกิดภาวะกล่องเสียงหดเกร็งและหลอดลมหดเกร็งได้ ภาวะแทรกซ้อนเหล่านี้มักเกิดขึ้นเมื่อใส่ทางเดินหายใจ (ท่อช่วยหายใจ หน้ากากกล่องเสียง) ขณะใช้ยาสลบ ควรสังเกตว่าเมื่อใช้บาร์บิทูเรตเหนี่ยวนำ ปฏิกิริยากล่องเสียงจะถูกระงับในระดับน้อยกว่าหลังจากใช้พรอพอฟอลในปริมาณที่เท่ากัน บาร์บิทูเรตจะยับยั้งกลไกการป้องกันการเคลียร์เมือกของหลอดลมและหลอดลมฝอย (TBT)

[ 9 ], [ 10 ]

ผลต่อระบบทางเดินอาหาร ตับ และไต

การเหนี่ยวนำการดมยาสลบด้วยบาร์บิทูเรตไม่มีผลต่อตับและทางเดินอาหารของผู้ป่วยที่แข็งแรงมากนัก บาร์บิทูเรตช่วยเพิ่มการทำงานของเส้นประสาทเวกัส และเพิ่มการหลั่งน้ำลายและเมือกในทางเดินอาหาร เฮกโซบาร์บิทัลยับยั้งการเคลื่อนไหวของลำไส้ เมื่อใช้ขณะท้องว่าง อาการคลื่นไส้และอาเจียนจะเกิดขึ้นได้น้อย

การลดความดันโลหิตทั่วร่างกายของบาร์บิทูเรตอาจช่วยลดการไหลเวียนของเลือดในไต การกรองของไต และการหลั่งของหลอดไต การบำบัดด้วยการให้ยาทางเส้นเลือดอย่างเพียงพอและการแก้ไขความดันโลหิตต่ำจะช่วยป้องกันผลกระทบทางคลินิกที่สำคัญของบาร์บิทูเรตต่อไต

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

ผลต่อการตอบสนองของระบบต่อมไร้ท่อ

โซเดียมไทโอเพนทอลช่วยลดความเข้มข้นของคอร์ติซอลในพลาสมา อย่างไรก็ตาม ต่างจากเอโทมิเดต ตรงที่โซเดียมไทโอเพนทอลไม่สามารถป้องกันการกระตุ้นต่อมหมวกไตอันเป็นผลจากความเครียดจากการผ่าตัดได้ ผู้ป่วยโรคต่อมหมวกไตบวมมีความไวต่อโซเดียมไทโอเพนทอลมากขึ้น

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

ผลต่อการส่งผ่านประสาทและกล้ามเนื้อ

บาร์บิทูเรตไม่มีผลต่อบริเวณรอยต่อระหว่างนิวโรและกล้ามเนื้อและไม่ทำให้กล้ามเนื้อคลายตัว เมื่อใช้ในปริมาณสูง บาร์บิทูเรตจะลดความไวของเยื่อโพสต์ซินแนปส์ของไซแนปส์นิวโรและกล้ามเนื้อต่อการกระทำของอะเซทิลโคลีน และลดโทนของกล้ามเนื้อโครงร่าง

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

ความอดทน

บาร์บิทูเรตสามารถกระตุ้นเอนไซม์ไมโครโซมของตับที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการเผาผลาญของตัวเอง การเหนี่ยวนำตัวเองดังกล่าวเป็นกลไกที่เป็นไปได้ในการพัฒนาการดื้อยา อย่างไรก็ตาม การดื้อยาบาร์บิทูเรตเฉียบพลันจะเร็วกว่าการเหนี่ยวนำเอนไซม์ การดื้อยาในระดับสูงสุดจะทำให้มีความจำเป็นต้องใช้ยาเพิ่มขึ้นหกเท่า การดื้อยาต่อฤทธิ์สงบประสาทของบาร์บิทูเรตจะเกิดขึ้นเร็วกว่าและเด่นชัดกว่าฤทธิ์ต้านอาการชัก

ไม่สามารถตัดความเป็นไปได้ของการทนต่อยาที่ทำให้เกิดอาการง่วงนอนและยานอนหลับได้ ควรคำนึงถึงเรื่องนี้ด้วยเมื่อพิจารณาถึงการใช้ยาเหล่านี้ในทางที่ผิดในเมืองและการติดยาหลายชนิด

เภสัชจลนศาสตร์

บาร์บิทูเรตเป็นกรดอ่อนๆ ที่ถูกดูดซึมในกระเพาะและลำไส้เล็กได้เร็วมาก เกลือโซเดียมจะถูกดูดซึมได้เร็วกว่ากรดอิสระ เช่น บาร์บิทัลและฟีโนบาร์บิทัล

อาจให้บาร์บามิล เฮกโซบาร์บิทัล เมโทเฮกซิทัล และโซเดียมไทโอเพนทัลเข้ากล้ามเนื้อได้ นอกจากนี้ยังอาจให้บาร์บิทัลทางทวารหนักในรูปแบบของการสวนล้างลำไส้ (นิยมใช้ในเด็ก) นอกจากนี้ อาจให้เมโทเฮกซิทัล โซเดียมไทโอเพนทัล และเฮกโซบาร์บิทัลทางทวารหนักในรูปแบบสารละลาย 5% ได้เช่นกัน โดยจะเริ่มออกฤทธิ์ช้ากว่า

เส้นทางหลักของการให้บาร์บิทูเรตคือการฉีดเข้าเส้นเลือด ความเร็วและความสมบูรณ์ของการซึมผ่านของยาผ่านด่านกั้นเลือด-สมอง (BBB) นั้นถูกกำหนดโดยลักษณะทางฟิสิกเคมีของยา ยาที่มีขนาดโมเลกุลเล็กกว่า ละลายในไขมันได้ดีกว่า และมีระดับการจับกับโปรตีนในพลาสมาต่ำกว่าจะมีความสามารถในการซึมผ่านได้ดีกว่า

ความสามารถในการละลายของไขมันของบาร์บิทูเรตนั้นถูกกำหนดโดยความสามารถในการละลายของไขมันของส่วนที่ไม่แตกตัว (ไม่แตกตัว) ของยาเกือบทั้งหมด ระดับของการแยกตัวขึ้นอยู่กับความสามารถในการสร้างไอออนในตัวกลางที่เป็นน้ำและค่า pH ของตัวกลางนี้ บาร์บิทูเรตเป็นกรดอ่อนที่มีค่าคงที่การแยกตัว (pKa) สูงกว่า 7 เล็กน้อย ซึ่งหมายความว่าที่ค่า pH ของเลือดทางสรีรวิทยา ยาประมาณครึ่งหนึ่งอยู่ในสถานะที่ไม่แตกตัว ในภาวะกรดเกิน ความสามารถในการแยกตัวของกรดอ่อนจะลดลง ซึ่งหมายความว่ารูปแบบที่ไม่แตกตัวของยาจะเพิ่มขึ้น กล่าวคือ รูปแบบที่ยาสามารถทะลุผ่าน BBB และออกฤทธิ์ระงับความรู้สึกได้ อย่างไรก็ตาม ยาที่ไม่แตกตัวไม่สามารถทะลุ CNS ได้ทั้งหมด ส่วนหนึ่งของยาจะจับกับโปรตีนในพลาสมา คอมเพล็กซ์นี้สูญเสียความสามารถในการผ่านชั้นกั้นเนื้อเยื่อเนื่องจากมีขนาดใหญ่ ดังนั้น การลดลงของการแยกตัวและการเพิ่มขึ้นพร้อมกันของการจับกับโปรตีนในพลาสมาจึงเป็นกระบวนการต่อต้าน

เนื่องจากมีอะตอมของกำมะถันอยู่ ไทโอบาร์บิทูเรตจึงจับกับโปรตีนได้ดีกว่าออกซีบาร์บิทูเรต ภาวะที่ทำให้ยาจับกับโปรตีนได้น้อยลง (ตับแข็ง ยูรีเมีย ในทารกแรกเกิด) อาจทำให้ไวต่อบาร์บิทูเรตมากขึ้น

การกระจายตัวของบาร์บิทูเรตนั้นขึ้นอยู่กับความสามารถในการละลายในไขมันและการไหลเวียนของเลือดในเนื้อเยื่อ ไทโอบาร์บิทูเรตและเมโทเฮกซิทัลละลายได้ง่ายในไขมัน ดังนั้นผลของบาร์บิทูเรตต่อระบบประสาทส่วนกลางจึงเริ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว ซึ่งอยู่ที่ประมาณในรอบการไหลเวียนของปลายแขนและสมอง ในช่วงเวลาสั้นๆ ความเข้มข้นของยาในเลือดและสมองจะสมดุล หลังจากนั้น การกระจายตัวที่เข้มข้นต่อไปจะเกิดขึ้นกับเนื้อเยื่ออื่นๆ (Vdss - ปริมาตรการกระจายตัวในสถานะสมดุล) ซึ่งจะกำหนดการลดลงของความเข้มข้นของยาในระบบประสาทส่วนกลางและการหยุดผลอย่างรวดเร็วหลังจากการฉีดเพียงครั้งเดียว เนื่องจากภาวะเลือดต่ำ การส่งเลือดไปเลี้ยงสมองจะลดลงไม่มากเท่ากับกล้ามเนื้อและเนื้อเยื่อไขมัน ความเข้มข้นของบาร์บิทูเรตในห้องส่วนกลาง (พลาสมาเลือด สมอง) จึงเพิ่มขึ้น ซึ่งจะกำหนดระดับภาวะซึมเศร้าในสมองและหลอดเลือดหัวใจที่มากขึ้น

โซเดียมไทโอเพนทัลและบาร์บิทูเรตชนิดอื่นสะสมในเนื้อเยื่อไขมันได้ดี แต่กระบวนการนี้พัฒนาช้าเนื่องจากการไหลเวียนของเนื้อเยื่อไขมันไม่ดี เมื่อให้ยาซ้ำหรือฉีดเป็นเวลานาน กล้ามเนื้อและเนื้อเยื่อไขมันจะอิ่มตัวด้วยยาเป็นส่วนใหญ่ และการกลับสู่เลือดจะล่าช้า การสิ้นสุดฤทธิ์ของยาจะขึ้นอยู่กับกระบวนการที่ช้าของการดูดซึมยาโดยเนื้อเยื่อไขมันและการขับยาออกไป ส่งผลให้ครึ่งชีวิตเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ นั่นคือ เวลาที่จำเป็นในการลดความเข้มข้นของยาในพลาสมาลงครึ่งหนึ่ง การมีไขมันสะสมจำนวนมากช่วยยืดอายุฤทธิ์ของบาร์บิทูเรต

เนื่องจากบาร์บิทูเรตเป็นกรดอ่อน กรดจะเพิ่มเศษส่วนที่ไม่แตกตัวเป็นไอออน ซึ่งละลายในไขมันได้ดีกว่าเศษส่วนที่แตกตัวเป็นไอออน และจึงทะลุผ่านอุปสรรคเลือดสมองได้เร็วกว่า ดังนั้น กรดจะเพิ่มขึ้น และฤทธิ์ด่างจะลดลง ผลของบาร์บิทูเรต อย่างไรก็ตาม การเปลี่ยนแปลงค่า pH ของเลือดในระบบทางเดินหายใจไม่เหมือนกับการเปลี่ยนแปลงของกระบวนการเผาผลาญ ตรงที่ไม่ได้มาพร้อมกับการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในระดับของการแตกตัวเป็นไอออนและความสามารถของยาในการทะลุผ่านอุปสรรคเลือดสมอง

อ็อกซีบาร์บิทูเรตจะถูกเผาผลาญเฉพาะในเอนโดพลาสมิกเรติคิวลัมของเซลล์ตับเท่านั้น ในขณะที่ไทโอบาร์บิทูเรตจะถูกเผาผลาญบางส่วนนอกตับ (อาจอยู่ในไตและระบบประสาทส่วนกลาง) บาร์บิทูเรตจะเกิดการออกซิเดชันของหมู่ข้างเคียงที่อะตอมคาร์บอนตัวที่ 5 แอลกอฮอล์ กรด และคีโตนที่ได้มักจะไม่มีการทำงาน การออกซิเดชันเกิดขึ้นช้ากว่าการกระจายตัวของเนื้อเยื่อมาก

โซเดียมไทโอเพนทัลจะถูกเผาผลาญเป็นไฮดรอกซีไทโอเพนทัลและอนุพันธ์ของกรดคาร์บอกซิลิกที่ไม่เสถียรโดยการออกซิเดชันของโซ่ข้างที่ C5 การกำจัดซัลเฟอร์ออกจากตำแหน่ง C2 และการเปิดวงแหวนบาร์บิทูเรตแบบไฮโดรไลซิส ในปริมาณสูง การกำจัดซัลเฟอร์อาจเกิดขึ้นเพื่อสร้างเพนโทบาร์บิทัล อัตราการเผาผลาญโซเดียมไทโอเพนทัลหลังการใช้ครั้งเดียวคือ 12-16% ต่อชั่วโมง

เมโทเฮกซิทัลจะถูกเผาผลาญโดยการดีเมทิลเลชันและออกซิเดชัน โดยจะสลายตัวเร็วกว่าโซเดียมไทโอเพนทัลเนื่องจากละลายในไขมันได้น้อยกว่าและพร้อมสำหรับการเผาผลาญมากกว่า ออกซิเดชันของโซ่ข้างทำให้ไฮโดรเมโทเฮกซิทัลไม่ทำงาน การจับโปรตีนของยาทั้งสองชนิดค่อนข้างสำคัญ แต่การกวาดล้างโซเดียมไทโอเพนทัลจะน้อยลงเนื่องจากระดับการสกัดจากตับที่ต่ำกว่า เนื่องจาก T1/2p เป็นสัดส่วนโดยตรงกับปริมาตรของการกระจายและแปรผกผันกับการกวาดล้าง ความแตกต่างของ T1/2(3) ระหว่างโซเดียมไทโอเพนทอลและเมโทเฮกซิทัลจึงสัมพันธ์กับอัตราการกำจัดของยาทั้งสองชนิด แม้จะมีความแตกต่างกันสามเท่าในการกวาดล้าง แต่ปัจจัยหลักในการยุติผลของขนาดยาเหนี่ยวนำของยาทั้งสองชนิดคือกระบวนการกระจายยาใหม่ บาร์บิทูเรตเหล่านี้ไม่ถึง 10% ยังคงอยู่ในสมอง 30 นาทีหลังการให้ยา ประมาณ 15 นาทีต่อมา ความเข้มข้นของบาร์บิทูเรตในกล้ามเนื้อจะสมดุล และหลังจากผ่านไป 30 นาที เนื้อหาในเนื้อเยื่อไขมันจะเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง โดยจะถึงจุดสูงสุดหลังจาก 2.5 ชั่วโมง การฟื้นตัวของการทำงานของจิตพลศาสตร์อย่างสมบูรณ์นั้นกำหนดโดยอัตราการเผาผลาญ และเกิดขึ้นเร็วกว่าหลังการให้เมโทเฮกซิทัลเมื่อเทียบกับโซเดียมไทโอเพนทอล นอกจากนี้ การกวาดล้างเมโทเฮกซิทัลในตับเมื่อเทียบกับโซเดียมไทโอเพนทอลนั้นขึ้นอยู่กับการไหลเวียนของเลือดในระบบและในตับมากกว่า เภสัชจลนศาสตร์ ของเฮกโซบาร์บิทัลมีความใกล้เคียงกับโซเดียมไทโอเพนทัล

การกำจัดบาร์บิทูเรตออกจากตับอาจได้รับผลกระทบจากการทำงานของตับที่ผิดปกติอันเนื่องมาจากโรคหรืออายุ การยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ไมโครโซม แต่ไม่ได้รับผลกระทบจากการไหลเวียนเลือดในตับ การเหนี่ยวนำเอนไซม์ไมโครโซมโดยปัจจัยภายนอก เช่น ผู้สูบบุหรี่และผู้ที่อาศัยอยู่ในเมือง อาจทำให้มีความต้องการบาร์บิทูเรตเพิ่มขึ้น

บาร์บิทูเรต (ยกเว้นฟีโนบาร์บิทัล) จะถูกขับออกในปริมาณเล็กน้อยโดยไม่เปลี่ยนแปลง (ไม่เกิน 1%) กลูคูโรไนด์ที่ละลายน้ำได้ของเมแทบอไลต์จะถูกขับออกส่วนใหญ่โดยไตผ่านการกรองของไต ดังนั้นความผิดปกติของไตจึงไม่ส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อการขับบาร์บิทูเรต แม้ว่าปริมาณการกระจายจะไม่เปลี่ยนแปลงตามอายุ แต่ในผู้สูงอายุ อัตราการเปลี่ยนผ่านของโซเดียมไทโอเพนทัลจากภาคกลางไปยังภาคนอกจะช้ากว่า (ประมาณ 30%) เมื่อเทียบกับผู้ใหญ่ที่อายุน้อยกว่า การที่การกำจัดระหว่างภาคช้าลงนี้ทำให้ยามีความเข้มข้นสูงขึ้นในพลาสมาและสมอง ทำให้มีผลในการระงับความรู้สึกที่เด่นชัดกว่าในผู้สูงอายุ

ความเข้มข้นของบาร์บิทูเรตในพลาสมาที่จำเป็นต่อการกระตุ้นการหมดสติจะไม่เปลี่ยนแปลงตามอายุ ในเด็ก การจับโปรตีนและปริมาณการกระจายของโซเดียมไทโอเพนทัลไม่แตกต่างจากผู้ใหญ่ แต่ T1/2 จะสั้นกว่าเนื่องจากการกำจัดออกจากตับที่เร็วกว่า ดังนั้น การฟื้นคืนสติในทารกและเด็กจึงเกิดขึ้นเร็วขึ้น ในระหว่างตั้งครรภ์ T1/2 จะเพิ่มขึ้นเนื่องจากการจับโปรตีนได้ดีขึ้น T1/2 จะยาวนานขึ้นในผู้ป่วยโรคอ้วนเนื่องจากการกระจายตัวมากขึ้นในไขมันส่วนเกิน

ข้อห้ามใช้

ห้ามใช้บาร์บิทูเรตในกรณีที่ผู้ป่วยแพ้ยาเอง โรคตับและไตที่เกิดจากสารอินทรีย์ซึ่งมาพร้อมกับความบกพร่องอย่างรุนแรง และโรคพอร์ฟิเรียทางพันธุกรรม (รวมถึงโรคพอร์ฟิเรียแฝง) ห้ามใช้บาร์บิทูเรตในกรณีที่เกิดอาการช็อก หมดสติ หรือระบบไหลเวียนโลหิตล้มเหลวรุนแรง

[ 28 ], [ 29 ]

อาการติดยาบาร์บิทูเรตและอาการถอนยา

การใช้ยาที่มีฤทธิ์สงบประสาทหรือยานอนหลับเป็นเวลานานอาจทำให้เกิดการติดยาได้ ความรุนแรงของอาการจะขึ้นอยู่กับขนาดยาที่ใช้และอัตราการกำจัดยาชนิดนั้น

การพึ่งพาทางร่างกายต่อบาร์บิทูเรตมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการทนต่อยาดังกล่าว

อาการถอนบาร์บิทูเรตคล้ายกับอาการถอนแอลกอฮอล์ (ความวิตกกังวล อาการสั่น กล้ามเนื้อกระตุก คลื่นไส้ อาเจียน เป็นต้น) ในกรณีนี้ อาการชักมักจะเกิดขึ้นช้ากว่าปกติ อาการถอนยาสามารถบรรเทาได้ด้วยการใช้บาร์บิทูเรตออกฤทธิ์สั้น โคลนิดีน หรือโพรพราโนลอล ความรุนแรงของอาการถอนยาขึ้นอยู่กับอัตราการขับยาออก ดังนั้นบาร์บิทูเรตที่ขับยาออกช้าจะมีอาการถอนยาที่ช้าและไม่รุนแรง อย่างไรก็ตาม การหยุดใช้ฟีโนบาร์บิทัลในขนาดเล็กน้อยอย่างกะทันหันในการรักษาโรคลมบ้าหมูอาจทำให้เกิดอาการชักอย่างรุนแรงได้

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

ความทนทานและผลข้างเคียง

โดยทั่วไปแล้วบาร์บิทูเรตสามารถทนต่อยาได้ดี การเกิดผลข้างเคียงและความเป็นพิษจากบาร์บิทูเรตมักเกิดขึ้นจากการใช้ยาเกินขนาดและการใช้สารละลายเข้มข้น ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดของบาร์บิทูเรตคืออาการกดการไหลเวียนของเลือดและการหายใจขึ้นอยู่กับขนาดยา รวมถึงการกระตุ้นระบบประสาทส่วนกลางในช่วงแรกในระหว่างการเหนี่ยวนำ ซึ่งเป็นผลที่ขัดแย้งกัน ผลข้างเคียงที่พบได้น้อยคืออาการปวดเมื่อได้รับยาและอาการแพ้อย่างรุนแรง

ผลที่ขัดแย้งกันของบาร์บิทูเรตเกิดขึ้นเมื่อผลการยับยั้งของระบบประสาทส่วนกลางถูกระงับ และแสดงออกมาโดยการกระตุ้นเล็กน้อยในรูปแบบของความตึงตัวของกล้ามเนื้อ อาการสั่นหรือกระตุก รวมถึงไอและสะอึก ความรุนแรงของอาการเหล่านี้จะสูงขึ้นเมื่อใช้เมโทเฮกซิทัลมากกว่าโซเดียมไทโอเพนทัล โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากขนาดยาของเมโทเฮกซิทัลเกิน 1.5 มก./กก. การกระตุ้นจะถูกกำจัดโดยการดมยาสลบแบบเข้มข้น นอกจากนี้ ผลของการกระตุ้นจะลดลงโดยการให้แอโทรพีนหรือโอปิออยด์ในเบื้องต้น และจะเพิ่มขึ้นหลังจากการใช้ยาสโคโปลามีนหรือฟีโนไทอะซีนก่อนการใช้ยา

การใช้บาร์บิทูเรตเกินขนาดจะมีอาการซึมเศร้าเพิ่มขึ้นจนถึงโคม่า และมีอาการซึมของการไหลเวียนโลหิตและการหายใจร่วมด้วย บาร์บิทูเรตไม่มีสารยับยั้งทางเภสัชวิทยาเฉพาะสำหรับการรักษาการใช้ยาเกินขนาด นาลอกโซนและสารที่คล้ายกันไม่สามารถขจัดผลของยาได้ ยาแก้พิษ (เบเมไกรด์ เอติมิโซล) ถูกใช้เป็นยาแก้พิษบาร์บิทูเรต แต่ต่อมาพบว่าความน่าจะเป็นของผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์นั้นเกินกว่าประโยชน์ของยา โดยเฉพาะอย่างยิ่ง นอกจากฤทธิ์ "ปลุก" และกระตุ้นศูนย์กลางการหายใจแล้ว เบเมไกรด์ยังกระตุ้นศูนย์กลางหลอดเลือดและมีฤทธิ์ชักกระตุก เอติมิโซลกระตุ้นการไหลเวียนของเลือดในระดับที่น้อยกว่า ไม่มีฤทธิ์ชักกระตุก แต่ไม่มีฤทธิ์ "ปลุก" และยังเสริมฤทธิ์ของยาสลบอีกด้วย

อาการแพ้ต่อออกซีบาร์บิทูเรตพบได้น้อยและอาจมีอาการคันและผื่นลมพิษชั่วคราวบริเวณหน้าอกส่วนบน คอ และใบหน้า หลังจากให้ไทโอบาร์บิทูเรต อาการแพ้จะพบได้บ่อยขึ้น ได้แก่ ลมพิษ อาการบวมที่ใบหน้า หลอดลมหดเกร็ง และช็อก นอกจากอาการแพ้แบบแอนาฟิแล็กติกแล้ว ยังเกิดอาการแพ้แบบแอนาฟิแล็กทอยด์ได้ แม้ว่าจะพบได้น้อยกว่าก็ตาม ต่างจากออกซีบาร์บิทูเรต โซเดียมไทโอเพนทัลและโดยเฉพาะอย่างยิ่งไทอะไมลัลทำให้เกิดการปลดปล่อยฮีสตามีนตามขนาดยา (มากถึง 20%) แต่สิ่งนี้ไม่ค่อยมีความสำคัญทางคลินิก ในกรณีส่วนใหญ่ ผู้ป่วยมีประวัติการแพ้

อาการแพ้รุนแรงต่อบาร์บิทูเรตพบได้น้อย (1 ใน 30,000 คนไข้) แต่มักมีอัตราการเสียชีวิตสูง ดังนั้น ควรให้การรักษาอย่างเข้มข้นโดยให้ยาอีพิเนฟริน (1 มล. ในอัตราส่วนเจือจาง 1:10,000) การให้สารน้ำทางเส้นเลือด และธีโอฟิลลินเพื่อบรรเทาอาการหลอดลมหดเกร็ง

ที่น่าสนใจคือ ผู้ป่วยผู้ใหญ่ทั้งชายและหญิงประมาณหนึ่งในสามราย (โดยเฉพาะผู้ป่วยที่อายุน้อย) รายงานว่ามีกลิ่นและรสชาติคล้ายหัวหอมหรือกระเทียมเมื่อฉีดโซเดียมไทโอเพนทัล โดยทั่วไปแล้วบาร์บิทูเรตจะไม่รู้สึกเจ็บปวดเมื่อฉีดเข้าเส้นเลือดใหญ่ที่ปลายแขน อย่างไรก็ตาม เมื่อฉีดเข้าเส้นเลือดเล็กที่หลังมือหรือข้อมือ อุบัติการณ์ของอาการปวดจากเมโทเฮกซิทัลจะอยู่ที่ประมาณสองเท่าของโซเดียมไทโอเพนทัล ความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดในหลอดเลือดดำจะสูงขึ้นเมื่อใช้สารละลายเข้มข้น

การฉีดบาร์บิทูเรตเข้าหลอดเลือดแดงหรือใต้ผิวหนังโดยไม่ได้ตั้งใจนั้นมีความสำคัญอย่างยิ่ง หากฉีดออกซีบาร์บิทูเรต 1% เข้าหลอดเลือดแดงหรือใต้ผิวหนัง อาจเกิดความรู้สึกไม่สบายเล็กน้อยในบริเวณนั้นได้โดยไม่เกิดผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ อย่างไรก็ตาม หากฉีดสารละลายที่มีความเข้มข้นสูงกว่าหรือไทโอบาร์บิทูเรตเข้าหลอดเลือดนอกหลอดเลือด อาจเกิดอาการปวด บวม และแดงของเนื้อเยื่อที่บริเวณที่ฉีด และเนื้อตายเป็นบริเวณกว้าง ความรุนแรงของอาการเหล่านี้ขึ้นอยู่กับความเข้มข้นและปริมาณยาทั้งหมดที่ฉีด การฉีดไทโอบาร์บิทูเรตเข้มข้นเข้าหลอดเลือดแดงโดยผิดพลาดจะทำให้หลอดเลือดแดงเกิดการกระตุกอย่างรุนแรง ซึ่งจะมาพร้อมกับอาการปวดแสบร้อนอย่างรุนแรงตั้งแต่บริเวณที่ฉีดไปจนถึงนิ้วมือ ซึ่งอาจคงอยู่เป็นเวลาหลายชั่วโมง รวมถึงอาการซีดด้วย เมื่อได้รับยาสลบ อาจมีอาการเขียวคล้ำเป็นจุดๆ และแขนขาคล้ำขึ้น อาจเกิดอาการไวเกินความรู้สึก บวม และเคลื่อนไหวได้จำกัดในภายหลัง อาการดังกล่าวข้างต้นแสดงถึงการอักเสบของเยื่อบุผนังหลอดเลือดซึ่งมีการอักเสบตั้งแต่ชั้นเยื่อบุผนังหลอดเลือดไปจนถึงชั้นกล้ามเนื้อ

ในกรณีที่รุนแรงที่สุด อาจเกิดภาวะลิ่มเลือด เนื้อเยื่อตายที่แขนขา และเส้นประสาทได้รับความเสียหาย เพื่อหยุดการกระตุกของหลอดเลือดและเจือจางบาร์บิทูเรต แพทย์จะฉีดพาพาเวอรีน (40-80 มก. ในสารละลายทางสรีรวิทยา 10-20 มล.) หรือสารละลายลิโดเคน 1% 5-10 มล. เข้าไปในหลอดเลือดแดง การปิดกั้นซิมพาเทติก (ของปมประสาทสเตลเลตหรือกลุ่มเส้นประสาทแขน) ยังช่วยลดการกระตุกได้อีกด้วย การมีชีพจรที่ปลายแขนไม่ได้ตัดความเป็นไปได้ของการเกิดลิ่มเลือด การให้เฮปารินและ GCS เข้าหลอดเลือดแดงตามด้วยการให้ยาทั้งระบบสามารถช่วยป้องกันการเกิดลิ่มเลือดได้

เมื่อใช้บาร์บิทูเรตเป็นเวลานาน เอนไซม์ไมโครโซมของตับจะกระตุ้นให้ระดับเพิ่มขึ้น ซึ่งเห็นได้ชัดเจนเมื่อกำหนดขนาดยาเพื่อการบำรุงรักษา และเด่นชัดที่สุดเมื่อใช้ฟีโนบาร์บิทัล เอนไซม์ไมโตคอนเดรียก็ถูกกระตุ้นด้วยเช่นกัน เนื่องมาจากการกระตุ้นเอนไซม์ 5-อะมิโนเลฟูลิเนตซินเทส การก่อตัวของพอร์ฟีรินและฮีมจะเร็วขึ้น ซึ่งอาจทำให้โรคพอร์ฟีเรียแบบเป็นช่วงๆ หรือแบบทางพันธุกรรมรุนแรงขึ้น

บาร์บิทูเรต โดยเฉพาะในปริมาณมาก จะยับยั้งการทำงานของเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิล (เช่น คีโมแท็กซิส ฟาโกไซโทซิส เป็นต้น) ส่งผลให้ภูมิคุ้มกันของเซลล์แบบไม่จำเพาะและกลไกป้องกันแบคทีเรียอ่อนแอลง

ไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับผลก่อมะเร็งหรือกลายพันธุ์ของบาร์บิทูเรต ยังไม่มีการพิสูจน์ผลเสียต่อการทำงานของระบบสืบพันธุ์

ปฏิสัมพันธ์

ระดับของอาการกดระบบประสาทส่วนกลางเมื่อใช้บาร์บิทูเรตจะเพิ่มขึ้นตามการใช้สารกดประสาทชนิดอื่นร่วมกัน เช่น เอธานอล ยาแก้แพ้ ยาต้านฮิสตามีน ยาต้าน MAO ไอโซไนอาซิด เป็นต้น การใช้ร่วมกับธีโอฟิลลินจะลดความรุนแรงและระยะเวลาของฤทธิ์ของโซเดียมไทโอเพนทอล

ในทางกลับกัน การใช้บาร์บิทูเรตเป็นเวลานานจะทำให้เกิดเอนไซม์ไมโครโซมของตับและส่งผลต่อจลนพลศาสตร์ของยาที่เผาผลาญโดยมีส่วนร่วมของระบบไซโตโครม P450 ดังนั้นบาร์บิทูเรตจึงเร่งการเผาผลาญของฮาโลเทน สารกันเลือดแข็งชนิดรับประทาน ฟีนิโทอิน ดิจอกซิน ยาที่ประกอบด้วยโพรพิลีนไกลคอล คอร์ติโคสเตียรอยด์ วิตามินเค กรดน้ำดี แต่ชะลอการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพของยาต้านซึมเศร้าแบบไตรไซคลิก

การผสมผสานที่เอื้ออำนวย

โดยทั่วไปแล้วบาร์บิทูเรตใช้เพื่อเหนี่ยวนำให้เกิดการดมยาสลบ ยาสลบชนิดฉีดเข้าเส้นเลือดและ/หรือสูดดมอื่นๆ สามารถใช้เพื่อระงับการดมยาสลบได้ เมื่อใช้ร่วมกับบีดีหรือโอปิออยด์ จะช่วยลดความต้องการยาแต่ละชนิดได้ นอกจากนี้บาร์บิทูเรตยังใช้ร่วมกับยาคลายกล้ามเนื้อได้ดีอีกด้วย

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]

การผสมผสานที่ต้องใส่ใจเป็นพิเศษ

การใช้ยาสลบชนิดอื่นร่วมกับยาโอปิออยด์เพื่อเหนี่ยวนำจะเพิ่มระดับของภาวะกดการไหลเวียนโลหิตและความเสี่ยงต่อภาวะหยุดหายใจ ควรคำนึงถึงเรื่องนี้ในผู้ป่วยที่มีอาการอ่อนแรง อ่อนเพลีย ผู้ป่วยสูงอายุ ผู้ป่วยที่มีภาวะเลือดน้อย และโรคหลอดเลือดหัวใจร่วมด้วย ผลของเฮโมไดนามิกของบาร์บิทูเรตจะเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญจากการกระทำของพรอพราโนลอล ยาที่มีสารทึบรังสีและซัลโฟนาไมด์ซึ่งเข้ามาแทนที่บาร์บิทูเรตจากการจับกับโปรตีนในพลาสมา จะเพิ่มสัดส่วนของเศษส่วนอิสระของยา ทำให้ยาออกฤทธิ์ได้ดีขึ้น

[ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

การผสมผสานที่ไม่พึงประสงค์

การใช้ยาบาร์บิทูเรตร่วมกับยาที่มีผลต่อการไหลเวียนของเลือดในลักษณะเดียวกัน (เช่น พรอพอฟอล) ถือเป็นสิ่งที่ไม่เหมาะสม ไม่ควรผสมโซเดียมไทโอเพนทอลกับสารละลายกรดของยาอื่น เพราะอาจทำให้เกิดการตกตะกอนได้ (เช่น ร่วมกับซักซาเมโทเนียม แอโทรพีน เคตามีน ไอโอไดด์)

ข้อควรระวัง

เช่นเดียวกับยาสลบชนิดอื่น ๆ ไม่ควรให้ผู้ที่ไม่ได้รับการฝึกอบรมหรือไม่สามารถให้การช่วยหายใจหรือควบคุมการเปลี่ยนแปลงของระบบหัวใจและหลอดเลือดใช้บาร์บิทูเรต เมื่อใช้ยาบาร์บิทูเรต ต้องคำนึงถึงปัจจัยต่อไปนี้:

• อายุของผู้ป่วย ผู้ป่วยสูงอายุและผู้ป่วยในวัยชราไวต่อบาร์บิทูเรตมากกว่าเนื่องจากการกระจายตัวของยาข้ามสาขาที่ช้ากว่า นอกจากนี้ ปฏิกิริยากระตุ้นที่ขัดแย้งกันจากการใช้ยาบาร์บิทูเรตยังเกิดขึ้นบ่อยกว่าในผู้สูงอายุ ในเด็ก การฟื้นตัวจากการใช้ยาโซเดียมไทโอเพนทัลในปริมาณมากหรือซ้ำหลายครั้งอาจเร็วกว่าในผู้ใหญ่ ในทารกอายุน้อยกว่า 1 ปี การฟื้นตัวจากการใช้เมโทเฮกซิทัลจะเร็วกว่าหลังการใช้โซเดียมไทโอเพนทัล
• ระยะเวลาของการแทรกแซง หากใช้ซ้ำหรือให้ยาทางเส้นเลือดเป็นเวลานาน ควรคำนึงถึงผลสะสมของบาร์บิทูเรตทั้งหมด รวมถึงเมโทเฮกซิทัลด้วย
• โรคหัวใจและหลอดเลือดร่วมด้วย ควรใช้ยาบาร์บิทูเรตด้วยความระมัดระวังในผู้ป่วยที่ไม่ต้องการให้มีอัตราการเต้นของหัวใจเพิ่มขึ้นหรือลดพรีโหลด (ตัวอย่างเช่น ในภาวะเลือดน้อย เยื่อหุ้มหัวใจอักเสบหดตัว หัวใจบีบตัว ลิ้นหัวใจตีบ หัวใจล้มเหลว กล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด การอุดตัน กล้ามเนื้อซิมพาทิโคโทเนียในระยะเริ่มต้น) ในผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตสูง ความดันโลหิตต่ำจะเด่นชัดกว่าในผู้ป่วยที่มีความดันโลหิตปกติ ไม่ว่าจะใช้วิธีการรักษาพื้นฐานใดก็ตาม หากลดบาโรรีเฟล็กซ์ลงโดยคำนึงถึงการใช้ยาเบตาบล็อกเกอร์หรือยาลดความดันโลหิตที่ออกฤทธิ์ต่อศูนย์กลางหัวใจ ผลจะเด่นชัดมากขึ้น การลดอัตราการให้ยาเหนี่ยวนำไม่ได้ทำให้สถานการณ์ดีขึ้น เฮกโซบาร์บิทัลกระตุ้นเส้นประสาทเวกัส ดังนั้นเมื่อใช้ยานี้ ควรใช้ M-anticholinergics เพื่อการป้องกัน
• โรคทางเดินหายใจร่วม โซเดียมไทโอเพนทอลและเมโทเฮกซิทัลถือว่าปลอดภัยสำหรับผู้ป่วยโรคหอบหืด ถึงแม้ว่าจะไม่ทำให้หลอดลมขยายเหมือนเคตามีนก็ตาม อย่างไรก็ตาม ควรใช้บาร์บิทูเรตด้วยความระมัดระวังในผู้ป่วยโรคหอบหืดและโรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง (COPD)
• โรคตับที่เกิดขึ้นพร้อมกัน บาร์บิทูเรตจะถูกเผาผลาญส่วนใหญ่ในตับ ดังนั้นจึงไม่แนะนำให้ใช้ในกรณีที่ตับทำงานผิดปกติอย่างรุนแรง โซเดียมไทโอเพนทอลอาจลดการไหลเวียนของเลือดในตับได้เช่นกัน ภาวะโปรตีนในเลือดต่ำเมื่อเทียบกับโรคตับทำให้สัดส่วนของเศษส่วนที่ไม่จับกับยาเพิ่มขึ้นและผลของยาเพิ่มขึ้น ดังนั้นในผู้ป่วยที่เป็นโรคตับแข็ง ควรให้บาร์บิทูเรตช้าลงโดยลดขนาดยาลง 25-50% ในผู้ป่วยที่เป็นโรคตับวาย ระยะเวลาของผลอาจยาวนานขึ้น
• โรคไตที่เกิดขึ้นพร้อมกัน ภาวะอัลบูมินในเลือดต่ำร่วมกับภาวะยูรีเมียเป็นสาเหตุที่ทำให้โปรตีนจับตัวได้น้อยลงและไวต่อยามากขึ้น โรคไตที่เกิดขึ้นพร้อมกันส่งผลต่อการกำจัดเฮกซาเมโทเนียม
• บรรเทาอาการปวดระหว่างการคลอดบุตร มีผลต่อทารกในครรภ์ โซเดียมไทโอเพนทอลไม่ทำให้โทนของมดลูกที่ตั้งครรภ์เปลี่ยนแปลงไป บาร์บิทูเรตแทรกซึมเข้าไปในชั้นกั้นรก และมีผลต่อทารกในครรภ์ขึ้นอยู่กับขนาดยาที่ได้รับ ในขนาดยาเหนี่ยวนำ 6 มก./กก. ระหว่างการผ่าตัดคลอด โซเดียมไทโอเพนทอลไม่มีผลเสียต่อทารกในครรภ์ แต่ในขนาดยา 8 มก./กก. จะทำให้กิจกรรมของทารกในครรภ์ถูกระงับ การที่บาร์บิทูเรตเข้าสู่สมองของทารกในครรภ์ได้จำกัดนั้นอธิบายได้จากการกระจายอย่างรวดเร็วในร่างกายของมารดา การไหลเวียนของรก การกำจัดทารกในครรภ์โดยตับ รวมถึงความเจือจางของยาในเลือดของทารกในครรภ์ การใช้โซเดียมไทโอเพนทอลถือว่าปลอดภัยสำหรับทารกในครรภ์หากนำออกภายใน 10 นาทีหลังการเหนี่ยวนำ ปริมาณโซเดียมไทโอเพนทอล 1/2 ในทารกแรกเกิดหลังจากให้มารดาในระหว่างการผ่าตัดคลอดอยู่ระหว่าง 11 ถึง 43 ชั่วโมง การใช้โซเดียมไทโอเพนทอลนั้นมาพร้อมกับการกดการทำงานของระบบประสาทส่วนกลางของทารกแรกเกิดน้อยกว่าการเหนี่ยวนำของมิดาโซแลม แต่มากกว่าการใช้เคตามีน ปริมาณการกระจายของโซเดียมไทโอเพนทอลจะเปลี่ยนแปลงตั้งแต่สัปดาห์ที่ 7-13 ของระยะเวลาตั้งครรภ์ และแม้ว่า SV จะเพิ่มขึ้น แต่ความต้องการบาร์บิทูเรตในหญิงตั้งครรภ์ก็ลดลงประมาณ 20% การใช้บาร์บิทูเรตในแม่ที่ให้นมบุตรต้องใช้ความระมัดระวัง
• พยาธิวิทยาภายในกะโหลกศีรษะ บาร์บิทูเรตใช้กันอย่างแพร่หลายในศัลยกรรมประสาทและวิสัญญีวิทยาประสาทเนื่องจากมีผลดีต่อ MC, CPP, PMOa, ICP และฤทธิ์ต้านอาการชัก ไม่ควรใช้เมโทเฮกซิทัลในผู้ป่วยโรคลมบ้าหมู
• การดมยาสลบผู้ป่วยนอก หลังจากได้รับยาเมโทเฮกซิทัลเพียงครั้งเดียว การตื่นนอนจะเกิดขึ้นเร็วกว่าการให้โซเดียมไทโอเพนทอล แม้จะเป็นเช่นนั้น การทดสอบจิตสรีรวิทยาและรูปแบบ EEG ของยาเมโทเฮกซิทัลก็ฟื้นตัวช้ากว่าการใช้โซเดียมไทโอเพนทอล นี่คือพื้นฐานในการแนะนำให้ผู้ป่วยงดขับรถเป็นเวลา 24 ชั่วโมงหลังการให้ยาสลบ

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]