เบนโซไดอะซีพีน

คำว่า "เบนโซไดอะซีพีน" สะท้อนถึงความสัมพันธ์ทางเคมีกับยาที่มีโครงสร้าง 5-aryl-1,4-benzodiazepine ซึ่งเกิดจากการรวมกันของวงแหวนเบนซินเป็นไดอะซีพีนที่มีรูปร่างเป็น 7 ส่วน เบนโซไดอะซีพีนหลายชนิดได้รับการนำไปใช้ในทางการแพทย์อย่างกว้างขวาง ยาสามชนิดได้รับการศึกษาอย่างดีและใช้กันอย่างแพร่หลายที่สุดสำหรับความต้องการของวิสัญญีวิทยาในทุกประเทศ ได้แก่ มิดาโซแลม ไดอะซีแพม และโลราซีแพม

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

เบนโซไดอะซีพีน: สถานที่ในการบำบัด

ในงานดมยาสลบทางคลินิกและการดูแลผู้ป่วยหนัก เบนโซไดอะซีพีนใช้สำหรับก่อนการใช้ยา เหนี่ยวนำการดมยาสลบ การบำรุงรักษาการดมยาสลบ เพื่อวัตถุประสงค์ในการสงบสติอารมณ์ระหว่างการแทรกแซงภายใต้การดมยาสลบเฉพาะที่และเฉพาะที่ ในระหว่างขั้นตอนการวินิจฉัยต่างๆ (เช่น การส่องกล้อง การผ่าตัดผ่านหลอดเลือด) และการทำให้สงบสติอารมณ์ในหน่วยดูแลผู้ป่วยหนัก

เบนโซไดอะซีพีนเป็นส่วนประกอบของยาก่อนการใช้ยา เนื่องจากมีผลข้างเคียงน้อยกว่า จึงกำหนดให้รับประทานยานี้ทางปากหรือฉีดเข้ากล้ามเนื้อ มิดาโซแลมมีความโดดเด่นตรงที่สามารถรับประทานทางทวารหนักได้ (ซึ่งมีประโยชน์ในเด็ก) นอกจากนี้ ไม่เพียงแต่ในรูปแบบเม็ดยาเท่านั้น แต่ยังสามารถใช้ในรูปแบบยาฉีดได้ด้วย ฤทธิ์คลายความวิตกกังวลและสงบประสาทจะเด่นชัดที่สุดและเกิดขึ้นได้เร็วกว่าเมื่อใช้มิดาโซแลม สำหรับลอราซีแพม ฤทธิ์จะเกิดขึ้นช้ากว่า ควรคำนึงว่าไดอะซีแพม 10 มก. เทียบเท่ากับลอราซีแพม 1-2 มก. หรือมิดาโซแลม 3-5 มก.

เบนโซไดอะซีพีนใช้กันอย่างแพร่หลายเพื่อให้เกิดการสงบสติอารมณ์อย่างมีสติในระหว่างการดมยาสลบเฉพาะที่และเฉพาะที่ คุณสมบัติที่พึงประสงค์โดยเฉพาะ ได้แก่ การคลายความวิตกกังวล ความจำเสื่อม และการเพิ่มเกณฑ์การชักสำหรับยาสลบเฉพาะที่ ควรปรับขนาดยาเบนโซไดอะซีพีนเพื่อให้เกิดการสงบสติอารมณ์หรืออาการพูดไม่ชัดอย่างเพียงพอ ซึ่งทำได้โดยให้ยาขนาดเริ่มต้นตามด้วยการฉีดซ้ำหรือการให้ยาทางเส้นเลือดอย่างต่อเนื่อง ระดับของอาการสงบสติอารมณ์และภาวะความจำเสื่อม (การตื่นตัวและความจำเสื่อม) ที่เกิดจากเบนโซไดอะซีพีนทุกชนิดไม่ได้สอดคล้องกันเสมอไป แต่ระยะเวลาของภาวะความจำเสื่อมนั้นคาดเดาได้ยากโดยเฉพาะกับลอราซีแพม

โดยรวมแล้ว เมื่อเทียบกับยาที่สงบประสาทและนอนหลับอื่นๆ เบนโซไดอะซีพีนถือเป็นยาที่มีฤทธิ์สงบประสาทและความจำเสื่อมได้ดีที่สุด

ในห้องไอซียู เบนโซไดอะซีพีนจะถูกใช้เพื่อให้เกิดการสงบสติอารมณ์แบบมีสติและการสงบสติอารมณ์แบบลึกเพื่อให้การหายใจของผู้ป่วยสอดคล้องกับเครื่องช่วยหายใจในห้องไอซียู เบนโซไดอะซีพีนยังใช้เพื่อป้องกันและรักษาอาการชักและอาการเพ้อคลั่งอีกด้วย

การออกฤทธิ์เร็วและไม่มีภาวะแทรกซ้อนทางหลอดเลือดดำทำให้มิดาโซแลมดีกว่าเบนโซไดอะซีพีนชนิดอื่นในการเหนี่ยวนำการดมยาสลบ อย่างไรก็ตาม ในแง่ของความเร็วในการเริ่มต้นการนอนหลับ มิดาโซแลมด้อยกว่ายานอนหลับจากกลุ่มอื่น เช่น โซเดียมไทโอเพนทัลและพรอพอฟอล ความเร็วในการออกฤทธิ์ของเบนโซไดอะซีพีนขึ้นอยู่กับขนาดยาที่ใช้ อัตราการใช้ยา คุณภาพของยาก่อนการใช้ยา อายุ และสถานะร่างกายโดยทั่วไป รวมถึงการใช้ร่วมกับยาอื่น โดยปกติแล้ว ขนาดยาเหนี่ยวนำจะลดลง 20% หรือมากกว่าในผู้ป่วยที่มีอายุมากกว่า 55 ปีและในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อภาวะแทรกซ้อน (ASA (American Association of Anesthesiologists) class III และสูงกว่า) การใช้ยาสลบร่วมกันสองชนิดหรือมากกว่า (coinduction) จะทำให้ปริมาณยาแต่ละชนิดที่ใช้ลดลง ในการแทรกแซงระยะสั้น การให้ยาเบนโซไดอะซีพีนในขนาดเหนี่ยวนำไม่สมเหตุสมผลโดยสิ้นเชิง เนื่องจากจะทำให้เวลาในการตื่นนอนนานขึ้น

เบนโซไดอะซีพีนสามารถปกป้องสมองจากภาวะขาดออกซิเจนได้ในบางกรณี และใช้ในภาวะวิกฤต มิดาโซแลมมีประสิทธิภาพสูงสุดในกรณีนี้ แม้ว่าจะด้อยกว่าบาร์บิทูเรตก็ตาม

ฟลูมาเซนิล ซึ่งเป็นตัวต้านตัวรับเบนโซไดอะซีปีน ใช้ในวิสัญญีวิทยาเพื่อวัตถุประสงค์ในการรักษา - เพื่อขจัดผลของตัวกระตุ้นตัวรับเบนโซไดอะซีปีนหลังการผ่าตัดและขั้นตอนการวินิจฉัย ในกรณีนี้ ยาจะขจัดอาการง่วงนอน อาการง่วงซึม และภาวะหยุดหายใจได้ดีกว่าอาการความจำเสื่อม ควรให้ยาทางเส้นเลือดดำโดยปรับขนาดยาจนกว่าจะได้ผลตามต้องการ สิ่งสำคัญคือต้องพิจารณาว่าเบนโซไดอะซีปีนที่มีฤทธิ์แรงจะต้องใช้ขนาดยาที่มากขึ้น นอกจากนี้ เนื่องจากมีความเป็นไปได้ที่ยาเบนโซไดอะซีปีนที่ออกฤทธิ์นานอาจต้องใช้ยาซ้ำหรือการให้ฟลูมาเซนิลทางเส้นเลือด การใช้ฟลูมาเซนิลเพื่อต่อต้านผลของ BD ไม่ได้ให้เหตุผลในการให้ผู้ป่วยขับรถ

การใช้งานฟลูมาเซนิลอีกประการหนึ่งคือการวินิจฉัย โดยจะใช้เพื่อวินิจฉัยแยกโรคที่อาจเกิดจากพิษเบนโซไดอะซีพีน ในกรณีนี้ หากระดับการสงบประสาทไม่ลดลง อาจเป็นไปได้ว่าสาเหตุอื่นๆ ของภาวะกดระบบประสาทส่วนกลาง

เมื่อทำการระงับประสาทเป็นเวลานานด้วยเบนโซไดอะซีพีน อาจใช้ฟลูมาเซนิลเพื่อสร้าง "ช่วงเวลาการวินิจฉัย" ได้

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

กลไกการออกฤทธิ์และผลทางเภสัชวิทยา

เบนโซไดอะซีพีนมีคุณสมบัติหลายประการที่แพทย์วิสัญญีต้องการ ในระดับระบบประสาทส่วนกลาง เบนโซไดอะซีพีนจะมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาต่างๆ โดยฤทธิ์ที่สำคัญที่สุด ได้แก่ ยากล่อมประสาท ยาคลายความวิตกกังวล ยานอนหลับ ยากันชัก ยาคลายกล้ามเนื้อ และยาระงับความจำ (ความจำเสื่อมแบบย้อนหลัง)

เบนโซไดอะซีพีนออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาทั้งหมดโดยส่งเสริมการทำงานของ GABA ซึ่งเป็นสารสื่อประสาทยับยั้งหลักในระบบประสาทส่วนกลาง ซึ่งทำหน้าที่ชดเชยผลของการกระตุ้นสารสื่อประสาท การค้นพบตัวรับเบนโซไดอะซีพีนในช่วงทศวรรษปี 1970 ช่วยอธิบายกลไกการออกฤทธิ์ของเบนโซไดอะซีพีนในระบบประสาทส่วนกลางได้เป็นส่วนใหญ่ ตัวรับ GABA หนึ่งในสองชนิด คือ คอมเพล็กซ์เพนตาเมตริกของตัวรับ GABA เป็นโมเลกุลขนาดใหญ่และประกอบด้วยโปรตีนย่อย (แอลฟา เบตา และแกมมา) ซึ่งรวมถึงตำแหน่งการจับลิแกนด์ต่างๆ สำหรับ GABA เบนโซไดอะซีพีน บาร์บิทูเรต และแอลกอฮอล์ มีการค้นพบซับยูนิตที่แตกต่างกันหลายยูนิตที่มีประเภทเดียวกัน (a 6 ยูนิต, beta 4 ยูนิต และ gamma 3 ยูนิต) ซึ่งมีความสามารถในการสร้างช่องคลอไรด์ที่แตกต่างกัน โครงสร้างของตัวรับในส่วนต่างๆ ของระบบประสาทส่วนกลางอาจแตกต่างกัน (เช่น อัลฟา 1 เบตา และแกมมา 2 หรือ อัลฟา 3 เบตา 1 และแกมมา 2) ซึ่งกำหนดคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาที่แตกต่างกัน สำหรับความสัมพันธ์กับ BD ตัวรับจะต้องมีซับยูนิต γ2 มีความสอดคล้องทางโครงสร้างบางอย่างระหว่างตัวรับ GABAA และตัวรับอะเซทิลโคลีนนิโคตินิก

เบนโซไดอะซีพีนจะทำให้การเชื่อมต่อระหว่างตัวรับกับ GABA แข็งแกร่งขึ้นโดยการจับกับตำแหน่งเฉพาะของคอมเพล็กซ์ตัวรับ GABAA ที่อยู่บนเยื่อใต้ไซแนปส์ของนิวรอนเอฟเฟกเตอร์ ซึ่งจะเพิ่มการเปิดช่องไอออนคลอไรด์ การแทรกซึมของไอออนคลอไรด์ที่มากขึ้นในเซลล์จะนำไปสู่ภาวะไฮเปอร์โพลาไรเซชันของเยื่อหลังไซแนปส์และความต้านทานของนิวรอนต่อการกระตุ้น ซึ่งแตกต่างจากบาร์บิทูเรต ซึ่งทำให้ช่องไอออนเปิดนานขึ้น เบนโซไดอะซีพีนจะเพิ่มความถี่ในการเปิดช่องไอออน

ผลของเบนโซไดอะซีพีนขึ้นอยู่กับขนาดของยาที่ใช้เป็นส่วนใหญ่ ลำดับการปรากฏของผลส่วนกลางมีดังนี้ ผลต้านอาการชัก ผลลดความวิตกกังวล ง่วงซึมเล็กน้อย สมาธิลดลง การยับยั้งทางปัญญา ความจำเสื่อม ง่วงซึมลึก ผ่อนคลาย นอนหลับ สันนิษฐานว่าการจับตัวรับเบนโซไดอะซีพีน 20% จะทำให้วิตกกังวลน้อยลง การจับตัวรับ 30-50% จะมาพร้อมกับอาการง่วงซึม และต้องกระตุ้นตัวรับมากกว่า 60% จึงจะหมดสติได้ เป็นไปได้ว่าความแตกต่างของผลของเบนโซไดอะซีพีนต่อระบบประสาทส่วนกลางอาจเกี่ยวข้องกับผลต่อตัวรับย่อยประเภทต่างๆ และ/หรือจำนวนตัวรับที่ถูกใช้งานต่างกัน

นอกจากนี้ ยังเป็นไปได้ที่ฤทธิ์คลายความวิตกกังวล ฤทธิ์ต้านอาการชัก และฤทธิ์คลายกล้ามเนื้อจะเกิดขึ้นผ่านตัวรับ GABAA และฤทธิ์สะกดจิตจะเกิดขึ้นโดยการเปลี่ยนการไหลของไอออนแคลเซียมผ่านช่องทางที่ขึ้นอยู่กับศักย์ไฟฟ้า การนอนหลับนั้นใกล้เคียงกับสรีรวิทยาด้วยเฟส EEG ที่เป็นเอกลักษณ์

ความหนาแน่นสูงสุดของตัวรับเบนโซไดอะซีพีนพบในเปลือกสมอง ไฮโปทาลามัส ซีรีเบลลัม ฮิปโปแคมปัส หลอดรับกลิ่น สารสีดำ และคอลลิคูลัสด้านล่าง ความหนาแน่นต่ำกว่าพบในสไตรเอตัม ส่วนล่างของก้านสมอง และไขสันหลัง ระดับของการปรับตัวรับ GABA มีจำกัด (ซึ่งเรียกว่า "ผลเล็กน้อย" ของเบนโซไดอะซีพีนที่เกี่ยวข้องกับภาวะกดระบบประสาทส่วนกลาง) ซึ่งกำหนดความปลอดภัยที่ค่อนข้างสูงของการใช้ BD ตำแหน่งที่โดดเด่นของตัวรับ GABA ในระบบประสาทส่วนกลางกำหนดผลน้อยที่สุดของยาภายนอก (ผลต่อการไหลเวียนโลหิตน้อยที่สุด)

มีลิแกนด์สามประเภทที่ออกฤทธิ์ต่อตัวรับเบนโซไดอะซีพีน ได้แก่ ตัวกระตุ้น ตัวต่อต้าน และตัวกระตุ้นย้อนกลับ การกระทำของตัวกระตุ้น (เช่น ไดอะซีแพม) อธิบายไว้ข้างต้น ตัวกระตุ้นและตัวต่อต้านจะจับกับตำแหน่งเดียวกัน (หรือตำแหน่งที่ทับซ้อนกัน) บนตัวรับ ทำให้เกิดพันธะแบบกลับได้หลายแบบกับตัวรับ ตัวต่อต้าน (เช่น ฟลูมาเซนิล) ยึดตัวรับไว้แต่ไม่มีกิจกรรมของตัวเอง ดังนั้นจึงปิดกั้นการกระทำของทั้งตัวกระตุ้นและตัวกระตุ้นย้อนกลับ ตัวกระตุ้นย้อนกลับ (เช่น เบตาคาร์โบลีน) ลดผลการยับยั้งของ GABA ซึ่งนำไปสู่ความวิตกกังวลและอาการชัก นอกจากนี้ยังมีตัวกระตุ้นภายในที่มีคุณสมบัติคล้ายเบนโซไดอะซีพีนอีกด้วย

เบนโซไดอะซีพีนมีความเข้มข้นที่แตกต่างกันไปในแต่ละการออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยา ขึ้นอยู่กับความสัมพันธ์ ความจำเพาะของสเตอริโอ และความเข้มข้นของการจับกับตัวรับ ความเข้มข้นของลิแกนด์ถูกกำหนดโดยความสัมพันธ์กับตัวรับเบนโซไดอะซีพีน และระยะเวลาของผลถูกกำหนดโดยอัตราการกำจัดยาออกจากตัวรับ ลำดับความแรงของฤทธิ์สะกดจิตของเบนโซไดอะซีพีนคือ โลราซีแพม > มิดาโซแลม > ฟลูนิทราซีแพม > ไดอะซีแพม

เบนโซไดอะซีพีนส่วนใหญ่มีตัวต้านตัวรับเฉพาะที่แตกต่างจากยากล่อมประสาทและยานอนหลับอื่นๆ ซึ่งก็คือ ฟลูมาเซนิล เบนโซไดอะซีพีนจัดอยู่ในกลุ่มของอิมิโดเบนโซไดอะซีพีน โดยกลุ่มฟีนิลในฟลูมาเซนิลจะถูกแทนที่ด้วยกลุ่มคาร์บอนิล ซึ่งมีโครงสร้างคล้ายคลึงกับเบนโซไดอะซีพีนหลัก

เนื่องจากเป็นสารต่อต้านการแข่งขัน ฟลูมาเซนิลจึงไม่ทำให้สารก่อฤทธิ์หลุดจากตัวรับ แต่จะเข้ายึดตัวรับในขณะที่สารก่อฤทธิ์แยกตัวออกจากตัวรับ เนื่องจากระยะเวลาการจับกันระหว่างลิแกนด์กับตัวรับกินเวลานานถึงหลายวินาที จึงเกิดการต่ออายุการจับกันระหว่างตัวรับกับสารก่อฤทธิ์หรือสารต่อต้านแบบไดนามิก ตัวรับจะถูกครอบครองโดยลิแกนด์ที่มีความสัมพันธ์กับตัวรับสูงกว่าและมีความเข้มข้นสูงกว่า ความสัมพันธ์ของฟลูมาเซนิลกับตัวรับเบนโซไดอะซีพีนนั้นสูงมากและเกินกว่าของสารก่อฤทธิ์ โดยเฉพาะไดอะซีแพม ความเข้มข้นของยาในบริเวณตัวรับนั้นถูกกำหนดโดยขนาดยาที่ใช้และอัตราการกำจัดยา

ผลต่อการไหลเวียนเลือดในสมอง

ระดับการลดลงของ MC, PMOa ที่เกิดจากการเผาผลาญ และการลดลงของความดันในกะโหลกศีรษะขึ้นอยู่กับปริมาณของเบนโซไดอะซีพีนและด้อยกว่าบาร์บิทูเรต แม้ว่า PaCO2 จะเพิ่มขึ้นเล็กน้อย แต่เบนโซไดอะซีพีนในปริมาณเหนี่ยวนำก็ทำให้ MC ลดลง แต่สัดส่วนของ MC และ PMO2 ไม่เปลี่ยนแปลง

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

ภาพถ่ายคลื่นไฟฟ้าสมอง

รูปแบบคลื่นไฟฟ้าสมองระหว่างการวางยาสลบด้วยเบนโซไดอะซีพีนมีลักษณะเฉพาะคือมีกิจกรรมเบต้าแบบจังหวะ ไม่พบว่าทนต่อผลของเบนโซไดอะซีพีนต่อคลื่นไฟฟ้าสมอง มิดาโซแลมไม่ก่อให้เกิดคลื่นไฟฟ้าสมองแบบไอโซอิเล็กทริก ซึ่งแตกต่างจากบาร์บิทูเรตและพรอพอฟอล

เมื่อให้ BD แอมพลิจูดของ SSEP ในเปลือกสมองจะลดลง ระยะแฝงของศักยภาพช่วงต้นจะสั้นลง และเวลาแฝงสูงสุดจะยาวขึ้น มิดาโซแลมยังลดแอมพลิจูดของจุดสูงสุดของ SEP ระยะแฝงกลางของสมองอีกด้วย เกณฑ์อื่นๆ สำหรับความลึกของการดมยาสลบด้วยเบนโซไดอะซีพีนได้แก่ การลงทะเบียน BIS และดัชนี AAI™ ARX (การประมวลผล SEP เวอร์ชันปรับปรุง)

เบนโซไดอะซีพีนมักไม่ก่อให้เกิดอาการคลื่นไส้และอาเจียน ฤทธิ์ลดอาการอาเจียนที่ผู้เขียนบางคนระบุว่าเกิดจากยานี้เพียงเล็กน้อย และมีแนวโน้มว่าเกิดจากฤทธิ์สงบประสาทมากกว่า

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

ผลต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด

เมื่อใช้เพียงอย่างเดียว เบนโซไดอะซีพีนจะมีผลปานกลางต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด ในทั้งผู้ป่วยที่มีสุขภาพดีและผู้ป่วยโรคหัวใจ การเปลี่ยนแปลงทางเฮโมไดนามิกที่โดดเด่นคือความดันโลหิตลดลงเล็กน้อยเนื่องจากความต้านทานของหลอดเลือดส่วนปลายทั้งหมดลดลง อัตราการเต้นของหัวใจ ปริมาณเลือดที่สูบฉีดออกจากหัวใจ และความดันในการเติมเลือดในโพรงหัวใจจะเปลี่ยนแปลงไปในระดับที่น้อยกว่า

นอกจากนี้ เมื่อยาเข้าสู่ภาวะสมดุลในพลาสมา ความดันโลหิตก็จะไม่ลดลงอีก สันนิษฐานว่าผลกระทบต่อการไหลเวียนของเลือดในระดับที่ค่อนข้างไม่รุนแรงนี้เกี่ยวข้องกับการรักษาการทำงานของรีเฟล็กซ์ป้องกัน แม้ว่ารีเฟล็กซ์บาโรรีเฟล็กซ์จะเปลี่ยนไปก็ตาม ผลกระทบต่อความดันโลหิตขึ้นอยู่กับขนาดยาและจะเด่นชัดที่สุดเมื่อใช้มิดาโซแลม อย่างไรก็ตาม แม้จะใช้ยาในปริมาณสูงและในผู้ป่วยที่ต้องผ่าตัดหัวใจ ความดันโลหิตต่ำก็ไม่มากเกินไป การลดภาระก่อนและหลังการใช้ยาในผู้ป่วยภาวะหัวใจล้มเหลวทำให้เบนโซไดอะซีพีนสามารถเพิ่มปริมาณเลือดที่ไหลเวียนในหัวใจได้

สถานการณ์จะเปลี่ยนไปเมื่อใช้เบนโซไดอะซีพีนร่วมกับโอปิออยด์ ในกรณีนี้ ความดันโลหิตลดลงอย่างมีนัยสำคัญมากกว่ายาแต่ละชนิด เนื่องจากมีผลเสริมฤทธิ์กันอย่างชัดเจน เป็นไปได้ว่าการทำงานร่วมกันดังกล่าวเกิดจากความอ่อนตัวของระบบประสาทซิมพาเทติก ภาวะการไหลเวียนโลหิตลดลงอย่างมีนัยสำคัญในผู้ป่วยที่มีภาวะเลือดน้อย

เบนโซไดอะซีพีนมีคุณสมบัติในการระงับปวดเล็กน้อยและไม่สามารถป้องกันปฏิกิริยาจากการกระทบกระแทก โดยเฉพาะการใส่ท่อช่วยหายใจ การใช้โอปิออยด์เพิ่มเติมนั้นเหมาะสมที่สุดในระยะดังกล่าว

ผลต่อระบบทางเดินหายใจ

เบนโซไดอะซีพีนมีผลต่อระบบหายใจเป็นหลัก และเช่นเดียวกับยาชาทางเส้นเลือดส่วนใหญ่ เบนโซไดอะซีพีนจะเพิ่มระดับเกณฑ์ของคาร์บอนไดออกไซด์เพื่อกระตุ้นศูนย์กลางการหายใจ ผลลัพธ์คือปริมาตรลมหายใจออก (TV) และปริมาตรการหายใจเข้า-ออก (MV) ลดลง อัตราการเกิดภาวะหยุดหายใจและระดับความรุนแรงจะสูงขึ้นเมื่อใช้มิดาโซแลม นอกจากนี้ การใช้ยาอย่างรวดเร็วยังทำให้เกิดภาวะหยุดหายใจได้เร็วขึ้นอีกด้วย ภาวะหยุดหายใจจะเด่นชัดกว่าและคงอยู่นานกว่าในผู้ป่วยโรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง ลอราซีแพมทำให้ระบบหายใจทำงานน้อยลงเมื่อเทียบกับมิดาโซแลมและไดอะซีแพม แต่เมื่อใช้ร่วมกับโอปิออยด์ เบนโซไดอะซีพีนทั้งหมดจะมีผลกดการทำงานของระบบทางเดินหายใจร่วมกัน เบนโซไดอะซีพีนจะยับยั้งปฏิกิริยาการกลืนและปฏิกิริยาตอบสนองของทางเดินหายใจส่วนบน เช่นเดียวกับยานอนหลับชนิดอื่น เบนโซไดอะซีพีนสามารถทำให้ระบบหายใจหยุดทำงาน ความเสี่ยงของภาวะหยุดหายใจขณะหลับขึ้นอยู่กับขนาดของยาเบนโซไดอะซีพีนที่ใช้และการใช้ยาร่วมกับยาอื่น (โอปิออยด์) นอกจากนี้ ความถี่และความรุนแรงของภาวะหยุดหายใจขณะหลับจะเพิ่มขึ้นในโรคที่ทำให้ร่างกายทรุดโทรมและผู้ป่วยสูงอายุ มีหลักฐานว่ามิดาโซแลมและยาชาเฉพาะที่ที่ให้ทางช่องใต้เยื่อหุ้มสมองมีผลเสริมฤทธิ์กันเล็กน้อยต่อการหายใจ

ผลต่อระบบทางเดินอาหาร

เบนโซไดอะซีพีนไม่มีผลเสียต่อระบบทางเดินอาหาร แม้กระทั่งเมื่อรับประทานทางปากและเมื่อให้ทางทวารหนัก (มิดาโซแลม) เบนโซไดอะซีพีนไม่ก่อให้เกิดเอนไซม์ในตับ

มีหลักฐานว่าการหลั่งน้ำย่อยในกระเพาะอาหารในตอนกลางคืนลดลงและลำไส้เคลื่อนไหวช้าลงเมื่อรับประทานไดอะซีแพมและมิดาโซแลม แต่อาการเหล่านี้น่าจะเกิดขึ้นจากการใช้ยาเป็นเวลานาน ในบางกรณี อาจเกิดอาการคลื่นไส้ อาเจียน สะอึก และปากแห้งเมื่อรับประทานเบนโซไดอะซีพีนทางปาก

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

ผลต่อการตอบสนองของระบบต่อมไร้ท่อ

มีหลักฐานว่าเบนโซไดอะซีพีนช่วยลดระดับคาเทโคลามีน (คอร์ติซอล) คุณสมบัตินี้ไม่เหมือนกันสำหรับเบนโซไดอะซีพีนทุกชนิด เชื่อกันว่าความสามารถที่เพิ่มขึ้นของอัลปราโซแลมในการยับยั้งฮอร์โมนอะดรีโนคอร์ติโคโทรปิก (ACTH) และการหลั่งคอร์ติซอล มีส่วนทำให้อัลปราโซแลมมีประสิทธิภาพอย่างเห็นได้ชัดในการรักษาอาการซึมเศร้า

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

ผลต่อการส่งผ่านประสาทและกล้ามเนื้อ

เบนโซไดอะซีปีนไม่มีผลโดยตรงต่อการส่งสัญญาณของระบบประสาทและกล้ามเนื้อ ฤทธิ์คลายกล้ามเนื้อเกิดขึ้นที่ระดับอินเตอร์นิวรอนของไขสันหลัง ไม่ใช่ที่ส่วนรอบนอก อย่างไรก็ตาม ความรุนแรงของการคลายกล้ามเนื้อที่เกิดจากเบนโซไดอะซีปีนนั้นไม่เพียงพอต่อการทำการผ่าตัด เบนโซไดอะซีปีนไม่ได้กำหนดวิธีการให้ยาคลายกล้ามเนื้อ แม้ว่ายาจะสามารถเพิ่มฤทธิ์ได้ในระดับหนึ่งก็ตาม ในการทดลองกับสัตว์ เบนโซไดอะซีปีนในปริมาณสูงสามารถระงับการนำกระแสประสาทไปตามรอยต่อของระบบประสาทและกล้ามเนื้อได้

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

ผลกระทบอื่น ๆ

เบนโซไดอะซีพีนจะเพิ่มเกณฑ์การเกิดอาการชักขั้นต้น (สำคัญเมื่อใช้ยาสลบเฉพาะที่) และสามารถปกป้องสมองจากภาวะขาดออกซิเจนได้ในระดับหนึ่ง

ความอดทน

การใช้ยาเบนโซไดอะซีพีนเป็นเวลานานจะทำให้ประสิทธิภาพของยาลดลง กลไกการพัฒนาการทนต่อยายังไม่ชัดเจนนัก แต่มีการแนะนำว่าการได้รับยาเบนโซไดอะซีพีนเป็นเวลานานทำให้การจับกับตัวรับ GABAA ลดลง ซึ่งอธิบายความจำเป็นในการใช้ยาเบนโซไดอะซีพีนในปริมาณที่สูงขึ้นเพื่อการดมยาสลบในผู้ป่วยที่ใช้ยาเป็นเวลานาน

ผู้ติดยามักจะทนต่อยาเบนโซไดอะซีพีนได้มาก โดยมักเกิดขึ้นกับผู้ป่วยไฟไหม้ที่ต้องเปลี่ยนผ้าพันแผลบ่อยครั้งภายใต้การดมยาสลบ โดยทั่วไปแล้ว ผู้ป่วยจะทนต่อยาเบนโซไดอะซีพีนได้น้อยกว่าผู้ป่วยบาร์บิทูเรต

เภสัชจลนศาสตร์

ตามระยะเวลาการขับถ่ายออกจากร่างกาย เบนโซไดอะซีพีนแบ่งออกเป็น 3 กลุ่ม ยาที่มีระยะเวลาการขับถ่ายนาน (> 24 ชม.) ได้แก่ คลอร์ไดอะซีพอกไซด์ ไดอะซีแพม เมดาซีแพม ไนตราซีแพม ฟีนาซีแพม ฟลูราซีแพม อัลปราโซแลม อ็อกซาเซแพม โลราซีแพม ฟลูนิตราซีแพม มีระยะเวลาการขับถ่ายเฉลี่ย (T1/2 (3 จาก 5 ถึง 24 ชม.) มิดาโซแลม ไตรอาโซแลม และเทมาซีแพม มีระยะเวลาการขับถ่ายสั้นที่สุด (< 5 ชม.)

เบนโซไดอะซีพีนสามารถรับประทานทางปาก ทางทวารหนัก ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ หรือเข้าเส้นเลือดดำ

เบนโซไดอะซีพีนทั้งหมดเป็นสารประกอบที่ละลายในไขมัน เมื่อรับประทานในรูปแบบเม็ด สารประกอบดังกล่าวจะถูกดูดซึมได้ดีและสมบูรณ์ โดยเฉพาะในลำไส้เล็กส่วนต้น การดูดซึมทางชีวภาพอยู่ที่ 70-90% มิดาโซแลมในรูปแบบสารละลายฉีดจะถูกดูดซึมได้ดีจากทางเดินอาหารเมื่อรับประทานทางปาก ซึ่งเป็นสิ่งสำคัญในทางการแพทย์เด็ก มิดาโซแลมจะถูกดูดซึมอย่างรวดเร็วเมื่อให้ทางทวารหนัก และจะถึงความเข้มข้นสูงสุดในพลาสมาภายใน 30 นาที การดูดซึมทางชีวภาพด้วยวิธีการนี้อยู่ที่ประมาณ 50%

ยกเว้นลอราซีแพมและมิดาโซแลม การดูดซึมเบนโซไดอะซีพีนจากเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อจะไม่สมบูรณ์และไม่สม่ำเสมอ และเนื่องจากจำเป็นต้องใช้ตัวทำละลาย จึงมักเกิดปฏิกิริยาในบริเวณที่ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ

ในทางปฏิบัติของวิสัญญีวิทยาและการดูแลผู้ป่วยหนัก การให้เบนโซไดอะซีพีนทางเส้นเลือดดำเป็นวิธีที่ดีกว่า ไดอะซีแพมและโลราซีแพมไม่ละลายน้ำ โพรพิลีนไกลคอลใช้เป็นตัวทำละลายซึ่งมีหน้าที่ในการเกิดปฏิกิริยาในบริเวณนั้นเมื่อให้ยา วงแหวนอิมิดาโซลของมิดาโซแลมทำให้ยาคงตัวในสารละลาย มีการเผาผลาญอย่างรวดเร็ว ละลายในไขมันได้สูงที่สุด และละลายในน้ำได้เมื่อค่า pH ต่ำ มิดาโซแลมเตรียมเป็นพิเศษในบัฟเฟอร์กรดที่มีค่า pH 3.5 เนื่องจากการเปิดวงแหวนอิมิดาโซลขึ้นอยู่กับค่า pH: เมื่อค่า pH < 4 วงแหวนจะเปิดและยาจะละลายน้ำได้ เมื่อค่า pH > 4 (ค่าทางสรีรวิทยา) วงแหวนจะปิดและยาจะละลายในไขมันได้ ความสามารถในการละลายน้ำของมิดาโซแลมไม่จำเป็นต้องใช้ตัวทำละลายอินทรีย์ ซึ่งทำให้เกิดอาการปวดเมื่อให้ยาทางเส้นเลือดดำ และป้องกันการดูดซึมเมื่อให้ยาทางกล้ามเนื้อ ในระบบไหลเวียนโลหิตทั่วร่างกาย เบนโซไดอะซีพีน ยกเว้นฟลูมาเซนิล จะจับกับโปรตีนในพลาสมาอย่างแน่นหนา (80-99%) โมเลกุลเบนโซไดอะซีพีนมีขนาดค่อนข้างเล็กและละลายในไขมันได้สูงที่ค่า pH ทางสรีรวิทยา ซึ่งทำให้โมเลกุลกระจายตัวค่อนข้างมากและมีผลต่อระบบประสาทส่วนกลางอย่างรวดเร็ว ความเข้มข้นของยาสูงสุด (Cmax) ในระบบไหลเวียนโลหิตทั่วร่างกายจะถึงภายใน 1-2 ชั่วโมง เนื่องจากมิดาโซแลมและไดอะซีแพมละลายในไขมันได้ดีกว่า จึงออกฤทธิ์ได้เร็วกว่าลอราซีแพมเมื่อให้ทางเส้นเลือด อย่างไรก็ตาม อัตราการสร้างความเข้มข้นสมดุลของมิดาโซแลมในโซนเอฟเฟกเตอร์ของสมองจะด้อยกว่าโซเดียมไทโอเพนทัลและพรอพอฟอลอย่างเห็นได้ชัด การเริ่มและระยะเวลาการออกฤทธิ์ของเบนโซไดอะซีพีนขนาดโบลัสเดียวขึ้นอยู่กับการละลายในไขมัน

เช่นเดียวกับการเริ่มออกฤทธิ์ ระยะเวลาของผลยังสัมพันธ์กับความสามารถในการละลายในไขมันและความเข้มข้นของยาในพลาสมาอีกด้วย การจับกันของเบนโซไดอะซีพีนกับโปรตีนในพลาสมาจะขนานไปกับความสามารถในการละลายในไขมัน กล่าวคือ ความสามารถในการละลายในไขมันที่สูงจะทำให้การจับกันของโปรตีนเพิ่มขึ้น การจับกันของโปรตีนที่สูงจะจำกัดประสิทธิภาพของการฟอกไตในผู้ป่วยที่ได้รับไดอะซีแพมเกินขนาด

T1/2 ที่ยาวนานในระยะการกำจัดของไดอะซีแพมนั้นอธิบายได้จากปริมาณการกระจายที่มากและการสกัดที่ช้าในตับ ส่วนเบต้า T1/2 ที่สั้นกว่าของลอราซีแพมเมื่อเทียบกับไดอะซีแพมนั้นอธิบายได้จากความสามารถในการละลายในไขมันที่ต่ำกว่าและปริมาณการกระจายที่น้อยกว่า แม้จะมีความสามารถในการละลายในไขมันที่สูงและปริมาณการกระจายที่มาก แต่มิดาโซแลมก็มีเบต้า T1/2 ที่สั้นที่สุด เนื่องจากถูกสกัดโดยตับในอัตราที่สูงกว่าเบนโซไดอะซีพีนชนิดอื่น

ระดับ T1/2 ของเบนโซไดอะซีพีนในเด็ก (ยกเว้นทารก) สั้นกว่าเล็กน้อย ในผู้ป่วยสูงอายุและผู้ป่วยที่มีการทำงานของตับบกพร่อง (รวมถึงลักษณะเลือดคั่ง) ระดับ T1/2 อาจเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ การเพิ่มขึ้นของระดับ T1/2 มีความสำคัญเป็นพิเศษ (มากถึง 6 เท่าแม้สำหรับมิดาโซแลม) ที่ความเข้มข้นสมดุลสูงของเบนโซไดอะซีพีนที่เกิดขึ้นระหว่างการให้ยาต่อเนื่องเพื่อการสงบประสาท ปริมาณการกระจายจะเพิ่มขึ้นในผู้ป่วยโรคอ้วน

ในช่วงเริ่มต้นของ IR ความเข้มข้นของเบนโซไดอะซีพีนในพลาสมาจะลดลง และเมื่อสิ้นสุดความเข้มข้น ความเข้มข้นจะเพิ่มขึ้น การเปลี่ยนแปลงดังกล่าวเกี่ยวข้องกับการกระจายตัวใหม่ขององค์ประกอบของของเหลวจากอุปกรณ์ไปยังเนื้อเยื่อ ซึ่งเป็นการเปลี่ยนแปลงในสัดส่วนของเศษส่วนของยาที่ไม่จับกับโปรตีน เป็นผลให้ T1/2 ของเบนโซไดอะซีพีนหลังขั้นตอน IR ขยายออกไป

การกำจัดเบนโซไดอะซีพีนขึ้นอยู่กับอัตราการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพที่เกิดขึ้นในตับเป็นส่วนใหญ่ เบนโซไดอะซีพีนจะถูกเผาผลาญโดยสองช่องทางหลัก ได้แก่ การเกิดออกซิเดชันแบบไมโครโซม (N-dealkylation หรือ aliphatic hydroxylation) หรือการเชื่อมโยงกันเพื่อสร้างกลูคูโรไนด์ที่ละลายน้ำได้มากขึ้น การมีอยู่ของช่องทางการเปลี่ยนแปลงทางชีวภาพช่องทางใดช่องทางหนึ่งมีความสำคัญทางคลินิก เนื่องจากกระบวนการออกซิเดชันสามารถเปลี่ยนแปลงได้โดยปัจจัยภายนอก (เช่น อายุ โรคตับ การออกฤทธิ์ของยาอื่น) ในขณะที่การเชื่อมโยงกันนั้นขึ้นอยู่กับปัจจัยเหล่านี้น้อยกว่า

เนื่องจากมีวงแหวนอิมิดาโซล มิดาโซแลมจึงถูกออกซิไดซ์เร็วกว่าชนิดอื่น และมีการขับออกทางตับมากกว่าไดอะซีแพม อายุที่ลดลงและการสูบบุหรี่จะเพิ่มการขับออกทางตับของไดอะซีแพม สำหรับมิดาโซแลม ปัจจัยเหล่านี้ไม่สำคัญ แต่การขับออกจะเพิ่มขึ้นเมื่อดื่มแอลกอฮอล์มากเกินไป การยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ออกซิเดทีฟ (เช่น ไซเมทิดีน) จะทำให้การขับออกของไดอะซีแพมลดลง แต่จะไม่ส่งผลต่อการแปลงของลอราซีแพม การขับออกทางตับของมิดาโซแลมสูงกว่าลอราซีแพม 5 เท่า และสูงกว่าไดอะซีแพม 10 เท่า การขับออกทางตับของมิดาโซแลมถูกยับยั้งโดยเฟนทานิล เนื่องจากการเผาผลาญของเฟนทานิลยังเกี่ยวข้องกับการมีส่วนร่วมของไอโซเอนไซม์ไซโตโครม P450 ด้วย ควรทราบว่ามีหลายปัจจัยที่ส่งผลต่อการทำงานของเอนไซม์ รวมถึงภาวะขาดออกซิเจน ตัวกลางการอักเสบ ดังนั้นการกำจัดมิดาโซแลมในผู้ป่วยในหอผู้ป่วยวิกฤตจึงคาดเดาได้ยาก นอกจากนี้ยังมีหลักฐานของลักษณะทางพันธุกรรมของเชื้อชาติในการเผาผลาญเบนโซไดอะซีพีน โดยเฉพาะอย่างยิ่งการลดลงของการขับไดอะซีแพมออกจากตับในชาวเอเชีย

เมแทบอไลต์ของเบนโซไดอะซีพีนมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่แตกต่างกันและอาจทำให้เกิดผลในระยะยาวเมื่อใช้เป็นเวลานาน ลอราซีแพมสร้างเมแทบอไลต์ 5 ชนิด ซึ่งมีเพียงชนิดหลักเท่านั้นที่จับกับกลูคูโรไนด์ ไม่มีฤทธิ์ทางการเผาผลาญและขับออกทางปัสสาวะอย่างรวดเร็ว ไดอะซีแพมมีเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ 3 ชนิด ได้แก่ เดสเมทิลไดอะซีแพม ออกซาซีแพม และเทมาซีแพม เดสเมทิลไดอะซีแพมถูกเผาผลาญนานกว่าออกซาซีแพมและเทมาซีแพมอย่างมาก และมีศักยภาพด้อยกว่าไดอะซีแพมเพียงเล็กน้อย T1/2 ของยานี้คือ 80-100 ชั่วโมง ซึ่งเป็นปัจจัยที่กำหนดระยะเวลาการออกฤทธิ์โดยรวมของไดอะซีแพม เมื่อรับประทานทางปาก ไดอะซีแพมจะถูกขับออกทางไตในรูปของกลูคูโรไนด์สูงถึง 90% สูงสุด 10% ขับออกทางอุจจาระ และมีเพียงประมาณ 2% เท่านั้นที่ขับออกทางปัสสาวะโดยไม่เปลี่ยนแปลง ฟลูนิทราซีแพมถูกออกซิไดซ์เป็นเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ 3 ชนิด โดยชนิดหลักคือดีเมทิลฟลูนิทราซีแพม เมแทบอไลต์หลักของมิดาโซแลม คือ แอลฟา-ไฮดรอกซีเมทิลมิดาโซแลม (แอลฟา-ไฮดรอกซีมิดาโซแลม) ซึ่งมีฤทธิ์ 20-30% ของสารตั้งต้น ฟลูนิทราซีแพมถูกจับคู่กันอย่างรวดเร็วและขับออกทางปัสสาวะได้ 60-80% ภายใน 24 ชั่วโมง เมแทบอไลต์อีก 2 ชนิดพบในปริมาณน้อย ในผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตและตับปกติ ความสำคัญของเมแทบอไลต์ของมิดาโซแลมนั้นต่ำ

เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของเบนโซไดอะซีพีนในเลือดไม่สอดคล้องกับจลนพลศาสตร์ลำดับแรก จึงควรใช้ค่า T1/2 ที่ไวต่อบริบทเป็นแนวทางเมื่อให้ยาโดยการให้ทางเส้นเลือด จากรูปจะเห็นได้ชัดว่าการสะสมของไดอะซีแพมนั้นเพิ่มขึ้นหลายเท่าหลังจากให้ทางเส้นเลือดเพียงระยะสั้น เวลาสิ้นสุดของผลสามารถทำนายได้โดยประมาณด้วยการให้มิดาโซแลมทางเส้นเลือดเท่านั้น

เมื่อไม่นานมานี้ ได้มีการศึกษาความเป็นไปได้ของการประยุกต์ใช้ทางคลินิกของตัวกระตุ้นตัวรับเบนโซไดอะซีพีนสองตัว ได้แก่ RO 48-6791 และ RO 48-8684 ซึ่งมีปริมาณการกระจายและการกวาดล้างที่ใหญ่กว่าเมื่อเทียบกับมิดาโซแลม ดังนั้นการฟื้นตัวจากการดมยาสลบจึงเกิดขึ้นเร็วขึ้น (ประมาณ 2 เท่า) การเกิดขึ้นของยาเหล่านี้จะทำให้เบนโซไดอะซีพีนเข้าใกล้ propofol มากขึ้นในด้านความเร็วของการพัฒนาและการสิ้นสุดการออกฤทธิ์ ในอนาคตอันไกลโพ้น - การสร้างเบนโซไดอะซีพีนที่ถูกเผาผลาญอย่างรวดเร็วโดยเอสเทอเรสในเลือด

ฟลูมาเซนิล ซึ่งเป็นตัวต่อต้านตัวรับเบนโซไดอะซีพีนโดยเฉพาะนั้นละลายได้ทั้งในไขมันและน้ำ ทำให้สามารถปลดปล่อยออกมาในรูปของสารละลายในน้ำได้ อาจเป็นไปได้ว่าการจับกับโปรตีนในพลาสมาในปริมาณที่ค่อนข้างต่ำนั้นมีส่วนทำให้ฟลูมาเซนิลออกฤทธิ์ได้รวดเร็ว ฟลูมาเซนิลมีระยะเวลา T1/2 ที่สั้นที่สุดและการชะล้างสูงสุด คุณลักษณะทางเภสัชจลนศาสตร์นี้อธิบายถึงความเป็นไปได้ของการสงบสติอารมณ์ด้วยขนาดยาที่ค่อนข้างสูงของตัวกระตุ้นที่ให้โดยมีระยะเวลา T1/2 ที่ยาวนาน โดยระยะเวลา T1/2 จะผันผวนมากกว่าในเด็กอายุมากกว่า 1 ปี (ตั้งแต่ 20 ถึง 75 นาที) แต่โดยทั่วไปจะสั้นกว่าในผู้ใหญ่

ฟลูมาเซนิลถูกเผาผลาญเกือบทั้งหมดในตับ รายละเอียดของการเผาผลาญยังไม่ชัดเจน เชื่อกันว่าเมแทบอไลต์ของฟลูมาเซนิล (N-desmethylflumazenil, N-desmethylflumazenilic acid และ flumazenilic acid) จะสร้างกลูคูโรไนด์ที่เกี่ยวข้อง ซึ่งจะถูกขับออกทางปัสสาวะ นอกจากนี้ยังมีหลักฐานการเผาผลาญฟลูมาเซนิลขั้นสุดท้ายเป็นกรดคาร์บอนิกที่เป็นกลางทางเภสัชวิทยา การกวาดล้างฟลูมาเซนิลทั้งหมดจะใกล้เคียงกับอัตราการไหลเวียนของเลือดในตับ การเผาผลาญและการขับถ่ายจะช้ากว่าในผู้ป่วยที่มีการทำงานของตับบกพร่อง ตัวกระตุ้นและตัวต่อต้านตัวรับเบนโซไดอะซีพีนไม่มีผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของกันและกัน

การติดยาเบนโซไดอะซีพีนและอาการถอนยา

เบนโซไดอะซีพีนสามารถทำให้เกิดการติดยาได้แม้จะอยู่ในขนาดที่ใช้ในการรักษา โดยสังเกตได้จากอาการทางร่างกายและจิตใจที่ปรากฏหลังจากลดขนาดยาหรือหยุดยา อาการติดยาอาจเกิดขึ้นได้หลังจากใช้ยาเบนโซไดอะซีพีนชนิดอ่อนที่แพทย์สั่งจ่ายทั่วไปเป็นเวลา 6 เดือนขึ้นไป ความรุนแรงของอาการติดยาและอาการถอนยาจะน้อยกว่ายาจิตเวชชนิดอื่นๆ อย่างเห็นได้ชัด (เช่น โอปิออยด์และบาร์บิทูเรต)

อาการถอนยาโดยทั่วไปได้แก่ หงุดหงิด นอนไม่หลับ ตัวสั่น เบื่ออาหาร เหงื่อออก และสับสน ระยะเวลาของการเกิดอาการถอนยาจะสอดคล้องกับระยะเวลา T1/2 ของยา อาการถอนยาโดยทั่วไปจะปรากฏภายใน 1-2 วันสำหรับยาออกฤทธิ์สั้น และภายใน 2-5 วัน (บางครั้งนานถึงหลายสัปดาห์) สำหรับยาออกฤทธิ์ยาว ในผู้ป่วยโรคลมบ้าหมู การหยุดยาเบนโซไดอะซีพีนกะทันหันอาจทำให้เกิดอาการชักได้

[ 56 ], [ 57 ], [ 58 ], [ 59 ]

ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของฟลูมาเซนิล

ฟลูมาเซนิลมีผลทางเภสัชวิทยาที่อ่อนแอต่อระบบประสาทส่วนกลาง ไม่ส่งผลต่อ EEG และการเผาผลาญของสมอง ลำดับการขจัดผลของเบนโซไดอะซีปีนจะตรงกันข้ามกับลำดับการเริ่มออกฤทธิ์ ฤทธิ์สะกดจิตและสงบประสาทของเบนโซไดอะซีปีนหลังการให้ทางเส้นเลือดจะถูกขจัดออกอย่างรวดเร็ว (ภายใน 1-2 นาที)

ฟลูมาเซนิลไม่ก่อให้เกิดภาวะหยุดหายใจ ไม่ส่งผลต่อการไหลเวียนของเลือดแม้จะใช้ในปริมาณสูง และในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจ สิ่งสำคัญอย่างยิ่งคือต้องไม่ก่อให้เกิดภาวะไดนามิกสูงเกินไป (เช่น นาโลโซน) และไม่เพิ่มระดับของคาเทโคลามีน ผลของฟลูมาเซนิลต่อตัวรับเบนโซไดอะซีพีนเป็นแบบจำเพาะเจาะจง จึงไม่ขจัดอาการบรรเทาปวดและภาวะหยุดหายใจที่เกิดจากโอปิออยด์ ไม่เปลี่ยน MAC ของยาสลบระเหย ไม่ส่งผลต่อผลของบาร์บิทูเรตและเอธานอล

ข้อห้ามในการใช้ยาเบนโซไดอะซีพีน

ข้อห้ามในการใช้ยาเบนโซไดอะซีพีน ได้แก่ การแพ้หรือไวเกินส่วนประกอบของรูปแบบยา โดยเฉพาะโพรพิลีนไกลคอล ในทางวิสัญญีวิทยา ข้อห้ามส่วนใหญ่ไม่เกี่ยวข้องกัน ได้แก่ กล้ามเนื้ออ่อนแรง ตับและไตวายรุนแรง ไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ การให้นมบุตร และต้อหินมุมปิด

ข้อห้ามใช้ตัวต้านตัวรับเบนโซไดอะซีปีนคืออาการแพ้ฟลูมาเซนิล แม้ว่าจะไม่มีหลักฐานที่น่าเชื่อถือเกี่ยวกับปฏิกิริยาการถอนยาเมื่อใช้ แต่ฟลูมาเซนิลไม่แนะนำให้ใช้ในสถานการณ์ที่มีการใช้เบนโซไดอะซีปีนในภาวะที่อาจเป็นอันตรายถึงชีวิตได้ (เช่น โรคลมบ้าหมู ความดันในกะโหลกศีรษะสูง การบาดเจ็บที่สมอง) ควรใช้ด้วยความระมัดระวังในกรณีที่ใช้ยาเกินขนาดร่วมกัน เมื่อเบนโซไดอะซีปีน "ปกปิด" ผลข้างเคียงที่เป็นพิษของยาอื่น (เช่น ยาต้านอาการซึมเศร้าแบบเป็นวงจร)

ปัจจัยที่จำกัดการใช้ฟลูมาเซนิลอย่างมากคือต้นทุนที่สูง ความพร้อมของยาอาจทำให้มีการใช้เบนโซไดอะซีพีนบ่อยขึ้น แม้ว่าจะไม่ส่งผลต่อความปลอดภัยก็ตาม

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]

ความทนทานและผลข้างเคียง

โดยทั่วไปแล้วเบนโซไดอะซีพีนถือเป็นยาที่ค่อนข้างปลอดภัยเมื่อเทียบกับบาร์บิทูเรต มิดาโซแลมเป็นยาที่ทนได้ดีที่สุด

ผลข้างเคียงของเบนโซไดอะซีพีนนั้นขึ้นอยู่กับวัตถุประสงค์ ระยะเวลาในการใช้ และเส้นทางการใช้ยา โดยทั่วไปแล้วอาการง่วงนอนและอ่อนล้าจะเกิดขึ้นเมื่อใช้ต่อเนื่อง เมื่อใช้เบนโซไดอะซีพีนเพื่อสงบประสาท ชักนำ หรือรักษาการดมยาสลบ อาจทำให้เกิดภาวะหยุดหายใจ สูญเสียความจำหลังการผ่าตัดอย่างรุนแรงและยาวนาน หรือง่วงซึม ผลข้างเคียงเหล่านี้สามารถกำจัดได้ด้วยฟลูมาเซนิล ภาวะหยุดหายใจสามารถกำจัดได้ด้วยการสนับสนุนการหายใจและ/หรือการใช้ฟลูมาเซนิล ภาวะหยุดหายใจมักไม่ต้องการมาตรการเฉพาะเจาะจง

ผลข้างเคียงที่สำคัญของไดอะซีแพมและลอราซีแพม ได้แก่ การระคายเคืองหลอดเลือดดำและภาวะหลอดเลือดดำอักเสบที่ล่าช้า ซึ่งเกิดจากความสามารถในการละลายน้ำของยาไม่ดีและการใช้ตัวทำละลาย ด้วยเหตุผลเดียวกันนี้ จึงไม่ควรฉีดเบนโซไดอะซีพีนที่ไม่ละลายน้ำเข้าไปในหลอดเลือดแดง โดยจะเรียงเบนโซไดอะซีพีนตามความรุนแรงของผลข้างเคียงที่เกิดจากการระคายเคืองในบริเวณนั้น ดังนี้

ไดอะซีแพม > โลราซีแพม > ฟลูนิทราซีแพม > มิดาโซแลม ผลข้างเคียงนี้สามารถลดลงได้โดยการเจือจางยาให้เพียงพอ การให้ยาเข้าเส้นเลือดใหญ่ หรือการลดอัตราการให้ยา การผสมไดอะซีแพมในรูปแบบยาเป็นตัวทำละลายสำหรับอิมัลชันไขมันยังช่วยลดผลระคายเคืองของยาได้อีกด้วย การฉีดเข้าหลอดเลือดแดงโดยไม่ได้ตั้งใจ (โดยเฉพาะฟลูนิทราซีแพม) อาจทำให้เกิดภาวะเนื้อตายได้

ข้อดีที่สำคัญประการหนึ่งของการใช้เบนโซไดอะซีพีน (โดยเฉพาะมิดาโซแลม) คือความเสี่ยงต่อการเกิดอาการแพ้ที่ต่ำ

ในบางกรณี อาจเกิดปฏิกิริยาที่ผิดปกติได้ เช่น ความตื่นเต้น การเคลื่อนไหวมากเกินไป ความก้าวร้าว ความพร้อมจะชัก ภาพหลอน นอนไม่หลับ) เมื่อใช้ยาเบนโซไดอะซีพีน

เบนโซไดอะซีพีนไม่มีผลเป็นพิษต่อตัวอ่อน ก่อความพิการแต่กำเนิด หรือกลายพันธุ์ ผลข้างเคียงอื่นๆ ทั้งหมดมักเกิดจากการใช้ยาเกินขนาด

ความปลอดภัยของฟลูมาเซนิลนั้นสูงกว่าของตัวกระตุ้น LS ยานี้ได้รับการยอมรับจากผู้ป่วยทุกกลุ่มอายุได้ดี และไม่มีผลระคายเคืองเฉพาะที่ เมื่อใช้ในปริมาณที่สูงกว่าขนาดที่แนะนำสำหรับการใช้ทางคลินิกถึง 10 เท่า จะไม่ก่อให้เกิดผลกระตุ้น ฟลูมาเซนิลไม่ก่อให้เกิดปฏิกิริยาพิษในสัตว์ แม้ว่าจะยังไม่มีการพิสูจน์ผลกระทบต่อทารกในครรภ์ของมนุษย์ก็ตาม

ปฏิสัมพันธ์

เบนโซไดอะซีพีนมีปฏิกิริยากับกลุ่มยาต่างๆ ที่ใช้ทั้งในการผ่าตัดและรักษาโรคพื้นฐานและโรคร่วม

การผสมผสานที่เอื้ออำนวย

การใช้ยาเบนโซไดอะซีพีนร่วมกับยาสลบชนิดอื่นมีประโยชน์อย่างมาก เนื่องจากการทำงานร่วมกันของยาทั้งสองชนิดช่วยลดปริมาณยาแต่ละชนิดลงได้ จึงทำให้ผลข้างเคียงของยาลดลงด้วย นอกจากนี้ ยังช่วยให้ประหยัดค่าใช้จ่ายยาที่มีราคาแพงได้อย่างมาก โดยไม่ทำให้คุณภาพของยาสลบลดลงด้วย

บ่อยครั้งการใช้ยาไดอะซีแพมก่อนการใช้ยาไม่ได้ผลตามที่ต้องการ ดังนั้นจึงควรใช้ร่วมกับยาอื่น คุณภาพของยาก่อนการใช้ยาจะกำหนดจำนวนยาเหนี่ยวนำที่ใช้เป็นหลัก และจึงกำหนดความน่าจะเป็นของผลข้างเคียงด้วย

เบนโซไดอะซีพีนช่วยลดความต้องการยาโอปิออยด์ บาร์บิทูเรต และพรอพอฟอล ยาเหล่านี้จะช่วยต่อต้านผลข้างเคียงของเคตามีน (ยาเลียนแบบจิต) กรดแกมมาไฮดรอกซีบิวทิริก (GHB) และอีโทมิเดต (ไมโอโคลนัส) ทั้งหมดนี้ทำหน้าที่เป็นพื้นฐานในการใช้ยาเหล่านี้ร่วมกันอย่างมีเหตุผลเพื่อนำสัญญาณ ในระยะของการดมยาสลบ การใช้ร่วมกันดังกล่าวจะทำให้ยาสลบมีความเสถียรมากขึ้น และยังช่วยลดเวลาในการตื่นนอนอีกด้วย มิดาโซแลมช่วยลด MAC ของยาสลบที่ระเหยได้ (โดยเฉพาะฮาโลเทน) ลง 30%)

[ 60 ], [ 61 ]

การผสมผสานที่ต้องใส่ใจเป็นพิเศษ

ฤทธิ์สงบประสาทและยานอนหลับของเบนโซไดอะซีพีนจะเพิ่มขึ้นเมื่อใช้ร่วมกับยาที่ทำให้เกิดอาการกดระบบประสาทส่วนกลาง (ยานอนหลับชนิดอื่น ยากล่อมประสาท ยากันชัก ยารักษาโรคจิต ยาต้านอาการซึมเศร้า) นอกจากนี้ ยาแก้ปวดกลุ่มนาร์โคติกและแอลกอฮอล์ยังทำให้การหายใจและการไหลเวียนของเลือดลดลง (ค่า OPSS และ BP ลดลงอย่างเห็นได้ชัด)

การกำจัดเบนโซไดอะซีพีนส่วนใหญ่และสารเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ของเบนโซไดอะซีพีนจะยาวนานขึ้นด้วยสารยับยั้งเอนไซม์ตับบางชนิด (เอริโทรไมซิน ไซเมทิดีน โอเมพราโซล เวอราพามิล ดิลไทอาซีม อิทราโคนาโซล คีโตโคนาโซล ฟลูโคนาโซล) ไซเมทิดีนไม่เปลี่ยนการเผาผลาญของมิดาโซแลม และยาอื่นๆ จากกลุ่มที่ระบุ (เช่น แรนิติดีน ไนเตรนดิปิน) หรือไซโคลสปอรินไม่ยับยั้งกิจกรรมของไอโซเอนไซม์ไซโตโครม P450 โซเดียมวัลโพรเอตจะแทนที่มิดาโซแลมจากการจับกับโปรตีนในพลาสมา และสามารถเพิ่มประสิทธิภาพของยาได้ ยาลดอาการเกร็ง ยากระตุ้นจิต และริแฟมพิซินสามารถลดกิจกรรมของไดอะซีพีนได้โดยเร่งการเผาผลาญ ยาสโคโปลามีนจะเพิ่มการสงบประสาทและกระตุ้นให้เกิดภาพหลอนเมื่อใช้ร่วมกับลอราซีพีน

[ 62 ], [ 63 ], [ 64 ], [ 65 ]

การผสมผสานที่ไม่พึงประสงค์

ไม่ควรผสมไดอะซีแพมกับยาอื่นในเข็มฉีดยา (เพราะจะเกิดตะกอน) ด้วยเหตุผลเดียวกัน มิดาโซแลมจึงเข้ากันไม่ได้กับสารละลายด่าง

ข้อควรระวัง

แม้ว่าเบนโซไดอะซีพีนจะมีขอบเขตความปลอดภัยที่กว้าง แต่ก็ต้องใช้ความระมัดระวังบางประการเกี่ยวกับปัจจัยต่อไปนี้:

• อายุ ผู้ป่วยสูงอายุมีความไวต่อเบนโซไดอะซีพีนมากกว่ายาอื่นๆ ส่วนใหญ่ ซึ่งอธิบายได้จากความไวของตัวรับในระบบประสาทส่วนกลางที่สูงขึ้น การเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุในเภสัชจลนศาสตร์ของเบนโซไดอะซีพีน (การเปลี่ยนแปลงในการจับโปรตีน การไหลเวียนเลือดในตับ การเผาผลาญ และการขับถ่ายลดลง) ดังนั้น ควรลดขนาดยาเบนโซไดอะซีพีนก่อนการใช้ยาและการดมยาสลบอย่างมีนัยสำคัญ การเปลี่ยนแปลงที่เกี่ยวข้องกับอายุมีผลต่อการกลูโคโรไนด์น้อยกว่าเส้นทางออกซิเดชันของการเผาผลาญเบนโซไดอะซีพีน ดังนั้น ในผู้สูงอายุ ควรใช้มิดาโซแลมและโลราซีแพม ซึ่งผ่านการกลูโคโรไนด์ในตับ มากกว่าไดอะซีแพม ซึ่งถูกเผาผลาญโดยออกซิเดชัน เมื่อกำหนดยาก่อนการใช้ยา สิ่งสำคัญคือต้องคำนึงว่ามิดาโซแลมในผู้สูงอายุอาจทำให้เกิดภาวะหยุดหายใจได้อย่างรวดเร็ว
• ระยะเวลาของการแทรกแซง ระยะเวลาการออกฤทธิ์ที่แตกต่างกันของเบนโซไดอะซีพีนชี้ให้เห็นถึงแนวทางที่แตกต่างกันในการเลือกการแทรกแซงในระยะสั้น (การเลือกมิดาโซแลม โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับขั้นตอนการวินิจฉัย) และการผ่าตัดที่ยาวนาน (เบนโซไดอะซีพีนใดๆ) รวมถึงการใช้เครื่องช่วยหายใจแบบเทียมเป็นเวลานาน (ALV)
• โรคทางเดินหายใจร่วม ภาวะหยุดหายใจเมื่อจ่ายยาเบนโซไดอะซีพีนให้กับผู้ป่วยโรคปอดอุดกั้นเรื้อรังจะรุนแรงขึ้นทั้งในระดับและระยะเวลา โดยเฉพาะเมื่อใช้ร่วมกับยาโอปิออยด์ ต้องใช้ความระมัดระวังเมื่อจ่ายยาเบนโซไดอะซีพีนเป็นส่วนหนึ่งก่อนการใช้ยาในผู้ป่วยที่เป็นโรคหยุดหายใจขณะหลับ
• โรคตับที่เกิดขึ้นพร้อมกัน เนื่องจากเบนโซไดอะซีพีนจะถูกเปลี่ยนรูปไปเป็นชีวภาพเกือบทั้งหมดในตับ การบกพร่องอย่างรุนแรงของระบบเอนไซม์ไมโครโซมและการไหลเวียนของเลือดในตับที่ลดลง (เช่น ในโรคตับแข็ง) ทำให้การเผาผลาญยาช้าลง (ออกซิเดชัน แต่ไม่ใช่กลูคูโรไนด์) นอกจากนี้ สัดส่วนของเศษส่วนอิสระของเบนโซไดอะซีพีนในพลาสมาและปริมาณการกระจายตัวของยาจะเพิ่มขึ้น T1/2 ของไดอะซีแพมอาจเพิ่มขึ้น 5 เท่า ฤทธิ์สงบประสาทของเบนโซไดอะซีพีนจะเพิ่มขึ้นและยาวนานขึ้น ควรคำนึงด้วยว่าหากการให้เบนโซไดอะซีพีนแบบโบลัสครั้งเดียวไม่มีการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในเภสัชจลนศาสตร์ การเปลี่ยนแปลงทางเภสัชจลนศาสตร์เหล่านี้อาจเกิดขึ้นทางคลินิกได้เมื่อให้ซ้ำหรือให้ยาเป็นเวลานาน ในผู้ป่วยที่ดื่มสุราและเสพยาเกินขนาด อาจเกิดการดื้อต่อเบนโซไดอะซีพีนและปฏิกิริยากระตุ้นที่ขัดแย้งกัน ในทางกลับกัน ในผู้ที่มึนเมา ฤทธิ์ของยาจะเพิ่มมากขึ้น
• โรคไตที่มีโปรตีนในปัสสาวะมากเกินไปจะเพิ่มเศษส่วนอิสระของเบนโซไดอะซีปีนและอาจเพิ่มประสิทธิภาพของยาได้ นี่คือพื้นฐานสำหรับการปรับขนาดยาให้ได้ผลลัพธ์ตามต้องการ ในภาวะไตวาย การใช้เบนโซไดอะซีปีนเป็นเวลานานมักนำไปสู่การสะสมของยาและเมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ ดังนั้น เมื่อระยะเวลาการสงบประสาทเพิ่มขึ้น ควรลดขนาดยาทั้งหมดที่ได้รับและเปลี่ยนรูปแบบการให้ยา ภาวะไตวายไม่ส่งผลต่อ T1/2 ปริมาณการกระจาย และการชำระล้างไตของมิดาโซแลม
• บรรเทาอาการปวดระหว่างคลอดบุตร มีผลต่อทารกในครรภ์ มิดาโซแลมและฟลูนิทราเซแพมผ่านรกได้และพบในน้ำนมแม่ในปริมาณเล็กน้อย ดังนั้นจึงไม่แนะนำให้ใช้ในไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์และใช้ในปริมาณสูงระหว่างคลอดบุตรและให้นมบุตร
• พยาธิวิทยาภายในกะโหลกศีรษะ ภาวะหยุดหายใจภายใต้อิทธิพลของเบนโซไดอะซีพีนซึ่งก่อให้เกิดภาวะคาร์บอนไดออกไซด์ในเลือดสูง ส่งผลให้หลอดเลือดในสมองขยายตัวและ ICP เพิ่มขึ้น ซึ่งไม่แนะนำสำหรับผู้ป่วยที่มีรอยโรคที่ครอบครองช่องว่างภายในกะโหลกศีรษะ
• การให้ยาสลบผู้ป่วยนอก

เมื่อใช้เบนโซไดอะซีพีนเพื่อการดมยาสลบในสถานพยาบาลผู้ป่วยนอก ควรมีการประเมินเกณฑ์การปล่อยตัวผู้ป่วยอย่างปลอดภัยอย่างรอบคอบ และควรแนะนำให้ผู้ป่วยหลีกเลี่ยงการขับรถ

[ 66 ], [ 67 ], [ 68 ]