ยานอนหลับทางเส้นเลือดที่ไม่ใช่บาร์บิทูเรต

กลุ่มยาสลบที่เรียกว่าไม่ใช่บาร์บิทูเรต ได้แก่ ยาที่มีโครงสร้างทางเคมีที่แตกต่างกันและมีคุณสมบัติแตกต่างกันหลายประการ (พรอโพฟอล เอโทมิเดต โซเดียมออกซิเบต เคตามีน) ยาเหล่านี้มีความสามารถในการทำให้หลับได้และยังสามารถให้ทางเส้นเลือดได้อีกด้วย

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

สถานที่ในการบำบัด

ยานอนหลับทางเส้นเลือดที่ไม่ใช่บาร์บิทูเรตส่วนใหญ่ใช้ในการเหนี่ยวนำ รักษาการดมยาสลบ และการทำให้สงบประสาท บางชนิดยังใช้เพื่อเตรียมยาก่อนการใช้ยาด้วย

ในสาขาการดมยาสลบสมัยใหม่ ยากลุ่มนี้เป็นเพียงคู่แข่งของยาที่ใช้ในการชักนำให้เกิดการดมยาสลบเท่านั้น เนื่องจากยานี้ละลายได้ดีในไขมันและโมเลกุลมีขนาดเล็ก ยานอนหลับทางเส้นเลือดจึงสามารถแทรกซึมเข้าสู่ BBB ได้อย่างรวดเร็วและกระตุ้นให้เกิดการหลับในหนึ่งรอบของสมองและปลายแขน ยกเว้นโซเดียมออกซิเบตซึ่งออกฤทธิ์ช้า สามารถเร่งการชักนำให้เร็วขึ้นได้โดยกำหนดให้รับประทานยาเบนโซไดอะซีพีนก่อนใช้ยา เพิ่มบาร์บิทูเรตในขนาดที่ไม่ต้องใช้ยานอนหลับและกรดกลูตามิก ในเด็ก สามารถกำหนดให้รับประทานหรือทางทวารหนักก่อนใช้ยาได้ นอกจากนี้ยังสามารถใช้ในการผ่าตัดคลอดได้อีกด้วย

ยานอนหลับทางเส้นเลือดทั้งหมดสามารถนำมาใช้ในการชักนำการดมยาสลบร่วมกันได้

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีความพยายามที่จะลดโอกาสเกิดผลข้างเคียงของยานอนหลับทางเส้นเลือดให้น้อยลง วิธีหนึ่งคือการเปลี่ยนตัวทำละลายของยา ขั้นตอนสำคัญในการป้องกันการปนเปื้อนเมื่อใช้ propofol คือการเติมสารฆ่าเชื้อ - เอทิลีนไดอะมีนเตตราอะซิเตท (EDTA) ในความเข้มข้น 0.005% อุบัติการณ์ของภาวะแทรกซ้อนจากการติดเชื้อที่เป็นอันตรายเมื่อใช้สารกันเสียชนิดนี้ลดลงอย่างมาก ซึ่งเป็นพื้นฐานในการสร้างรูปแบบยาใหม่ของ propofol (ยังไม่ได้จดทะเบียนในรัสเซีย) ผลการยับยั้งแบคทีเรียของสารกันเสียเกี่ยวข้องกับการก่อตัวของคีเลตที่มีไอออนแคลเซียมและแมกนีเซียมที่มีประจุไฟฟ้าสองประจุซึ่งรับผิดชอบต่อเสถียรภาพและการจำลองแบบของเซลล์จุลินทรีย์ โปรไฟล์เภสัชจลนศาสตร์ของ propofol ไม่เปลี่ยนแปลง นอกจากนี้ ยังพบว่า EDTA จับกับไอออนสังกะสี เหล็ก และทองแดง และเพิ่มการขับถ่ายในปัสสาวะ ซึ่งจำกัดความเป็นไปได้ในการใช้กลไกของอนุมูลอิสระและการตอบสนองต่อการอักเสบของระบบ

การใช้สารอิมัลชันไขมันเป็นตัวทำละลายสำหรับไดอะซีแพม พรอพอฟอล และเอโทมิเดตช่วยลดโอกาสที่ยาข้างต้นจะทำให้เกิดการระคายเคืองต่อผนังหลอดเลือดได้โดยไม่เปลี่ยนแปลงเภสัชจลนศาสตร์และเภสัชพลศาสตร์ เนื่องมาจากการใช้ไตรกลีเซอไรด์สายยาวและสายกลางในอิมัลชันไม่เพียงแต่สามารถละลายสารออกฤทธิ์ได้ดีกว่าเท่านั้น แต่ยังช่วยลด "เศษส่วนอิสระ" ที่ทำให้เกิดการระคายเคืองต่อหลอดเลือดได้อีกด้วย

เมื่อใช้อิมัลชันไขมันเพื่อละลายเอโทมิเดต ปฏิกิริยากระตุ้นและความเป็นไปได้ของการแตกตัวของเม็ดเลือดจากโพรพิลีนไกลคอลก็เกิดขึ้นน้อยลงเช่นกัน นอกจากนี้ โอกาสของการเปลี่ยนแปลงในสเปกตรัมไขมันในเลือดอันเนื่องมาจากการนำไตรกลีเซอไรด์เข้ามาก็ลดลง อย่างไรก็ตาม เมื่อใช้ยาที่มีไขมันทั้งหมด จำเป็นต้องปฏิบัติตามกฎปลอดเชื้ออย่างเคร่งครัด ความพยายามในการสร้างตัวทำละลายที่ปราศจากไขมันสำหรับพรอพอฟอล (เช่น ไซโคลเดกซ์ทริน) ยังคงดำเนินต่อไป

อีกวิธีหนึ่งในการลดความถี่ของปฏิกิริยาไม่พึงประสงค์คือการแยกไอโซเมอร์ที่ใช้งานออกจากส่วนผสมราซีมิก คล้ายกับบาร์บิทูเรตและเอโทมิเดต โมเลกุลเคตามีนมีศูนย์ไครัลที่ไม่สมมาตร ซึ่งทำให้มีไอโซเมอร์ออปติกหรือเอนันติโอเมอร์ได้ 2 ตัว คือ S-(+) และ R-(-) ทั้งสองไอโซเมอร์เหล่านี้มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญในคุณสมบัติทางเภสัชวิทยา ซึ่งยืนยันถึงปฏิสัมพันธ์ระหว่างไอโซเมอร์เหล่านี้กับตัวรับเฉพาะ 5-(+)-เอนันติโอเมอร์ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีความสัมพันธ์กับตัวรับ NMDA และโอปิออยด์มากกว่า

ส่วนผสมของไอโซเมอร์ทั้งสองชนิดในปริมาณที่เท่ากันนั้นนิยมใช้กันแพร่หลายที่สุด เมื่อไม่นานมานี้ มีประเทศจำนวนหนึ่งที่สามารถใช้ S-enantiomer บริสุทธิ์ของเคตามีนได้ ซึ่งมีความแตกต่างตรงที่เมื่อนำมาใช้ในปริมาณที่เท่ากัน จะทำให้เกิดอาการปวดที่รุนแรงกว่า มีการเผาผลาญและการขับถ่ายที่เร็วกว่า และมีโอกาสเกิดปฏิกิริยาทางจิตที่ไม่พึงประสงค์น้อยกว่าเล็กน้อย การกวาดล้างของ S-(+) ketamine บริสุทธิ์จะสูงกว่าการกวาดล้างของ racemic

แม้จะมีขนาดยาที่น้อยกว่าครึ่งหนึ่ง (ความแรงของยาสลบเท่ากัน) แต่ไอโซเมอร์ S-(+) ก็มีผลข้างเคียงต่อการไหลเวียนของเลือดเช่นเดียวกัน ต้นทุนที่สูงเป็นอุปสรรคสำคัญต่อการใช้กันอย่างแพร่หลาย

Propofol ซึ่งมีจำหน่ายในรูปแบบสารละลาย 2% เหมาะอย่างยิ่งสำหรับการทำให้สงบประสาท การใช้ Propofol จะทำให้มีการเผาผลาญ (เนื่องจากมีไขมันในปริมาณน้อยกว่า) และมีปริมาณน้ำน้อยกว่าสารละลาย 1% แบบดั้งเดิม

กลไกการออกฤทธิ์และผลทางเภสัชวิทยา

กลไกการออกฤทธิ์ที่แน่นอนของยานอนหลับทางเส้นเลือดยังไม่ชัดเจนนัก แต่ข้อมูลส่วนใหญ่ระบุว่ายาออกฤทธิ์ที่ส่วนต่างๆ ของระบบประสาทส่วนกลาง สมมติฐานหลักเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นตัวรับยับยั้ง (GABAA receptor) หรือการปิดกั้นปัจจัยกระตุ้น (ตัวรับกลูตาเมตชนิดย่อย n-methyl-b-aspartate (NMDA) ที่เลือกแคตไอออน) ของระบบประสาทส่วนกลาง

โดยทั่วไปยาสลบทั้งหมด (ทั้งแบบสูดดมและไม่สูดดม) จะได้รับการประเมินจากความสามารถในการปกป้องสมองจากภาวะขาดออกซิเจนเช่นกัน เมื่อพิจารณาจากโรคหลอดเลือดสมองขาดเลือดเฉียบพลัน พรอพอฟอลแสดงให้เห็นผลการปกป้องสมองที่เทียบได้กับฮาโลเทนหรือโซเดียมไทโอเพนทัล อาจเป็นไปได้ว่าเซลล์ประสาทได้รับการปกป้องเนื่องจากการทำให้ความเข้มข้นของเอทีพีและอิเล็กโทรไลต์คงที่ อย่างไรก็ตาม คุณสมบัติการปกป้องระบบประสาทที่ดีของพรอพอฟอลและเอโทมิเดตยังไม่ได้รับการยืนยันจากนักวิจัยทั้งหมด มีข้อมูลเกี่ยวกับการป้องกันการขาดเลือดของโครงสร้างก้านสมองที่อ่อนแอ ข้อเท็จจริงที่ไม่อาจโต้แย้งได้เพียงอย่างเดียวคือ พรอพอฟอลและเอโทมิเดตสามารถลด MC และ PMO2 ได้เช่นเดียวกับบาร์บิทูเรต แต่คุณสมบัติการปกป้องระบบประสาทของสารต่อต้านตัวรับเหล่านี้ ซึ่งก็คือเคตามีน ยังไม่ได้รับการพิสูจน์ในทางคลินิก นอกจากนี้ เคตามีน (เช่นเดียวกับสารต่อต้านตัวรับ NMDA ตัวอื่นๆ) อาจมีผลที่เป็นพิษต่อระบบประสาทได้

เภสัชจลนศาสตร์

ลักษณะเด่นของเภสัชจลนศาสตร์ของยานอนหลับทางเส้นเลือดคือการขาดการพึ่งพากันระหว่างขนาดของยาที่ให้ ความเข้มข้นในเลือด และความรุนแรงของผลการรักษา ในทางปฏิบัติ สิ่งนี้แสดงให้เห็นในความแปรปรวนอย่างมีนัยสำคัญ (มากถึง 2-5 เท่า) ของความต้องการยาของแต่ละบุคคล และในความสามารถในการคาดเดาผลที่อ่อนแอ ซึ่งสร้างความยากลำบากในการเลือกขนาดยา

เภสัชจลนศาสตร์ของยาสะกดจิตทางเส้นเลือดได้รับอิทธิพลจากปัจจัยหลายประการ

• ค่า pH ยานอนหลับส่วนใหญ่ที่ฉีดเข้าเส้นเลือดจะมีเบสอ่อนหรือกรดอ่อน ในพลาสมาของเลือดและเนื้อเยื่อของร่างกาย ยาเหล่านี้มีอยู่ทั้งในรูปแบบที่แตกตัวเป็นไอออนและไม่แตกตัวในอัตราส่วนที่ขึ้นอยู่กับค่า pKa และค่า pH ของสิ่งแวดล้อม ในรูปแบบที่ไม่แตกตัว ยาจะจับกับโปรตีนในพลาสมาได้ง่ายกว่าและทะลุผ่านชั้นกั้นของเนื้อเยื่อ โดยเฉพาะเข้าไปในสมอง ซึ่งทำให้ยาเหล่านี้พร้อมใช้งานสำหรับการเผาผลาญในภายหลังน้อยลง การเปลี่ยนแปลงค่า pH ในพลาสมามีผลที่ไม่ชัดเจนต่อจลนพลศาสตร์ของยา ดังนั้น ภาวะกรดเกินจะเพิ่มระดับการแตกตัวเป็นไอออนของเบสของยาและลดการแทรกซึมเข้าไปในเนื้อเยื่อสมอง ในทางตรงกันข้าม การแตกตัวเป็นไอออนของยาที่มีกรดมากขึ้นในสภาวะที่มีกรดลดลง ซึ่งทำให้ยาแทรกซึมเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลางได้มากขึ้น
• การจับโปรตีน ยาที่เป็นเบสอ่อนจะจับกับอัลบูมิน ไกลโคโปรตีนกรดอัลฟา และไลโปโปรตีน ซึ่งจำกัดการเข้าถึงไซต์ตัวรับของยา ตัวอย่างการจับโปรตีนในพลาสมาสูง ได้แก่ พรอพอฟอลและเพร็กนาโนโลน (มากถึง 98%) ยาเหล่านี้เพียงครึ่งหนึ่งหรือต่ำกว่าเท่านั้นที่จับกับอัลบูมินในพลาสมา ส่วนที่เหลือส่วนใหญ่จะจับกับไกลโคโปรตีนกรดอัลฟา ในสภาวะต่างๆ เช่น โรคอักเสบ กล้ามเนื้อหัวใจตาย ไตวาย มะเร็งระยะลุกลาม การผ่าตัดล่าสุด โรคไขข้ออักเสบรูมาตอยด์ อาจเกิดการเพิ่มขึ้นของปริมาณไกลโคโปรตีนกรดอัลฟาและการเพิ่มขึ้นของการจับยา การเพิ่มขึ้นของเศษส่วนที่จับกับยาทำให้ปริมาณการกระจายตัวของยาลดลง และในขณะเดียวกันก็ทำให้การกวาดล้างลดลง ทำให้ T1/2P อาจยังคงไม่เปลี่ยนแปลง ในทางตรงกันข้าม ยาคุมกำเนิดสำหรับหญิงตั้งครรภ์และยาคุมกำเนิดแบบรับประทานสามารถลดปริมาณของไกลโคโปรตีนกรดอัลฟาได้ การเจือจางโปรตีนในพลาสมาจะเพิ่มเศษส่วนอิสระของยา
• ขนาดยา ยานอนหลับทางเส้นเลือดดำในขนาดที่ยอมรับได้ทางคลินิกมักจะถูกกำจัดออกโดยจลนพลศาสตร์ลำดับแรก (ขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของยา) อย่างไรก็ตาม การให้ยาซ้ำหรือการให้ยาเป็นเวลานานอาจเปลี่ยนแปลงเภสัชจลนศาสตร์ได้อย่างมาก T1/2p เปลี่ยนแปลงน้อยที่สุดเมื่อเทียบกับการให้ยาเอโทมิเดตและพรอพอฟอลเป็นเวลานาน หากหลังจากให้ยาครั้งเดียว ความเข้มข้นของยาในเลือดและสมองลดลงอย่างรวดเร็วเนื่องจากการกระจายตัวใหม่ในเนื้อเยื่อ และระยะเวลาการออกฤทธิ์ถูกกำหนดโดยอัตราการกระจายตัวใหม่ของยานอนหลับ จากนั้นเมื่อให้ยาในปริมาณสูงหรือซ้ำ ความเข้มข้นของยาในพลาสมาจะยังคงอยู่ในระดับที่สำคัญทางคลินิกแม้หลังจากการกระจายตัวใหม่ ในกรณีนี้ ระยะเวลาการออกฤทธิ์ถูกกำหนดโดยอัตราการกำจัดยาออกจากร่างกาย ซึ่งต้องใช้เวลานานกว่า
• อายุ เมื่ออายุมากขึ้น เภสัชจลนศาสตร์ของยาจะไวต่ออิทธิพลของปัจจัยต่างๆ เช่น เนื้อเยื่อไขมันเพิ่มขึ้น การจับโปรตีนลดลง การไหลเวียนของเลือดในตับลดลง และเอนไซม์ตับทำงานน้อยลง ในทารกแรกเกิด การขับยาออกจะลดลง และ T1/2beta จะยาวนานขึ้นเนื่องจากการไหลเวียนของเลือดในตับลดลงและเอนไซม์ตับพัฒนาไม่เต็มที่ ผลที่เพิ่มขึ้นอาจเกิดจาก BBB พัฒนาได้ไม่ดีและยาผ่านเข้าสู่สมองได้ดีขึ้น ระดับไกลโคโปรตีนกรดอัลฟา 2 ที่ต่ำในทารกแรกเกิดและทารกยังนำไปสู่ผลของยาสลบที่เพิ่มขึ้น ปริมาณการกระจายเพิ่มขึ้น และการขับถ่ายช้าลง
• การไหลเวียนของเลือดในตับ การไหลเวียนของเลือดในตับโดยทั่วไปอยู่ที่ประมาณ 20 มล./กก./นาที ยาที่มีการกวาดล้างต่ำ (ต่ำกว่า 10 มล./กก./นาที) เช่น ไทโอเพนทัลโซเดียม ไดอะซีแพม โลราซีแพม มักได้รับผลกระทบน้อยกว่าจากการเปลี่ยนแปลงของการไหลเวียนของเลือดในตับ ยานอนหลับที่มีการกวาดล้างใกล้ถึงการไหลเวียนของเลือดในตับ เช่น พรอพอฟอลและเอโทมิเดต จะไวต่อการลดลงของการไหลเวียนของเลือดในตับ การผ่าตัดช่องท้องครั้งใหญ่สามารถลดการไหลเวียนของเลือดในตับและลดการกวาดล้างยา ทำให้ระดับ T1/2beta ยาวนานขึ้น ยานอนหลับส่วนใหญ่อาจทำให้เกิดความดันโลหิตต่ำตามขนาดยา ซึ่งอาจทำให้การไหลเวียนของเลือดในตับลดลงได้เช่นกัน
• โรคตับอาจเปลี่ยนแปลงเภสัชจลนศาสตร์ด้วยกลไกหลายประการ โรคตับอาจทำให้ระดับโปรตีนในพลาสมาลดลงและเพิ่มปริมาณน้ำในร่างกายทั้งหมด ไวรัสตับอักเสบและตับแข็งส่งผลต่อบริเวณรอบกลางของกลีบตับและลดกระบวนการออกซิเดชันของการเผาผลาญยา โรคตับอักเสบเรื้อรังและตับแข็งจากน้ำดีปฐมภูมิส่งผลต่อบริเวณรอบพอร์ทัลและมีผลยับยั้งการเผาผลาญยาเพียงเล็กน้อย จลนศาสตร์ของยาบางชนิด เช่น พรอพอฟอล ซึ่งเผาผลาญนอกตับ ได้รับผลกระทบจากโรคตับน้อยกว่า ภาวะบิลิรูบินในเลือดสูงและอัลบูมินในเลือดต่ำอาจเพิ่มความไวต่อยาสลบทางเส้นเลือดหลายชนิด โดยเฉพาะยานอนหลับที่มีโปรตีนจับสูง บิลิรูบินแย่งตำแหน่งจับกับอัลบูมินและทำให้เศษส่วนอิสระของยาเพิ่มขึ้น ผู้ติดสุราเรื้อรังอาจต้องใช้ยาสลบในปริมาณที่สูงขึ้น ซึ่งเห็นได้ชัดว่าเกี่ยวข้องกับผลการกระตุ้นของแอลกอฮอล์ต่อเอนไซม์ออกซิเดทีฟไมโครโซมของระบบไซโตโครม P450 ที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญ
• โรคไต เนื่องจากยาชาชนิดฉีดเข้าเส้นเลือดมักละลายในไขมัน การขับถ่ายยาจึงไม่ขึ้นอยู่กับการทำงานของไตโดยตรง อย่างไรก็ตาม เมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์ซึ่งมักละลายในน้ำได้ อาจไวต่อการเสื่อมของการทำงานของไตมาก ภาวะไตวายไม่ใช่ปัญหาสำคัญสำหรับยาส่วนใหญ่ที่ใช้ในการเหนี่ยวนำการดมยาสลบชนิดฉีดเข้าเส้นเลือด เนื่องจากเมแทบอไลต์ของยานี้มักไม่ออกฤทธิ์และไม่มีพิษ
• โรคอ้วน เนื่องจากยาชาที่ฉีดเข้าเส้นเลือดมักมีไขมันสูง ยาจึงอาจสะสมในเนื้อเยื่อไขมันในปริมาณที่มากขึ้น จึงมีการกระจายตัวมากขึ้น มีการกวาดล้างน้อยลง และ T1/2 ของระยะกำจัดไขมันยาวนานขึ้น ดังนั้น จึงถูกต้องมากกว่าที่จะให้ยาตามมวลร่างกายที่ปราศจากไขมัน (ที่แก้ไขแล้ว)
• กำแพงกั้นรก ความเข้มข้นของยาที่ผ่านรกนั้นถูกกำหนดโดยปัจจัยหลายประการ ได้แก่ พื้นที่ผิวทั้งหมดของเยื่อรกและความหนา การไหลเวียนของเลือดในมดลูกและรก อายุครรภ์ โทนของมดลูก ขนาดของโมเลกุลของยา ความสามารถในการละลายในไขมัน การจับกับโปรตีน ระดับของการแตกตัว การไล่ระดับความเข้มข้น ฯลฯ หากปัจจัยอื่นๆ เท่ากัน ยาชาทางเส้นเลือดสามารถผ่านทะลุกำแพงกั้นรกได้อย่างง่ายดาย และอาจมีผลทางเภสัชวิทยาต่อทารกในครรภ์และทารกแรกเกิด