Methotrexate: คำแนะนำและการใช้

Methotrexate เป็น antimetabolite และกลุ่มที่เข้ามาซึ่งมีโครงสร้างคล้ายกับโฟลิค (pteroilglyutaminovuyu) กรดประกอบด้วยกลุ่ม pteridine เกี่ยวข้องกับกรดพารา aminobenzoic, การเชื่อมต่อกับพักผ่อนกรดกลูตามิค

Methotrexate แตกต่างจากกรดโฟลิกโดยการแทนที่ของกลุ่มอะมิโนสำหรับกลุ่มคาร์บอกซิลในตำแหน่งที่สี่ของโมเลกุล pteridinic และการเพิ่มของกลุ่มเมทิล B10 ไปยังตำแหน่งของกรด 4-aminobenzoic

[1], [2], [3], [4]

เวลาที่แสดง methotrexate?

จากผลการวิเคราะห์การทดลองที่มีการควบคุมและการวิเคราะห์เมตาดาต้าตลอดจนวัสดุที่ใช้ในการทดลองแบบเปิดและแบบมีข้อ จำกัด สรุปได้ดังต่อไปนี้

1. Methotrexate เป็นยาที่ได้รับเลือก ("มาตรฐานทองคำ") สำหรับโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ seropositive active
2. เมื่อเทียบกับ DMB อื่น ๆ มีอัตราส่วนประสิทธิภาพ / ความเป็นพิษที่ดีที่สุด
3. การหยุดชะงักของการรักษาส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับความเป็นพิษของยาเสพติดและไม่ใช่กับการขาดผลกระทบ
4. ในระยะเริ่มแรก (น้อยกว่า 3 ปี) ของโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ชนิดรุนแรงนั้นไม่น้อยกว่าประสิทธิผลของการรักษาด้วยวิธี monotherapy ด้วยสารยับยั้ง TNF-a
5. Methotrexate เป็นยาหลักในการรักษาด้วยยาร่วมกับ BPVP
6. Methotrexate เมื่อเทียบกับวิธีการมาตรฐานอื่น ๆ มีความสัมพันธ์กับการลดความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตของผู้ป่วย

นอกจากนี้ยังมีข้อมูลยืนยันประสิทธิภาพของ methotrexate ในโรครูมาตสึอักเสบอื่น ๆ

ลักษณะทั่วไป

เมื่อรับประทานเข้าทางปาก methotrexate จะถูกดูดซึมเข้าสู่ระบบทางเดินอาหารเนื่องจากการขนส่งที่ใช้งานอยู่แล้วจึงเข้าสู่ตับผ่านพอร์ทัลหลอดเลือดดำ ยาในขนาด 10-25 มิลลิกรัมถูกดูดซึมโดย 25-100% โดยเฉลี่ย - 60-70% และมีความสามารถในการกินยาได้ตั้งแต่ 28 ถึง 94% ความผันผวนของความสามารถในการใช้ประโยชน์ทางชีวเคมีของ methotrexate ดังกล่าวในการบริหารช่องปากในผู้ป่วยที่แตกต่างกันเป็นหนึ่งในเหตุผลที่ จำกัด การใช้ยา

ความเข้มข้นสูงสุดของยาในเลือดจะสังเกตเห็นหลังจาก 2-4 ชั่วโมง ถ้า methotrexate ถ่ายด้วยอาหารจะทำให้ความเข้มข้นสูงสุดลดลงประมาณ 30 นาที แต่ระดับการดูดซึมและการใช้ประโยชน์ได้ไม่เปลี่ยนแปลงดังนั้นผู้ป่วยจึงสามารถรับประทานยา methotrexate ขณะรับประทานอาหาร ยาเสพติดที่เกี่ยวข้องกับ albumin (50%) และแข่งขันกับยาเสพติดอื่น ๆ สำหรับเว็บไซต์ผูกพันกับโมเลกุลนี้

Methotrexate ถูกขับออกจากร่างกายส่วนใหญ่โดยไต (80%) โดยการกรองไตและการหลั่งของท่อและในระดับน้อยโดยระบบทางเดินน้ำดี (10-30%) T1 / 2 ของยาในเลือดพลาสม่าคือ 2-6 ชั่วโมง การพัฒนาภาวะไตวายล้มเหลวทำให้การขับถ่ายของยาลดลงและเพิ่มความเป็นพิษ เมื่อความคลาดเคลื่อนของ creatinine น้อยกว่า 50 ml / min ปริมาณของ methotrexate ควรลดลงอย่างน้อย 50%

แม้จะมีการกำจัดเลือดออกอย่างรวดเร็วก็ตาม methotrexate metabolites จะถูกตรวจพบภายในเซลล์เป็นเวลา 7 วันหรือมากกว่านั้นหลังจากได้รับยาตัวเดียว ในผู้ป่วยที่เป็นโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ methotrexate มีการสะสมอย่างรุนแรงในเนื้อเยื่อข้อต่อของข้อต่อ ในกรณีนี้ methotrexate ไม่มีผลกระทบที่เป็นพิษอย่างมีนัยสำคัญต่อ chondrocytes ในหลอดทดลองและในร่างกาย

Methotrexate ทำงานอย่างไร?

ประสิทธิภาพในการรักษาและปฏิกิริยาที่เป็นพิษที่เกิดขึ้นในระหว่างการรักษาส่วนใหญ่เป็นผลมาจากคุณสมบัติในการต่อต้านการฟักของยา ในมนุษย์กรดโฟลิคจะถูกตัดโดย reductase เอนไซม์ dihydrofolate ในรูปแบบผลิตภัณฑ์ที่ใช้งานเมตาบอลิกรด dihydrofolic และ tetrahydrofolic มีส่วนร่วมในการแปลงของ homocysteine เพื่อ methionine, พิวรีนและการก่อ thymidylate ที่จำเป็นสำหรับการสังเคราะห์ดีเอ็นเอ หนึ่งในผลกระทบทางเภสัชวิทยาหลักของ methotrexate คือการใช้งาน dihydrofolic reductase นอกจากนี้ในเซลล์ methotrexate ผ่าน polyglutamylation กับการก่อตัวของ metabolites มีผลต่อกิจกรรมทางชีวภาพของยา สารเหล่านี้แตกต่างจาก methotrexate พื้นเมืองและออกแรงกระทำการยับยั้งไม่เพียง แต่ใน reductase dihydrofolate แต่ยังเกี่ยวกับเอนไซม์ folatzavisimye อื่น ๆ รวมทั้งเทส thymidylate 5 aminoimidazole-4-karboksamidoribonukleotid, transamilazu et al,

เป็นที่เชื่อว่า digidrofodatreduktazy ยับยั้งสมบูรณ์นำไปสู่การลดลงของการสังเคราะห์ดีเอ็นเอที่เกิดขึ้นส่วนใหญ่ในการแต่งตั้งปริมาณรังสี methotrexate ยูเอชที (100-1000 mg / m2) และเป็นพื้นฐานของการกระทำของยายับยั้งซึ่งมีความสำคัญมากในการรักษาผู้ป่วยโรคมะเร็ง เมื่อ methotrexate ถูกนำมาใช้ในปริมาณที่ต่ำผลทางเภสัชวิทยาของยาเสพติดมีความเกี่ยวข้องกับการกระทำของสาร glyutaminirovannyh ของเขาที่ยับยั้งการทำงานของ 5 aminoimidazole-4-karboksamidoribonukleotida ที่นำไปสู่การสะสมที่มากเกินไปของ adenosine purine nucleoside adenosine สร้างขึ้นหลังจากความแตกแยกภายในเซลล์ของ triphosphate adenosine มีความสามารถในการยับยั้งการรวมตัวของเกล็ดเลือดและปรับการตอบสนองภูมิคุ้มกันและการอักเสบ

ผลทางเภสัชวิทยาบางอย่างของ methotrexate อาจเกี่ยวข้องกับผลต่อการสังเคราะห์โพลีเอไมด์ที่จำเป็นสำหรับการงอกของเซลล์และการสังเคราะห์โปรตีนในระยะยาวและเกี่ยวข้องกับการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันตามเซลล์

Methotrexate มีฤทธิ์ต้านการอักเสบและภูมิคุ้มกันผลกระทบเหล่านี้ขึ้นอยู่กับกลไกต่อไปนี้:

• induction apoptosis ของเซลล์ proliferating อย่างรวดเร็วและโดยเฉพาะอย่างยิ่งเปิดใช้งาน T-lymphocytes, fibroblasts และ synoviocytes;
• การยับยั้งการสังเคราะห์ cytokines proinflammatory IL-1 และ TNF-a:
• เพิ่มการสังเคราะห์ cytokines ต้านการอักเสบ IL-4 และ IL-10;
• การยับยั้งเมทริกซ์ metalloproteinase

Methotrexate: ผู้ป่วยต้องการทราบอะไรบ้าง?

• ชักจูงให้หลีกเลี่ยงการดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ (เครื่องดื่มที่มีแอลกอฮอล์ไวน์และเบียร์): ความเสี่ยงต่อการเพิ่มความเสียหายของตับ; การบริโภคคาเฟอีนส่วนเกิน: ประสิทธิผลของการรักษาปริมาณ NSAIDs ที่ไม่สามารถควบคุมได้ลดลง
• แจ้งชายและหญิงในวัยเจริญพันธุ์เกี่ยวกับความจำเป็นในการคุมกำเนิด
• เพื่อหารือเกี่ยวกับการมีปฏิสัมพันธ์ยาที่อาจเกิดขึ้นโดยเฉพาะอย่างยิ่งการใช้ salicylates และ NSAIDs ที่ไม่ต้องสั่งตามใบสั่งแพทย์
• ชักชวนทันทีเพื่อหยุดการใช้ methotrexate ถ้ามีอาการติดเชื้อไอหายใจถี่เลือดออก
• ให้ความสำคัญเป็นพิเศษกับความจริงที่ว่า methotrexate ถ่ายสัปดาห์ละครั้งและปริมาณประจำวันของยาเสพติดอาจนำไปสู่ภาวะแทรกซ้อนร้ายแรง
• ใส่ใจกับความจำเป็นในการสังเกตการณ์แบบไดนามิกอย่างรอบคอบ
• บอกเกี่ยวกับผลข้างเคียงที่พบมากที่สุดของการรักษาและให้คำแนะนำในการลดความเสี่ยงและความรุนแรงของพวกเขา

เครื่องผสม

Methotrexate มีการกําหนดสัปดาห์ละครั้ง (ทางปากหรือทางหลอดเลือดดำ) ปริมาณที่มากขึ้นของยาเสพติดที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาของปฏิกิริยาการเกิดพิษเฉียบพลันและเรื้อรัง

ยาเสพติดจะถูกนำมาเป็นเศษส่วนโดยมีช่วงเวลา 12 ชั่วโมงในตอนเช้าและตอนเย็น ขนาดยาเริ่มต้นคือ 7.5 มก. / สัปดาห์และสำหรับผู้สูงอายุและความผิดปกติของไต 5 มก. / สัปดาห์ ประเมินประสิทธิผลและความเป็นพิษหลังผ่านไปประมาณ 4 สัปดาห์ มีความสามารถในการทนต่อยาได้ปริมาณยา methotrexate เพิ่มขึ้น 2.5-5 มิลลิกรัมต่อสัปดาห์

ประสิทธิภาพทางคลินิกของ methotrexate ขึ้นอยู่กับขนาดของยาในช่วง 7.5 ถึง 25 มิลลิกรัมต่อสัปดาห์ การรับประทานยาในขนาดมากกว่า 25-30 มก. / สัปดาห์ไม่เหมาะสม (การเพิ่มผลไม่ได้รับการพิสูจน์)

หากไม่มีผลใด ๆ กับการบริหารช่องปากหรือการเกิดปฏิกิริยาที่เป็นพิษจากระบบทางเดินอาหารคุณควรเปลี่ยนไปใช้การฉีดยา (ทางปากหรือทางใต้ผิวหนัง) การไม่มีผลของ methotrexate ในช่องปากอาจเกี่ยวข้องกับการดูดซึมต่ำในระบบทางเดินอาหาร

เป็นไปตามมาตรฐานปัจจุบัน methotrexate ในโรคไขข้ออักเสบจะต้องจำเป็นต้องใช้ร่วมกับกรดโฟลิกช่วยลดความเสี่ยงของผลข้างเคียงจากหลอดอาหาร, ระบบทางเดินอาหารและตับ (5-10 mg / สัปดาห์หลังจาก methotrexate.); cytopenia และระดับ homocysteine

ในกรณีที่ยาเกินขนาด methotrexate หรือการเกิดผลข้างเคียงทางโลหิตวิทยาเฉียบพลันแนะนำให้ใช้กรดโฟลิกสองถึงแปดเม็ด (15 มก. ทุก 6 ชั่วโมง) ขึ้นอยู่กับขนาดของ methotrexate

[5], [6], [7], [8],

เมื่อมีการใช้ methotrexate contraindicated?

ข้อห้ามอย่างยิ่ง:

• โรคตับ;
• การติดเชื้อรุนแรง
• การตั้งครรภ์
• ความเสียหายปอดอย่างรุนแรง
• ความล้มเหลวของไตอย่างรุนแรง (การกวาดล้าง creatinine <50 mL / min);
• pancytopenia;
• เนื้องอกมะเร็ง
• การบริโภคแอลกอฮอล์มากเกินไป
• การรักษาด้วย X-ray

ข้อห้ามในทางญาติ:

• โรคอ้วน;
• โรคเบาหวาน;
• ภาวะไตวายเฉียบพลันปานกลาง
• cytopenia;
• เนื้องอกมะเร็ง
• แผลในกระเพาะอาหารและแผลที่ลำไส้เล็กส่วนต้น
• anticoagulant บำบัด;
• การติดเชื้อไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องของมนุษย์ (HIV);
• การดื่มสุราปานกลาง
• การใช้ยาอื่น ๆ ที่ทำให้เกิดภาวะ hepatotoxic

ก่อนที่จะมีการกำหนด methotrexate และในระหว่างการรักษาต้องมีการตรวจร่างกายผู้ป่วยเป็นประจำเพื่อตรวจสอบสภาพของเขา

ข้อมูลเกี่ยวกับความเสี่ยงของภาวะแทรกซ้อนหลังผ่าตัดในผู้ป่วยที่ใช้ methotrexate เป็นไปในทางตรงกันข้าม สำหรับบางคน methotrexate ไม่เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดภาวะติดเชื้อหลังผ่าตัดหรือภาวะแทรกซ้อนอื่น ๆ ในช่วงปีสังเกต ในผู้ป่วยที่ได้รับ methotrexate พบว่าการลดลงของความถี่ของการอักเสบของโรคไขข้ออักเสบในช่วงหลังผ่าตัดลดลง

บ่งชี้ในการยกเลิกก่อนการผ่าตัด methotrexate: อายุขั้นสูงไตวายโรคเบาหวานที่ไม่สามารถควบคุมตับหนักและปอด glucocorticosteroids แผนกต้อนรับส่วนหน้า> 10 มิลลิกรัม / วัน

ผลข้างเคียง

Methotrexate สามารถก่อให้เกิดผลข้างเคียงต่างๆได้ แบ่งเป็นสามประเภทหลัก:

1. ผลกระทบที่เกี่ยวข้องกับการขาดโฟเลต (stomatitis, hematopoietic suppression), แก้ไขการแต่งตั้งกรดโฟลิคหรือกรดโฟลิคนิค
2. อาการ "ผิดปกติ" หรืออาการแพ้ (pneumonitis) บางครั้งก็ถูกจอดเทียบกับการหยุดชะงักของการรักษา
3. ปฏิกิริยาที่เกิดจากการสะสมสารโพลีคาร์บอเนต (ความเสียหายของตับ)

ควรเน้นว่าผลข้างเคียงจำนวนมากอาจเกิดจากการรับประทานยาที่ไม่เหมาะสมเนื่องจากข้อผิดพลาดของผู้ป่วยเภสัชกรหรือแพทย์

ปัจจัยเสี่ยงสำหรับการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ ได้แก่ :

• gipyerglikyemiyu;
• การเพิ่มขึ้นของดัชนีมวลกาย
• การขาดกรดโฟลิคในการรักษา (นำไปสู่การเพิ่มระดับของ transaminases ในตับ);
• ลดระดับ albumin (นำไปสู่ thrombocytopenia);
• การบริโภคแอลกอฮอล์
• ปริมาณยาที่สะสมสูงและการใช้ methotrexate ในระยะยาว (นำไปสู่ความเสียหายของตับ)
• ความผิดปกติของไต
• การมีอาการ extraarticular (ความผิดปกติทางโลหิตวิทยา)

เพื่อลดความรุนแรงของผลข้างเคียงของ methotrexate ขอแนะนำ:

• ใช้ในการรักษาด้วยยาร่วมกับมัน NSAIDs ของระยะเวลาสั้น;
• หลีกเลี่ยงการได้รับการแต่งตั้งกรด acetylsalicylic (และถ้าเป็นไปได้ diclofenac);
• ในวันที่ทาน methotrexate ให้แทนที่ NSAIDs กับ glucocorticosteroids ในปริมาณที่น้อย
• ทาน methotrexate ในตอนเย็น
• ลดปริมาณของ NSAIDs ก่อนและ / หรือหลังการใช้ methotrexate;
• เปลี่ยนไปเป็น NSAID อื่น;
• เปลี่ยนไปใช้ methotrexate
• กำหนดยา antiemetic;
• (เพิ่มความเป็นพิษของ methotrexate) และสารหรืออาหารที่มีคาเฟอีน (ลดประสิทธิภาพของ methotrexate)

ไม่ควรให้ Methotrexate กับผู้ป่วยที่มีภาวะไตเช่นเดียวกับผู้ป่วยที่สงสัยว่าได้รับความเสียหายอย่างรุนแรงจากปอด

ข้อเสนอแนะสำหรับแพทย์ในการฝึกอบรมผู้ป่วยที่ใช้ methotrexate