ไซโคลฟอสฟามายด์

ไซโคลฟอสฟามายด์สามารถดูดซึมได้ดีในทางเดินอาหาร มีความสามารถในการจับโปรตีนต่ำ เมแทบอไลต์ที่ออกฤทธิ์และไม่ออกฤทธิ์ของไซโคลฟอสฟามายด์จะถูกขับออกทางไต ครึ่งชีวิตของยาอยู่ที่ประมาณ 7 ชั่วโมง โดยความเข้มข้นสูงสุดในซีรั่มเลือดจะเกิดขึ้น 1 ชั่วโมงหลังการให้ยา

การทำงานของไตที่ผิดปกติอาจส่งผลให้ภูมิคุ้มกันและฤทธิ์เป็นพิษของยาเพิ่มมากขึ้น

เมแทบอไลต์แอคตินของไซโคลฟอสฟาไมด์มีผลต่อเซลล์ที่แบ่งตัวอย่างรวดเร็วทั้งหมด โดยเฉพาะอย่างยิ่งเซลล์ในระยะ S ของวงจรเซลล์ เมแทบอไลต์ที่สำคัญอย่างหนึ่งของไซโคลฟอสฟาไมด์คืออะโครลีน ซึ่งการก่อตัวจะก่อให้เกิดความเสียหายต่อกระเพาะปัสสาวะอย่างเป็นพิษ

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

กลยุทธ์การรักษาด้วยไซโคลฟอสเฟไมด์

ไซโคลฟอสฟามายด์มีรูปแบบการรักษาพื้นฐาน 2 แบบ ได้แก่ การให้ยาทางปากในขนาด 1-2 มก./กก. ต่อวัน และการให้ยาทางเส้นเลือดดำในปริมาณสูง (แบบพัลส์เทอราพี) ในปริมาณ 500-1000 มก./ม.2 เป็นระยะๆ^{ในช่วง} 3-6 เดือนแรก เดือนละครั้ง จากนั้นทุก 3 เดือนเป็นเวลา 2 ปีหรือมากกว่านั้น สำหรับการรักษาทั้งสองรูปแบบ จำเป็นต้องรักษาจำนวนเม็ดเลือดขาวในผู้ป่วยภายใน 4,000 มม.3 ^การรักษาด้วยไซโคลฟอสฟามายด์ (ยกเว้นโรคไขข้ออักเสบรูมาตอยด์) มักใช้ร่วมกับกลูโคคอร์ติโคสเตียรอยด์ในปริมาณปานกลางหรือสูง รวมถึงพัลส์เทอราพี

ทั้งสองรูปแบบการรักษามีประสิทธิผลใกล้เคียงกัน แต่หากให้ยาทางเส้นเลือดเป็นระยะๆ ความถี่ของการเกิดปฏิกิริยาพิษจะน้อยกว่าการให้ยาทางปากอย่างต่อเนื่อง แต่ข้อเท็จจริงอย่างหลังนี้พิสูจน์ได้เฉพาะในโรคไตอักเสบจากโรคลูปัสเท่านั้น ในขณะเดียวกัน มีหลักฐานว่าในผู้ป่วยที่เป็นโรคเม็ดเลือดขาวแบบเวเกเนอร์ การบำบัดด้วยพัลส์และไซโคลฟอสฟามายด์แบบรับประทานมีประสิทธิผลเท่าเทียมกันเฉพาะในแง่ของผลลัพธ์ในระยะสั้นเท่านั้น แต่การหายจากโรคในระยะยาวสามารถทำได้ด้วยการใช้ยาทางปากทุกวันเป็นเวลานานเท่านั้น ดังนั้น การบำบัดด้วยพัลส์จึงแตกต่างจากการให้ยาไซโคลฟอสฟามายด์ขนาดต่ำในระยะยาวในแง่ของการรักษา ในบางกรณี การให้ยาไซโคลฟอสฟามายด์ขนาดต่ำทางปากมีข้อได้เปรียบเหนือการให้ยาขนาดสูงเป็นระยะๆ ตัวอย่างเช่น ในระยะเหนี่ยวนำ ความเสี่ยงของการกดการทำงานของไขกระดูกจะสูงกว่าในผู้ป่วยที่ได้รับการบำบัดด้วยพัลส์เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ได้รับไซโคลฟอสฟามายด์ขนาดต่ำ เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงที่แท้จริงของจำนวนเม็ดเลือดขาวในเลือดส่วนปลายหลังจากการรักษาด้วยพัลส์จะปรากฏชัดหลังจาก 10-20 วัน จึงสามารถปรับขนาดยาไซโคลฟอสฟามายด์ได้หลังจากผ่านไป 1 เดือนเท่านั้น ในขณะที่การใช้ยาเป็นประจำทุกวัน สามารถเลือกขนาดยาไซโคลฟอสฟามายด์ได้โดยพิจารณาจากการตรวจติดตามจำนวนเม็ดเลือดขาวในเลือดส่วนปลายและการเปลี่ยนแปลงของการทำงานของไตอย่างต่อเนื่อง ความเสี่ยงของปฏิกิริยาพิษในระยะเริ่มต้นของการรักษาด้วยไซโคลฟอสฟามายด์ในปริมาณสูงนั้นสูงเป็นพิเศษในผู้ป่วยที่มีการทำงานของอวัยวะหลายส่วนผิดปกติ ไตวายเฉียบพลัน ลำไส้ขาดเลือด และในผู้ป่วยที่ได้รับกลูโคคอร์ติโคสเตียรอยด์ในปริมาณสูง

ระหว่างการรักษาด้วยไซโคลฟอสฟามายด์ การตรวจสอบพารามิเตอร์ของห้องปฏิบัติการอย่างระมัดระวังเป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่ง ในช่วงเริ่มต้นการรักษา ควรตรวจนับเม็ดเลือดสมบูรณ์ การกำหนดระดับเกล็ดเลือดและตะกอนในปัสสาวะทุก ๆ 7-14 วัน และเมื่อกระบวนการและขนาดยาคงที่แล้ว ควรตรวจทุก ๆ 2-3 เดือน

ไซโคลฟอสเฟไมด์ทำงานอย่างไร?

ไซโคลฟอสเฟไมด์สามารถส่งผลต่อการตอบสนองของภูมิคุ้มกันในระดับเซลล์และฮิวมอรัลได้หลายระยะ ทำให้เกิด:

• ภาวะลิมโฟไซต์ชนิด T และ B ต่ำโดยสิ้นเชิง โดยมีการกำจัดลิมโฟไซต์ชนิด B ออกไปเป็นหลัก
• การระงับการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ลิมโฟไซต์ในการตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นที่เป็นแอนติเจน แต่ไม่ใช่ไมโตเจน
• การยับยั้งการสังเคราะห์แอนติบอดีและภาวะไวเกินที่ผิวหนังล่าช้า
• ระดับอิมมูโนโกลบูลินลดลง การเกิดภาวะแกมมาโกลบูลินในเลือดต่ำ
• การระงับการทำงานของเซลล์บีลิมโฟไซต์ในหลอดทดลอง

อย่างไรก็ตาม ร่วมกับการกดภูมิคุ้มกัน ผลการกระตุ้นภูมิคุ้มกันของไซโคลฟอสฟาไมด์ได้รับการอธิบาย ซึ่งเชื่อว่าเกี่ยวข้องกับความไวที่แตกต่างกันของเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดทีและบีต่อผลของยา ผลของไซโคลฟอสฟาไมด์ต่อระบบภูมิคุ้มกันขึ้นอยู่กับลักษณะของการบำบัดในระดับหนึ่ง ตัวอย่างเช่น มีหลักฐานว่าการให้ไซโคลฟอสฟาไมด์ในปริมาณต่ำอย่างต่อเนื่องเป็นเวลานานทำให้ภูมิคุ้มกันของเซลล์ลดลงในระดับที่มากกว่า ในขณะที่การให้ไซโคลฟอสฟาไมด์ในปริมาณสูงเป็นระยะๆ เกี่ยวข้องกับการกดภูมิคุ้มกันของเหลวเป็นหลัก การศึกษาเชิงทดลองล่าสุดเกี่ยวกับโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเองที่เกิดขึ้นเองในหนูทดลองดัดแปลงพันธุกรรมแสดงให้เห็นว่าไซโคลฟอสฟาไมด์มีผลไม่เท่ากันต่อเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดทีที่ควบคุมการสังเคราะห์แอนติบอดีและออโตแอนติบอดี ได้รับการยืนยันแล้วว่าไซโคลฟอสฟาไมด์ระงับปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันที่ขึ้นอยู่กับ Th1 ได้มากกว่าปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันที่ขึ้นอยู่กับ Th2 ซึ่งเป็นเหตุผลที่อธิบายเหตุผลที่การสังเคราะห์ออโตแอนติบอดีถูกระงับอย่างเด่นชัดยิ่งขึ้นในระหว่างการรักษาด้วยไซโคลฟอสฟาไมด์ในโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง

การประยุกต์ใช้ทางคลินิก

ไซโคลฟอสเฟไมด์ใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษาโรคข้ออักเสบต่างๆ:

• โรคซิสเต็มิก ลูปัส เอริทีมาโทซัส โรคไตอักเสบ เกล็ดเลือดต่ำ ปอดอักเสบ หลอดเลือดในสมองอักเสบ กล้ามเนื้ออักเสบ
• ภาวะหลอดเลือดอักเสบในระบบ: Wegener's granulomatosis, periarteritis nodosa, โรค Takayasu, กลุ่มอาการ Churg-Strauss, essential mixed cryolobulinemia, โรค Behcet, หลอดเลือดอักเสบมีเลือดออก, หลอดเลือดอักเสบรูมาตอยด์
• โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์
• โรคกล้ามเนื้ออักเสบที่ไม่ทราบสาเหตุ
• โรคสเกลโรเดอร์มาแบบระบบ

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

ผลข้างเคียง

มีศักยภาพที่จะกลับคืนได้:

• การยับยั้งการสร้างเม็ดเลือดในไขกระดูก (ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ, เกล็ดเลือดต่ำ, ภาวะเม็ดเลือดต่ำ)
• ภาวะกระเพาะปัสสาวะเสียหาย (กระเพาะปัสสาวะอักเสบมีเลือดออก)
• ความเสียหายต่อทางเดินอาหาร (คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย ปวดท้อง)
• การติดเชื้อแบบสลับกัน
• โรคผมร่วง

อาจย้อนกลับไม่ได้:

• การก่อมะเร็ง
• ภาวะมีบุตรยาก
• ภาวะแทรกซ้อนจากการติดเชื้อรุนแรง
• ผลข้างเคียงต่อหัวใจ
• พังผืดในปอดแบบแทรกสลับ
• ภาวะตับตาย

ภาวะแทรกซ้อนที่พบบ่อยที่สุดที่เกิดขึ้นระหว่างการรักษาด้วยไซโคลฟอสฟามายด์คือโรคกระเพาะปัสสาวะอักเสบมีเลือดออก ซึ่งพบได้ในผู้ป่วยเกือบ 30% ความถี่ของการเกิดโรคกระเพาะปัสสาวะอักเสบมีเลือดออกจะน้อยกว่าเมื่อใช้ไซโคลฟอสฟามายด์ฉีดเข้าเส้นเลือดเมื่อเทียบกับการรับประทาน แม้ว่าโรคกระเพาะปัสสาวะอักเสบมีเลือดออกจะถือเป็นภาวะแทรกซ้อนที่กลับคืนสู่สภาวะปกติได้ แต่ในบางกรณีอาจเกิดก่อนการเกิดพังผืดและมะเร็งกระเพาะปัสสาวะ เพื่อป้องกันโรคกระเพาะปัสสาวะอักเสบมีเลือดออก แนะนำให้ใช้เมสนา ซึ่งเป็นยาล้างพิษที่ช่วยลดความเสี่ยงของโรคกระเพาะปัสสาวะอักเสบมีเลือดออกที่เกิดจากไซโคลฟอสฟามายด์

ส่วนประกอบที่ออกฤทธิ์ของเมสนาคือสารซัลฟ์ไฮดริลสังเคราะห์ 2-เมอร์แคปโตเอทานซัลโฟเนต ซึ่งผลิตขึ้นในรูปของสารละลายปลอดเชื้อที่มีเมสนา 100 มก./มล. และเอเดเทต 0.025 มก./มล. (pH 6.6-8.5) หลังจากให้ยาทางเส้นเลือด เมสนาจะถูกออกซิไดซ์อย่างรวดเร็วเป็นเมแทบอไลต์หลัก เมสนาไดซัลไฟด์ (ไดเมสนา) ซึ่งจะถูกขับออกทางไต ในไต เมสนาไดซัลไฟด์จะถูกทำให้ลดลงเป็นกลุ่มไทออลอิสระ (เมสนา) ซึ่งมีความสามารถในการทำปฏิกิริยาทางเคมีกับเมแทบอไลต์ที่เป็นพิษต่อระบบทางเดินปัสสาวะของไซโคลฟอสฟาไมด์ - อะโครลีน และ 4-ไฮดรอกซีไซโคลฟอสฟาไมด์

ให้เมสนาทางเส้นเลือดดำในปริมาณ 20% ของปริมาณไซโคลฟอสฟามายด์ (ปริมาตรต่อปริมาตร) ก่อนและ 4 และ 8 ชั่วโมงหลังการให้ไซโคลฟอสฟามายด์ ปริมาณเมสนาทั้งหมดคือ 60% ของปริมาณไซโคลฟอสฟามายด์