โรคโลหิตจางไดมอนด์-แบล็กแฟน: ลักษณะและวิธีการรักษา

โรคโลหิตจางไดมอนด์-แบล็กแฟน (Diamond-Blackfan anemia) เป็นกลุ่มอาการพิการแต่กำเนิดที่พบได้ยากจากภาวะพร่องเอนไซม์สร้างเม็ดเลือดแดง (erythropoiesis deficiency) ซึ่งไขกระดูกไม่สามารถสร้างเม็ดเลือดแดงตั้งต้นได้ ในขณะที่เซลล์เม็ดเลือดขาวและเกล็ดเลือดมักจะอยู่ในภาวะปกติ อาการมักเกิดขึ้นในช่วงเดือนแรกของชีวิต โดยมีอาการตั้งแต่ซีดและอ่อนเพลีย ไปจนถึงภาวะโลหิตจางจากภาวะพร่องเอนไซม์สร้างเม็ดเลือดแดงอย่างรุนแรงซึ่งจำเป็นต้องได้รับการถ่ายเลือดเป็นประจำ โรคนี้จัดอยู่ในกลุ่มโรคไรโบโซโมพาที ซึ่งหมายความว่าโรคนี้สัมพันธ์กับความบกพร่องของโปรตีนไรโบโซม [1]

เด็กจำนวนมากมีความผิดปกติแต่กำเนิด ได้แก่ ความผิดปกติของกะโหลกศีรษะและใบหน้า ความผิดปกติของนิ้วหัวแม่มือและกระดูกเรเดียส ความบกพร่องของหัวใจและระบบสืบพันธุ์ และภาวะเตี้ย อาการเหล่านี้อาจช่วยให้สามารถวินิจฉัยโรคได้ก่อนที่จะมีผลลัพธ์ทางพันธุกรรม และนำไปสู่การวินิจฉัยโรคทางพันธุกรรมที่หายาก [2]

ในแง่ของความเสี่ยงต่อมะเร็ง โรคโลหิตจาง Diamond-Blackfan ถือเป็นกลุ่มอาการที่ทำให้เกิดเนื้องอก ในวัยเด็ก ความเสี่ยงต่อโรค MDS มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน มะเร็งกระดูก และมะเร็งลำไส้ใหญ่จะเพิ่มขึ้น ซึ่งต้องติดตามผลในระยะยาว [3]

การจัดการในปัจจุบันประกอบด้วยกลยุทธ์หลักสามประการ ได้แก่ การรักษาด้วยกลูโคคอร์ติคอยด์ในผู้ป่วยที่มีความไวสูง โปรแกรมการถ่ายเลือดอย่างสม่ำเสมอร่วมกับการบำบัดด้วยคีเลชั่นธาตุเหล็กอย่างทันท่วงที และการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด ซึ่งเป็นหนทางเดียวที่จะนำไปสู่การรักษาโรคทางโลหิตวิทยา แนวทางปฏิบัติล่าสุดได้ปรับเปลี่ยนขนาดยาสเตียรอยด์ ระดับฮีโมโกลบินเป้าหมายก่อนการถ่ายเลือด และข้อบ่งชี้สำหรับการปลูกถ่าย ซึ่งช่วยปรับปรุงผลลัพธ์ในระยะยาว [4]

รหัสตาม ICD-10 และ ICD-11

ในการจำแนกโรคระหว่างประเทศ ฉบับปรับปรุงครั้งที่ 10 โรคโลหิตจางไดมอนด์-แบล็กแฟนถูกจัดรหัสเป็น D61.01 "โรคโลหิตจางไดมอนด์-แบล็กแฟน โรคโลหิตจางไฮโปพลาสติกแต่กำเนิด" รหัสนี้ระบุถึงภาวะพลาเซียแต่กำเนิดของระบบเม็ดเลือดแดง และแตกต่างจากรหัส D60.0 ที่ใช้สำหรับภาวะพลาเซียเม็ดเลือดแดงบริสุทธิ์ที่เกิดขึ้นภายหลัง [5]

ในการจำแนกประเภทฉบับปรับปรุงครั้งที่ 11 โรคนี้ได้รับการจำแนกประเภทภายใต้หัวข้อ "ภาวะพร่องเซลล์ต้นกำเนิดสีแดงแต่กำเนิด" และมีรหัส 3A60.1 ซึ่งเน้นย้ำถึงลักษณะที่มีมาแต่กำเนิดและแยกโรคนี้ออกจากภาวะพร่องเซลล์ต้นกำเนิดที่ไม่ระบุชนิด 3A6Z และภาวะพร่องเซลล์ต้นกำเนิดที่ได้มา 3A61 การเลือกรหัสที่ถูกต้องมีความสำคัญต่อสถิติ การจัดเส้นทาง และการรายงานประกันภัย [6]

ตารางที่ 1 รหัสโรค

การจำแนกประเภท	บท	รหัส	ชื่อ
ไอซีดี-10	โรคโลหิตจางชนิดอะพลาสติกและชนิดอื่น	ด61.01	โรคโลหิตจางไดมอนด์-แบล็กแฟน โรคโลหิตจางแต่กำเนิดชนิดไฮโปพลาสติก
ไอซีดี-10	โรคโลหิตจางชนิดอะพลาสติกและชนิดอื่น	ดี60.0	การเกิด aplasia ของเชื้อแดงบริสุทธิ์ที่ได้มา แตกต่างจากการเกิดแต่กำเนิด
ไอซีดี-11	โรคโลหิตจางและความผิดปกติของเม็ดเลือดแดงอื่นๆ	3A60.1	ภาวะเม็ดเลือดแดงบริสุทธิ์แต่กำเนิดผิดปกติ โรคโลหิตจางไดมอนด์-แบล็กแฟน
ไอซีดี-11	โรคโลหิตจางและความผิดปกติของเม็ดเลือดแดงอื่นๆ	3A6Z	ภาวะพลาเซียบริสุทธิ์ของเชื้อแดง ไม่ระบุ

[7]

ระบาดวิทยา

โรคนี้พบได้น้อย จากการประมาณการประชากรพบว่ามีอุบัติการณ์ประมาณ 5 ถึง 7 รายต่อการเกิดมีชีพล้านคน โดยมีอุบัติการณ์ใกล้เคียงกันในเด็กชายและเด็กหญิง และเริ่มต้นเมื่ออายุประมาณ 2 ถึง 3 เดือน อุบัติการณ์ที่แท้จริงอาจแตกต่างกันไปเนื่องจากความแตกต่างในการเข้าถึงการตรวจทางพันธุกรรม [8]

ในยุโรป อัตราการเกิดโรคหายากต่อปีอยู่ที่ประมาณ 1 รายต่อประชากร 150,000 คน ตามข้อมูลโรคหายาก ตัวเลขเหล่านี้สะท้อนถึงรูปแบบที่ผสมผสานกันระหว่างโรคที่เกิดขึ้นเป็นครั้งคราวและโรคที่เกิดในครอบครัว และเน้นย้ำถึงความจำเป็นที่หน่วยงานทะเบียนจะต้องประเมินภาระโรคได้อย่างแม่นยำ [9]

อุบัติการณ์ของความผิดปกติแต่กำเนิดในผู้ป่วยสูงถึง 30%-50% โดยความผิดปกติที่กะโหลกศีรษะและใบหน้าและนิ้วหัวแม่มือพบได้บ่อยกว่า ขณะที่ความผิดปกติทางหัวใจและอวัยวะสืบพันธุ์และทางเดินปัสสาวะพบได้น้อยกว่า การรับรู้ลักษณะนี้ช่วยให้การวินิจฉัยเร็วขึ้นในช่วงเดือนแรกของชีวิต [10]

แม้ว่าจะพบได้น้อย แต่การรวบรวมข้อมูลทางคลินิกผ่านทะเบียนระดับชาติทำให้สามารถอธิบายความเสี่ยงและภาวะแทรกซ้อนของเนื้องอกในผู้ป่วยผู้ใหญ่ได้ดีขึ้น ซึ่งส่งผลต่อการเฝ้าระวังในระยะยาวและโปรแกรมการคัดกรองเชิงป้องกัน [11]

ตารางที่ 2. จุดสังเกตทางระบาดวิทยา

ตัวบ่งชี้	ระดับ
ความถี่ที่เกิด	5-7 ต่อทารกแรกเกิด 1,000,000 คน
อายุเฉลี่ยเมื่อได้รับการวินิจฉัย	2-3 เดือน
สัดส่วนของความผิดปกติแต่กำเนิด	30%-50%
ความเสี่ยงต่อการเกิดเนื้องอกเมื่ออายุ 45 ปี	≈ 14% สำหรับบางซีรีส์

[12]

เหตุผล

พื้นฐานคือแฮพลออินซัฟฟินิตีของยีนโปรตีนไรโบโซม ซึ่งส่วนใหญ่มักพบในยีน RPS19, RPL5, RPS26, RPL11 แต่ก็มีการอธิบายตำแหน่งยีนหลายสิบตำแหน่ง รวมถึงยีน GATA1 ที่หายากด้วย การถ่ายทอดทางพันธุกรรมมักเป็นแบบออโตโซมเด่นที่มีการแทรกซึมไม่สมบูรณ์ สัดส่วนที่สำคัญของกรณีนี้เกิดขึ้นเป็นครั้งคราว [13]

ข้อบกพร่องทางโมเลกุลขัดขวางการประกอบตัวของหน่วยย่อยไรโบโซมขนาดเล็กหรือขนาดใหญ่ ซึ่งไวต่อกลุ่มเซลล์เม็ดเลือดแดงเป็นพิเศษ ซึ่งต้องการอัตราการสังเคราะห์โปรตีนสูง สิ่งนี้อธิบายลักษณะฟีโนไทป์ของภาวะเม็ดเลือดแดงผิดปกติ "บริสุทธิ์" เมื่อเทียบกับการรักษากลุ่มเซลล์เม็ดเลือดอื่นๆ ไว้ [14]

ตัวแปรก่อโรคบางชนิดไม่เพียงแต่แสดงถึงการกลายพันธุ์แบบ missense และ nonsense เท่านั้น แต่ยังรวมถึงความผิดปกติของตำแหน่ง splice ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งก่อนหน้านี้ถูกประเมินต่ำเกินไป และปัจจุบันตรวจพบได้มากขึ้นโดยชุดตรวจลำดับเบสรุ่นใหม่ วิธีนี้ช่วยเพิ่มความไวในการวินิจฉัย

การยืนยันทางพันธุกรรมมีความสำคัญไม่เพียงแต่ต่อการวินิจฉัยโรคเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการให้คำปรึกษาครอบครัวและการคัดเลือกผู้บริจาคที่เกี่ยวข้องสำหรับการปลูกถ่ายด้วย การตรวจลำดับเบสประกอบด้วยทั้งการตรวจคัดกรองตัวแปรเฉพาะจุด (point variant) และการคัดกรองการลบและการซ้ำซ้อน (deletion and duplication) [16]

ปัจจัยเสี่ยง

ประวัติครอบครัวที่เป็นโรคโลหิตจาง Diamond-Blackfan หรือโรคโลหิตจางรุนแรงในระยะเริ่มต้นที่ไม่ทราบสาเหตุในญาติใกล้ชิดจะเพิ่มโอกาสในการระบุรูปแบบที่ก่อโรคในเด็ก เนื่องจากการแทรกซึมที่ไม่สมบูรณ์และการแสดงออกของตัวแปร

การมีความผิดปกติแต่กำเนิดของนิ้วหัวแม่มือ กระดูกเรเดียส ลักษณะกะโหลกศีรษะและใบหน้า และความสูงเตี้ยช่วยเสริมสมมติฐานของกลุ่มอาการนี้ในทารกที่มีภาวะเม็ดเลือดแดงสร้างใหม่บกพร่องอย่างรุนแรง [18]

"ลักษณะร่วม" เช่น กลุ่มอาการ Shwachman-Diamond และโรคโลหิตจาง Fanconi จำเป็นต้องได้รับการดูแลและการตรวจทางห้องปฏิบัติการที่เพิ่มมากขึ้นเพื่อหลีกเลี่ยงการมองข้ามรูปแบบอื่นๆ ของภาวะไขกระดูกล้มเหลวแต่กำเนิด

เมื่อพิจารณาถึงความเสี่ยงต่อโรคมะเร็ง การพบกรณีของมะเร็งกระดูก กลุ่มอาการ MDS และมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักในวัยเด็กในญาติอาจสนับสนุนแนวคิดเรื่องกลุ่มอาการทางพันธุกรรมโดยอ้อมและเป็นเหตุผลในการคัดกรองทางพันธุกรรมในครอบครัว [20]

การเกิดโรค

ปัจจัยสำคัญคือภาวะเครียดของไรโบโซมอันเนื่องมาจากภาวะแฮพลอยอินซัฟฟินิทีของโปรตีนไรโบโซม ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้น p53 การหยุดวงจรของเซลล์ และการเกิดอะพอพโทซิสของสารตั้งต้นของเม็ดเลือดแดง ผลกระทบนี้เด่นชัดเป็นพิเศษในวงศ์เม็ดเลือดแดง ซึ่งนำไปสู่การพัฒนาภาวะอะพลาเซีย "บริสุทธิ์" ของวงศ์เม็ดเลือดแดง [21]

ปัจจัยเพิ่มเติมอีกประการหนึ่งคือความไม่สมดุลระหว่างการสังเคราะห์โกลบินและฮีม ซึ่งเพิ่มการสะสมของฮีมอิสระและทำให้ความเสียหายของเซลล์รุนแรงขึ้น กลไกเหล่านี้ได้รับการสนับสนุนจากแบบจำลองสัตว์และระบบเซลล์ รวมถึงการศึกษาทางพันธุกรรมในผู้ป่วย [22]

ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์สามารถอธิบายขอบเขตของความผิดปกติได้บางส่วน ตัวอย่างเช่น ตัวแปร RPL5 มักเกี่ยวข้องกับลักษณะทางกะโหลกศีรษะและใบหน้าและโครงกระดูก ซึ่งช่วยคาดการณ์อาการภายนอกโลหิตวิทยาและวางแผนการทดสอบอวัยวะเป้าหมาย [23]

แบบจำลองการทดลองที่มีการแก้ไข RPS19 และยีนอื่น ๆ สามารถสร้างข้อบกพร่องในการสร้างเม็ดเลือดแดงและการทำงานของ p53 ขึ้นมาใหม่ได้ ซึ่งจะช่วยเสริมสร้างความเชื่อมโยงเชิงสาเหตุและเปิดทางไปสู่กลยุทธ์ที่ตรงเป้าหมาย แต่ในขณะนี้ การปฏิบัติทางคลินิกยังคงอาศัยสเตียรอยด์ การถ่ายเลือด และการปลูกถ่าย [24]

อาการ

อาการทั่วไปในวัยทารก ได้แก่ ผิวซีดและเยื่อเมือก อ่อนเพลีย หัวใจเต้นเร็ว หายใจลำบากขณะให้นม และน้ำหนักตัวเพิ่มขึ้นน้อย ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ ได้แก่ ภาวะเซลล์เม็ดเลือดแดงมีขนาดใหญ่ เรติคูโลไซต์ต่ำ และเซลล์เม็ดเลือดแดงในไขกระดูกมีน้อย [25]

สัญญาณของความผิดปกติแต่กำเนิด ได้แก่ ลักษณะใบหน้า เพดานโหว่ ภาวะปากแหว่งเพดานโหว่ ความผิดปกติของนิ้วหัวแม่มือและนิ้วรัศมี เสียงหัวใจผิดปกติเนื่องจากความผิดปกติ และความผิดปกติของไตและระบบทางเดินปัสสาวะ ผู้ป่วยส่วนใหญ่มีภาวะตัวเตี้ยและน้ำหนักตัวต่ำ [26]

ในผู้ป่วยบางราย โรคอาจตอบสนองต่อกลูโคคอร์ติคอยด์ชั่วคราว ซึ่งช่วยลดความรุนแรงของโรคโลหิตจาง แต่การพึ่งพาสเตียรอยด์ในระยะยาวจะมาพร้อมกับผลข้างเคียง ซึ่งสำคัญอย่างยิ่งสำหรับสิ่งมีชีวิตที่กำลังเติบโต [27]

เมื่ออายุมากขึ้น ความเสี่ยงต่อการเกิดเนื้องอกในระยะยาวก็จะเพิ่มขึ้น ดังนั้น แม้จะชดเชยภาวะโลหิตจางแล้ว เด็กและวัยรุ่นก็ยังต้องได้รับการตรวจคัดกรองมะเร็งเป็นประจำตามความเสี่ยงเฉพาะของโรคนี้ [28]

การจำแนกประเภท รูปแบบ และขั้นตอน

โดยทั่วไปแพทย์จะแบ่งกลุ่มผู้ป่วยตามการตอบสนองต่อการรักษา ได้แก่ ผู้ป่วยที่ไวต่อสเตียรอยด์ ผู้ป่วยที่ต้องพึ่งการถ่ายเลือด และผู้ป่วยหลังการปลูกถ่าย แนวทางนี้สะท้อนถึงกลยุทธ์ที่ใช้จริง และช่วยวางแผนการติดตามผลระยะยาวและการบำบัดด้วยคีเลชั่น [29]

ในทางพันธุกรรม มีชนิดย่อยหลายสิบชนิดที่ได้รับการอธิบาย ซึ่งกำหนดโดยยีนโปรตีนไรโบโซมที่เกี่ยวข้อง เช่น RPS19, RPL5, RPS26, RPL11 จีโนไทป์มีความสัมพันธ์บางส่วนกับลักษณะทางฟีโนไทป์และความผิดปกติแต่กำเนิด แต่ยังคงมีความแปรปรวนระหว่างบุคคลอย่างมีนัยสำคัญ

ความรุนแรงของโรคได้รับการประเมินทั้งทางคลินิกและทางห้องปฏิบัติการโดยพิจารณาจากระดับฮีโมโกลบิน ความถี่ในการถ่ายเลือด ภาวะแทรกซ้อนจากภาวะธาตุเหล็กเกิน และความผิดปกติอื่นๆ ที่เกี่ยวข้อง การประเมินนี้กำหนดการตัดสินใจเกี่ยวกับการปลูกถ่ายอวัยวะในระยะเริ่มต้นในเด็กแต่ละราย [31]

ตารางที่ 3 การจำแนกตามยุทธวิธี

กลุ่ม	เกณฑ์	ภารกิจหลัก
ไวต่อสเตียรอยด์	การตอบสนองทางคลินิกที่สำคัญต่อกลูโคคอร์ติคอยด์ขนาดต่ำ	ลดขนาดยาให้น้อยที่สุด เฝ้าระวังผลข้างเคียง
การพึ่งพาการถ่ายเลือด	การถ่ายเลือดเม็ดเลือดแดงเป็นประจำ	รักษาระดับเป้าหมาย เริ่มการคีเลชั่นในระยะเริ่มต้น
หลังการปลูกถ่าย	การฝังรากฟัน การฟื้นฟูการสร้างเม็ดเลือดแดง	การควบคุมภาวะแทรกซ้อน การฉีดวัคซีน การสังเกตระยะยาว

[32]

ภาวะแทรกซ้อนและผลที่ตามมา

ปัญหาที่พบบ่อยและหลีกเลี่ยงไม่ได้ในผู้ป่วยที่ต้องรับเลือดคือภาวะเหล็กเกิน ซึ่งมีความเสี่ยงต่อภาวะกล้ามเนื้อหัวใจผิดปกติ ตับเสียหาย และต่อมไร้ท่อเสียหาย การคีเลชั่นอย่างทันท่วงทีช่วยลดอัตราการเสียชีวิตและยกระดับคุณภาพชีวิต [33]

การบำบัดด้วยสเตียรอยด์ในระยะยาวมีความเสี่ยงต่อการเจริญเติบโตที่ช้าลง โรคกระดูกพรุน ความดันโลหิตสูง เบาหวาน ต้อกระจก และการติดเชื้อ ดังนั้นแนวทางปัจจุบันจึงจำกัดขนาดยาบำรุงรักษาอย่างเคร่งครัดและพยายามใช้ให้ได้ผลน้อยที่สุด [34]

ความเสี่ยงมะเร็งในระยะห่างไกล ได้แก่ กลุ่มอาการ MDS มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน มะเร็งกระดูก และมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักในวัยที่ค่อนข้างอายุน้อย ซึ่งจำเป็นต้องมีโปรแกรมเฝ้าระวังเฉพาะบุคคลและการส่งต่อไปยังผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็งในระยะเริ่มต้นหากมีอาการที่น่าตกใจ [35]

โรคหัวใจและไตพิการแต่กำเนิดเป็นตัวกำหนดลักษณะของการตรวจและการแก้ไข การสนับสนุนทางหัวใจและไตช่วยปรับปรุงผลลัพธ์การทำงานและความทนทานต่อการรักษาพื้นฐาน [36]

ควรไปพบแพทย์เมื่อไร

ทารกที่มีอาการซีด อ่อนเพลีย หัวใจเต้นเร็ว และน้ำหนักขึ้นน้อยในช่วงเดือนแรกของชีวิต ควรได้รับการตรวจจากกุมารแพทย์และตรวจนับเม็ดเลือดสมบูรณ์ (CBC) ร่วมกับเรติคูโลไซต์ ภาวะโลหิตจางชนิดมาโครไซติกรุนแรงที่มีเรติคูโลไซต์ต่ำเป็นเหตุผลสำคัญที่ควรส่งตัวไปพบแพทย์โลหิตวิทยาโดยด่วน [37]

หากเกิดอาการตัวเหลือง หายใจลำบากขณะให้นม ง่วงซึม หมดสติ หรือความทนทานต่อการออกกำลังกายลดลง ควรให้การรักษาทันที โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากเด็กได้รับการติดตามอาการโรคโลหิตจางแต่กำเนิดอยู่แล้ว [38]

วัยรุ่นและผู้ใหญ่ตอนต้นที่มีภาวะโลหิตจางที่ไม่ทราบสาเหตุ โดยเฉพาะผู้ที่มีความผิดปกติแต่กำเนิดของมือ ใบหน้า หัวใจ หรือไต ควรเข้ารับการตรวจทางพันธุกรรมแบบเจาะจงสำหรับโรคไรโบโซมาพาที การยืนยันการวินิจฉัยตั้งแต่เนิ่นๆ จะช่วยให้การตัดสินใจในการรักษาง่ายขึ้น [39]

ครอบครัวที่ได้รับการวินิจฉัยว่ามีลูกหนึ่งคนควรปรึกษากับนักพันธุศาสตร์เกี่ยวกับความเสี่ยงในการตั้งครรภ์ในอนาคตและอัลกอริทึมสำหรับการคัดกรองทารกแรกเกิดในระยะเริ่มต้น [40]

การวินิจฉัย

ขั้นตอนแรกคือการตรวจร่างกายและการทดสอบพื้นฐาน ได้แก่ การตรวจนับเม็ดเลือดสมบูรณ์ เรติคูโลไซต์ ปริมาตรเม็ดเลือดเฉลี่ย ชีวเคมี เฟอร์ริติน และการแยกโรคโลหิตจางจากภาวะพร่องและภาวะเม็ดเลือดแดงแตก โรคโลหิตจางไดมอนด์-แบล็กแฟนมีลักษณะเด่นคือมีเซลล์เม็ดเลือดแดงขนาดใหญ่ เรติคูโลไซโตซีสต่ำ และเม็ดเลือดขาวปกติพร้อมเกล็ดเลือด [41]

ขั้นตอนที่สองคือการตรวจไมอีโลแกรม หากไม่มีข้อห้าม: ไขกระดูกมีสารตั้งต้นของเม็ดเลือดแดงเพียงเล็กน้อย ในขณะที่เซลล์อื่นๆ ยังคงสภาพสมบูรณ์ ซึ่งยืนยันว่าเป็นภาวะเม็ดเลือดแดงผิดปกติ "บริสุทธิ์" เครื่องหมายเพิ่มเติมจะช่วยตัดสาเหตุอื่นๆ ของการกดการสร้างเม็ดเลือดแดง [42]

ขั้นตอนที่สามคือการยืนยันทางพันธุกรรม: การตรวจลำดับเบสโปรตีนไรโบโซมและ GATA1 พร้อมการวิเคราะห์ตำแหน่งสไปซ์และจำนวนสำเนา พันธุศาสตร์ช่วยปรับปรุงการวินิจฉัย ช่วยทำนายลักษณะปรากฏ และมีอิทธิพลต่อการค้นหาผู้บริจาคที่เข้ากันได้สำหรับการปลูกถ่าย [43]

ขั้นตอนที่สี่คือการประเมินอวัยวะเป้าหมาย ได้แก่ การตรวจคลื่นเสียงสะท้อนหัวใจ การตรวจอัลตราซาวนด์ไต การตรวจทางจักษุวิทยา การตรวจทางทันตกรรม และการประเมินทางออร์โธปิดิกส์ แผนการสนับสนุนการถ่ายเลือด การฉีดวัคซีน และการคัดกรองภาวะธาตุเหล็กเกินได้รับการพัฒนาควบคู่กันไป [44]

ตารางที่ 4 แผงการวินิจฉัย

เวที	เราทำอะไรอยู่?	สิ่งที่คาดหวัง
การทดสอบพื้นฐาน	การนับเม็ดเลือดสมบูรณ์, เรติคูโลไซต์, ชีวเคมี	โรคโลหิตจางชนิดเซลล์ขนาดใหญ่ เรติคูโลไซต์ต่ำ
ไขกระดูก	ไมเอโลแกรม	ภาวะพร่องสารตั้งต้นของเม็ดเลือดแดง
พันธุศาสตร์	แผงโปรตีนไรโบโซม GATA1	การยืนยันภาวะไรโบโซโมพาธี
อวัยวะเป้าหมาย	หัวใจ ไต โครงกระดูก	การระบุความผิดปกติที่เกี่ยวข้อง

[45]

การวินิจฉัยแยกโรค

กลุ่มอาการชวาชแมน-ไดมอนด์ (Shwachman-Diamond syndrome) มักมาพร้อมกับภาวะเม็ดเลือดขาวนิวโทรฟิลต่ำและภาวะตับอ่อนทำงานบกพร่อง ซึ่งแตกต่างจากภาวะเม็ดเลือดแดงแตก (erythroid aplasia) ที่เป็น "ภาวะปกติ" ในโรคโลหิตจางไดมอนด์-แบล็กแฟน การตรวจการทำงานของตับอ่อนและการตรวจเลือดจะช่วยแยกความแตกต่างในการวินิจฉัย [46]

โรคโลหิตจางแบบแฟนโคนีทำให้เกิดภาวะเม็ดเลือดต่ำและมีความเปราะบางของดีเอ็นเอสูง ซึ่งตรวจพบได้จากการทดสอบความไวเกินของโครโมโซม ในโรคโลหิตจางแบบไดมอนด์-แบล็กแฟน มักพบกลุ่มเซลล์เม็ดเลือดอื่นๆ อยู่ [47]

ภาวะเม็ดเลือดแดงบริสุทธิ์ผิดปกติที่เกิดขึ้นภายหลัง (acquired pure red cell aplasia) เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อ เนื้องอกไทมัส ภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง และยา และมีรหัสที่แตกต่างกัน อายุที่เริ่มมีอาการ ภาวะที่เกี่ยวข้อง และการตรวจทางซีรัมวิทยา ช่วยแยกภาวะนี้ออกจากภาวะที่มีมาแต่กำเนิด [48]

ภาวะโลหิตจางจากภาวะพร่อง ภาวะอักเสบเรื้อรัง และภาวะเม็ดเลือดแดงแตก จะถูกแยกออกโดยใช้เกณฑ์ทางห้องปฏิบัติการ ในกรณีที่มีข้อสงสัย การวิเคราะห์ไขกระดูกและการตรวจทางพันธุกรรมยังคงเป็นสิ่งสำคัญ [49]

ตารางที่ 5. โรคโลหิตจางไดมอนด์-แบล็คแฟน แตกต่างอย่างไร?

สถานะ	ความแตกต่างที่สำคัญ	การยืนยัน
ชวัคมัน-ไดมอนด์	ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ, ภาวะตับอ่อนทำงานไม่เพียงพอ	อีลาสเตสในอุจจาระ, พันธุกรรม SBDS
โรคโลหิตจางฟานโคนี	ภาวะเม็ดเลือดต่ำ, ความเปราะบางของโครโมโซม	การทดสอบความเปราะบางของดีเอ็นเอ
ได้รับการซื้อกิจการโดย PRCA	เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อ เนื้องอกไทมัส ยา	การตรวจทางซีรัมวิทยา การสร้างภาพ และประวัติทางการแพทย์
โรคโลหิตจางจากการขาดสารอาหาร	ธาตุเหล็กต่ำ โฟเลต บี12	ชีวเคมี ตอบสนองต่อการบำบัด

[50]

การรักษา

กลูโคคอร์ติคอยด์ยังคงเป็นยาหลักในการรักษาโรคสำหรับเด็กที่ไวต่อสเตียรอยด์ แต่ได้เปลี่ยนมาเน้นที่ขนาดยารักษาระดับต่ำสุดแทน เนื่องจากพบผลข้างเคียงที่รุนแรงในเด็กที่กำลังเติบโต แนวทางปัจจุบันแนะนำให้จำกัดขนาดยาเพรดนิโซโลนสำหรับรักษาระดับยาไว้สูงสุด 0.3 มก./กก. ต่อวัน หากยังคงตอบสนองต่อยาอยู่ การรักษาด้วยยาแบบอ่อนโยนนี้ช่วยลดความเสี่ยงต่อภาวะการเจริญเติบโตช้า กระดูก และภาวะแทรกซ้อนทางเมตาบอลิซึม [51]

ก่อนการใช้สเตียรอยด์ในระยะยาว จะมีการประเมินความเสี่ยงพื้นฐาน ได้แก่ การเจริญเติบโตและพัฒนาการทางเพศ ความหนาแน่นของแร่ธาตุในกระดูก ความดันโลหิต ระดับน้ำตาลในเลือด และต้อกระจก เด็กบางคนมีการตอบสนองเบื้องต้นอย่างรวดเร็ว หลังจากนั้นจะลดขนาดยาลงอย่างระมัดระวังจนเหลือขนาดยาขั้นต่ำที่ได้ผล พร้อมทั้งประเมินความจำเป็นในการรักษาซ้ำอย่างสม่ำเสมอ [52]

หากไม่มีการตอบสนองต่อสเตียรอยด์ หรือไม่สามารถทนต่อการตอบสนองต่อสเตียรอยด์ได้ จะเริ่มโปรแกรมการถ่ายเลือดเม็ดเลือดแดงเป็นประจำ โดยมีเป้าหมายฮีโมโกลบินก่อนการถ่ายเลือดที่ 9-10 กรัม/เดซิลิตร โดยไม่คำนึงถึงอายุ การรักษาระดับฮีโมโกลบินเหล่านี้จะช่วยพัฒนาการเจริญเติบโต ประสิทธิภาพทางปัญญา และความทนทานต่อการออกกำลังกาย [53]

การบำบัดด้วยการคีเลชั่นธาตุเหล็กตั้งแต่ระยะเริ่มต้นเป็นองค์ประกอบสำคัญของโครงการการถ่ายเลือด แนะนำให้เริ่มการบำบัดด้วยการคีเลชั่นเมื่อระดับเฟอร์ริตินสูงถึงประมาณ 1,000 นาโนกรัม/มิลลิลิตร หรือเมื่อผลการตรวจ MRI ของตับและหัวใจยืนยันว่ามีภาวะเหล็กเกิน การเลือกใช้ยาและสูตรการรักษาจะแตกต่างกันไปตามแต่ละบุคคลโดยพิจารณาจากอายุและโรคร่วม [54]

การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดเป็นวิธีเดียวสำหรับการรักษาโรคทางโลหิตวิทยา ข้อบ่งชี้ต่างๆ ได้ขยายวงกว้างขึ้น: การปลูกถ่ายได้รับการพิจารณาในกรณีที่ต้องรับเลือด ภาวะดื้อต่อยาสเตียรอยด์ และภาวะแทรกซ้อนรุนแรงที่เกี่ยวข้องกับภาวะธาตุเหล็กเกิน ควรปลูกถ่ายก่อนอายุ 10 ปี หากมีผู้บริจาคที่เข้ากันได้ ซึ่งสัมพันธ์กับอัตราการรอดชีวิตที่เพิ่มขึ้น [55]

การเลือกแหล่งที่มาและการปรับสภาพเซลล์ต้นกำเนิดขึ้นอยู่กับความผิดปกติที่เกี่ยวข้องและปริมาณธาตุเหล็ก ชุดข้อมูลสมัยใหม่แสดงให้เห็นถึงผลลัพธ์ที่ดีขึ้นในเด็กเนื่องจากการคัดเลือกผู้บริจาคที่เหมาะสม การป้องกันโรค graft-versus-host และการควบคุมการติดเชื้อ อย่างไรก็ตาม ความเสี่ยงของการปฏิเสธและภาวะแทรกซ้อนในระยะหลังจำเป็นต้องได้รับการหารือในศูนย์อ้างอิง [56]

มาตรการสนับสนุนประกอบด้วยการฉีดวัคซีนตามกำหนดที่คำนึงถึงการถ่ายเลือด การป้องกันภาวะแทรกซ้อนทางต่อมไร้ท่อจากภาวะธาตุเหล็กเกิน การตรวจติดตามความหนาแน่นของกระดูก และการตรวจตาระหว่างการใช้สเตียรอยด์ในระยะยาว สำหรับวัยรุ่นและผู้ใหญ่ตอนต้น กำลังมีการนำการตรวจคัดกรองมะเร็งที่เน้นความเสี่ยงของโรคนี้มาใช้ [57]

การให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อครอบครัว โดยจะหารือเกี่ยวกับความเป็นไปได้ของการเกิดซ้ำ ตัวเลือกการบริจาคเลือดจากพี่น้อง และการวางแผนการตั้งครรภ์ รวมถึงการตรวจวินิจฉัยก่อนการฝังตัว ผลทางพันธุกรรมมีอิทธิพลต่อกลยุทธ์การติดตามความผิดปกติแต่กำเนิดและอวัยวะเป้าหมาย [58]

วิธีการทดลองและวิธีการพัฒนาประกอบด้วยกลยุทธ์ที่มุ่งเป้าไปที่วิถี p53 และการศึกษาโมเลกุลขนาดเล็กที่ปรับเปลี่ยนความเครียดของไรโบโซม แต่แนวทางเหล่านี้ยังคงเป็นแนวทางที่อิงตามการวิจัยก่อนที่จะนำไปประยุกต์ใช้ทางคลินิกในเด็ก ปัจจุบันสิ่งที่มุ่งเน้นในทางปฏิบัติคือการปรับปรุงเสาหลักสามประการของการบำบัดให้เหมาะสมที่สุด และการส่งต่อผู้ป่วยไปยังศูนย์เฉพาะทางตั้งแต่เนิ่นๆ [59]

ตารางที่ 6 องค์ประกอบสำคัญของกลยุทธ์สมัยใหม่

ส่วนประกอบ	มาตรฐานปัจจุบัน
สเตียรอยด์	ขนาดยาที่มีประสิทธิภาพขั้นต่ำ โดยคงไว้ไม่เกิน 0.3 มก./กก. ต่อวันของเพรดนิโซโลน
การถ่ายเลือด	ฮีโมโกลบินก่อนการถ่ายเลือด 9-10 กรัมต่อเดซิลิตร
คีเลชั่น	เริ่มต้นเร็วโดยพิจารณาจากเกณฑ์เฟอริตินและ MRI การเลือกยาเฉพาะบุคคล
การปลูกถ่าย	ควรมีอายุถึง 10 ปี หากมีข้อบ่งชี้และมีผู้บริจาคที่เข้ากันได้
การสังเกตอาการผู้ป่วยนอก	แพทย์ด้านต่อมไร้ท่อ, แพทย์โรคหัวใจ, แพทย์โรคไต, จักษุแพทย์, การตรวจคัดกรองมะเร็ง

[60]

การป้องกัน

ไม่มีการป้องกันเบื้องต้นที่เฉพาะเจาะจงสำหรับโรคนี้ เนื่องจากโรคนี้เกิดจากพันธุกรรม การป้องกันภาวะแทรกซ้อนขึ้นอยู่กับการวินิจฉัยตั้งแต่ระยะเริ่มต้น แผนการถ่ายเลือดที่เหมาะสม การคีเลชั่นอย่างทันท่วงที และการลดการสัมผัสสเตียรอยด์ให้น้อยที่สุด [61]

การให้คำปรึกษาครอบครัวช่วยให้สามารถประเมินความเสี่ยงของการกลับมาเป็นซ้ำในบุตรในอนาคต และหารือเกี่ยวกับทางเลือกในการสืบพันธุ์ รวมถึงการวินิจฉัยทางพันธุกรรมก่อนการฝังตัว หากมีพี่น้องร่วมสายเลือดด้วย การตรวจคัดกรองเบื้องต้นเพื่อพิจารณาความเป็นไปได้ในการบริจาคไขกระดูกก็สามารถทำได้ [62]

การป้องกันภาวะแทรกซ้อนรอง ได้แก่ การตรวจติดตามมะเร็ง การตรวจติดตามหัวใจและต่อมไร้ท่อในระหว่างการรับธาตุเหล็ก การป้องกันการขาดวิตามินดี และการรักษาสุขภาพกระดูก รวมถึงการฉีดวัคซีนและการป้องกันทางทันตกรรม [63]

การป้องกันเชิงองค์กร – การติดตามในศูนย์โรคหายากและการมีส่วนร่วมในทะเบียน ซึ่งช่วยเพิ่มการเข้าถึงแนวทางทางคลินิก ระบบคีเลชั่นสมัยใหม่ และความเป็นไปได้ของการปลูกถ่ายในระยะเริ่มต้น [64]

พยากรณ์

การพยากรณ์โรคขึ้นอยู่กับการตอบสนองต่อสเตียรอยด์ ความถี่และคุณภาพของการถ่ายเลือด การคีเลชั่นที่ตรงเวลา และความเป็นไปได้ของการปลูกถ่าย มาตรฐานการดูแลที่ดีขึ้นในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิตและคุณภาพชีวิตของเด็ก [65]

ความเสี่ยงมะเร็งระยะยาวจำเป็นต้องอาศัยการเฝ้าระวังและโปรแกรมเฝ้าระวังจนถึงวัยผู้ใหญ่ ข้อมูลทะเบียนรวมแสดงให้เห็นว่ามีอุบัติการณ์ของโรคมะเร็งเพิ่มขึ้นในวัยกลางคน ดังนั้นจึงเป็นสิ่งสำคัญที่จะไม่สูญเสียผู้ป่วยเมื่อต้องเปลี่ยนมาดูแลผู้ใหญ่ [66]

หลังจากการปลูกถ่ายสำเร็จแล้ว การรักษาโรคทางโลหิตวิทยาก็เป็นไปได้ แต่ยังคงต้องควบคุมภาวะแทรกซ้อนในระยะหลังและเนื้องอกรองที่เกี่ยวข้องกับทั้งกลุ่มอาการพื้นฐานและภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง [67]

ในผู้ป่วยที่ต้องรับเลือด หากทำการคีเลตและรักษาระดับฮีโมโกลบินเป้าหมายอย่างเหมาะสม จะสามารถป้องกันความเสียหายต่อหัวใจและตับได้ และรับรองพัฒนาการปกติของเด็ก รวมถึงการเรียนรู้และกิจกรรมทางกายเท่าที่เด็กจะทนได้ [68]

คำถามที่พบบ่อย

การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด เป็นวิธีการรักษาแบบถาวรหรือรักษาให้หายขาดได้?
การรักษาทางโลหิตวิทยาวิธีเดียวคือการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด การใช้สเตียรอยด์และการถ่ายเลือดแบบคีเลชั่นสามารถควบคุมโรคได้ แต่ไม่ได้แก้ไขสาเหตุทางพันธุกรรม การตัดสินใจเข้ารับการปลูกถ่ายจะขึ้นอยู่กับแต่ละบุคคล [69]

ทำไมเราจึงไม่สามารถรักษาระดับการใช้สเตียรอยด์ในปริมาณสูงได้ หากมันช่วยได้?
เนื่องจากผลข้างเคียงร้ายแรงต่อร่างกายที่กำลังเจริญเติบโต คำแนะนำในปัจจุบันจึงจำกัดขนาดยาเพรดนิโซโลนเพื่อการรักษาไว้ที่สูงสุด 0.3 มก./กก. ต่อวัน และลดขนาดยาลงให้เหลือขนาดต่ำสุดที่ได้ผลเมื่อทำได้ [70]

คุณจะรู้ได้อย่างไรว่าถึงเวลาเริ่มการบำบัดด้วยการคีเลชั่นธาตุเหล็กแล้ว?
ระดับเฟอร์ริตินประมาณ 1,000 นาโนกรัม/มิลลิลิตร และการตรวจ MRI ของตับและหัวใจเพื่อประเมินภาวะเหล็กเกิน ถือเป็นแนวทาง การคีเลชั่นตั้งแต่เนิ่นๆ ช่วยป้องกันภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจและต่อมไร้ท่อ [71]

มีความเสี่ยงต่อโรคมะเร็งหรือไม่ และควรเฝ้าระวังอย่างไร?
ใช่ ความเสี่ยงต่อโรคกลุ่มอาการไมอีโลดิสพลาสติก มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน มะเร็งกระดูกชนิดออสทีโอซาร์โคมา และมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก สูงกว่าประชากรทั่วไปและพบได้เร็วกว่า จำเป็นต้องมีแผนการตรวจคัดกรองเฉพาะบุคคลและเกณฑ์การส่งต่อผู้ป่วยไปยังแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็งวิทยาที่ต่ำ หากมีอาการที่น่ากังวล [72]