บทบาทของเอนไซม์และ cytokines ในการเกิดโรคของโรคข้อเข่าเสื่อม

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาการวิจัยจำนวนมากได้มุ่งเน้นไปที่การระบุโปรตีเอสที่มีผลต่อการย่อยสลาย ECM ของกระดูกอ่อนข้อในโรคข้อเข่าเสื่อม ตามความคิดที่ทันสมัยมีบทบาทสำคัญในการก่อโรคของโรคข้อเข่าเสื่อมโดยเมทริกซ์ metalloproteases (MMP) ผู้ป่วยที่เป็นโรคข้อเข่าเสื่อมมีระดับของตัวแทนจาก MMP - collagenases, stromelysins และ gelatinases เพิ่มขึ้น 3 ราย คอลลาเป็นผู้รับผิดชอบในการสลายตัวของคอลลาเจนพื้นเมือง stromelysin - การประเภทคอลลาเจน IV, laminin และ proteoglycans, azhelatinaza - สำหรับการย่อยสลายของเจลาตินคอลลาเจนที่ IV, Vh ประเภทจินอีลาสติน นอกจากนี้การปรากฏตัวของเอนไซม์อื่น - aggrecanase ซึ่งมีคุณสมบัติของ MMPs และมีหน้าที่ในการ proteolysis ของ cartilaginous proteoglycan aggregates

ข้อกระดูกอ่อนของมนุษย์ collagenases ระบุสามประเภทของระดับซึ่งได้รับการยกระดับในผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม - คอลลา-1 (MMP-1), คอลลา-2 (MMP-8), คอลลา-3 (MMP-13) การอยู่ร่วมกันของคอลลาเจนในกระดูกอ่อนข้อที่แตกต่างกัน 3 ชนิดแสดงว่าแต่ละคนมีบทบาทเฉพาะเจาะจง อันที่จริงคอลลา-1 -2 แปลเป็นภาษาท้องถิ่นเป็นหลักในการตื้นและบนโซนกลางของกระดูกอ่อนในขณะที่คอลลา-3 ที่พบในด้านล่างของโซนกลางและลึก นอกจากนี้ผลการศึกษาอิมมูโนได้แสดงให้เห็นว่าในช่วงการลุกลามของโรคข้อเข่าเสื่อมระดับของคอลลา-3 ถึงที่ราบสูงหรือแม้กระทั่งการลดลงในขณะที่ระดับของคอลลา-1 จะเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ มีหลักฐานว่าสำหรับโรคข้อเข่าเสื่อมคอลลา-1 เป็นส่วนใหญ่มีส่วนร่วมในกระบวนการอักเสบในกระดูกอ่อนคือในขณะที่คอลลา-3 - ในการปรับปรุงเนื้อเยื่อ Cartilagin-3 ซึ่งแสดงออกในกระดูกอ่อนของผู้ป่วยที่มี OA ทำให้การย่อยสลายคอลลาเจนของ II ช้ากว่า collagenase-1

ของผู้แทนของกลุ่มที่สอง metalloproteases stromelizinovu มนุษยชนระบุว่าเป็นสาม - stromelysin-1 (MMP-3), stromelysin-2 (MMP-10) และ stromelysin-3 (MMP-11) วันนี้เป็นที่ทราบกันดีว่า stromelysin-1 มีส่วนเกี่ยวข้องในกระบวนการทางพยาธิวิทยาในโรคข้อเข่าเสื่อม ในเยื่อไขข้อของผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อมจะไม่ได้กำหนด stromelysin-2 แต่มันถูกพบในปริมาณที่น้อยมากในเซลล์เยื่อหุ้มข้อของผู้ป่วยที่มีโรคไขข้ออักเสบ Stromelysin-3 ยังพบในเยื่อหุ้มเซลล์ของผู้ป่วยที่เป็นโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ใกล้ ๆ กับ fibroblasts โดยเฉพาะในบริเวณที่เป็นพังผืด

ในกลุ่มเจลาตินาสมีเพียงสองชิ้นที่ระบุในเนื้อเยื่อกระดูกอ่อนของมนุษย์: gelatinase 92 kD (gelatinase B หรือ MMP-9) และเจลาตินที่ 72 kD (gelatinase A หรือ MMP-2); ในผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อมการเพิ่มขึ้นของระดับเจลลาติเนส 92 kD

เมื่อไม่นานมานี้ได้มีการระบุกลุ่ม MMPs อื่นที่อยู่บนพื้นผิวของเยื่อหุ้มเซลล์และถูกเรียกว่าเมมเบรนชนิด MMP (MMP-MT) กลุ่มนี้มีเอนไซม์ 4 ชนิดคือ MMP-MT1-MMP-MT-4 พบ MMP-MT ในกระดูกอ่อนของมนุษย์ แม้ว่า MMP-MT-1 จะมีคุณสมบัติของคอลลาเจน แต่ทั้ง MMP-MT-1 และ MMP-MT-2 สามารถใช้งาน gelatinase-72 kD และ collagenase-3 ได้ บทบาทของกลุ่ม MMP นี้ในการทำให้เกิดโรคของ OA ต้องได้รับการปรับแต่ง

Proteinases ถูกหลั่งออกมาในรูปของ zymogen ซึ่งทำงานโดยโปรตีนอื่นหรือสารประกอบอินทรีย์ของปรอท กิจกรรมการเร่งปฏิกิริยาของ MMP ขึ้นอยู่กับการมีสังกะสีในบริเวณที่ใช้งานของเอนไซม์

กิจกรรมทางชีวภาพของ MMP ถูกควบคุมโดย TIMP เฉพาะ ในปัจจุบันมีการระบุ TIMP ทั้งสามประเภทที่พบในเนื้อเยื่อข้อต่อของมนุษย์ TIMP-1-TIMP-3 ชนิดที่สี่ของ TIMP มีการระบุและโคลนนิ่ง แต่ยังไม่ได้รับการตรวจพบในเนื้อเยื่อข้อต่อของมนุษย์ โมเลกุลเหล่านี้ผูกเฉพาะเพื่อใช้งานเว็บไซต์ของ MMP แม้ว่าบางส่วนของพวกเขาสามารถที่จะผูกใช้งานเว็บไซต์ของ 72 กิโลดาลตัน progelatinase (TIMP-2, -3, -4) และ 92 kDa progelatinase (TIMP-1 -3) ข้อมูลแสดงให้เห็นว่ากระดูกอ่อน OA ข้อในความไม่สมดุลระหว่าง MMPs และ TIMPs ที่ส่งผลให้การขาดญาติของโปรตีนที่อาจจะเกี่ยวข้องกับส่วนหนึ่งเพื่อกิจกรรม MMP เพิ่มขึ้นในเนื้อเยื่อ TIMP-1 และ -2 ถูกพบในกระดูกอ่อนข้อที่มีการสังเคราะห์โดย chondrocytes โรคข้อเข่าเสื่อมในเยื่อหุ้มกระดูกและของเหลวที่มีไขข้ออักเสบได้รับการตรวจพบเพียงชนิดแรกของ TIMP เท่านั้น TIMP-3 ถูกตรวจพบโดยเฉพาะใน ECM TIMP-4 มีลำดับกรดอะมิโนเกือบเหมือนกันกับ TIMP-2 และ -ZINA ประมาณ 38% -STIMP-1 เกือบ 50% ในเซลล์เป้าหมายอื่น ๆ TIMP-4 มีหน้าที่ในการกระตุ้นการกระตุ้น progestogenase ขนาด 72 kD บนผิวเซลล์ซึ่งแสดงถึงบทบาทที่สำคัญในฐานะตัวควบคุมเนื้อเยื่อจำเพาะของการปรับปรุง ECM

อีกกลไกหนึ่งในการควบคุมกิจกรรมทางชีวภาพของ MMP คือการกระตุ้นทางสรีรวิทยา เป็นที่เชื่อกันว่าเอนไซม์จากตระกูลซีรีนและโปรตีเอสซีสเตียเช่น AP / plasmin และ cathepsin B ตามลำดับเป็นตัวกระตุ้นทางสรีรวิทยาของ MMP ในกระดูกอ่อนข้อของผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อมพบว่ามี urokinase (UAP) และ plasmin เพิ่มขึ้น

แม้ว่า cathepsins จะพบในเนื้อเยื่อร่วมหลายชนิด cathepsin-B ถือเป็นตัวกระตุ้นที่สำคัญที่สุดของ MMP ในกระดูกอ่อน ในเนื้อเยื่อของมนุษย์ร่วมกันได้ตรวจพบสารยับยั้งทางสรีรวิทยาของเอนไซม์ซีรีนและซีสเตอีนโปรตีเอส กิจกรรมของตัวยับยั้ง AP-1 (IAP-1) และ proteins cysteine ลดลงในผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม ในทำนองเดียวกันกับ MMP / TIMP มันเป็นความไม่สมดุลระหว่างซีรีนและโปรตีเอส cysteine และสารยับยั้งของพวกเขาที่สามารถอธิบายกิจกรรม MMP เพิ่มขึ้นในกระดูกอ่อนข้อของผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม นอกจากนี้ MMP สามารถเปิดใช้งานกันได้ ตัวอย่างเช่น stromelysin-1 กระตุ้น collagenase-1, collagenase-3 และ gelatinase 92 kD; Collagenase-3 เปิดใช้งาน gelatinase 92 kD; MMP-MT กระตุ้น collagenase-3 และ gelatinase-72 kD กระตุ้นการกระตุ้นนี้ MMP-MT ยังกระตุ้นให้เกิดเจลาตินาเซสขนาด 72 kD Cytokines สามารถแบ่งออกได้เป็น 3 กลุ่มคือทำลาย (pro-inflammatory), ควบคุม (รวมทั้ง anti-inflammatory) และ anabolic (growth factors)

ประเภท cytokines (อ้างอิงจาก van den Berg WB et al)

เป็นอันตราย	Interleukin-1 TNF-alpha ปัจจัยยับยั้งโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว Interleukin-17
กฎระเบียบ	Interleukin-4 Interleukin-10 Interleukin-13 เอนไซม์ตัวยับยั้ง
โบลิค	Msulin เหมือนปัจจัยการเจริญเติบโต TGF-B โปรตีนของกระดูก morphogenetic โปรตีน Morphogenetic ที่ได้จากกระดูกอ่อน

Cytokines ทำลายโดยเฉพาะอย่างยิ่ง IL-1 เหนี่ยวนำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของการเปิดตัวของโปรตีเอสและยับยั้งการสังเคราะห์ของ proteoglycans และ chondrocytes คอลลาเจน ไซโตไคกำกับดูแลโดยเฉพาะอย่างยิ่ง IL-4 และ -10 ยับยั้งการผลิตของ IL-1 รับศัตรูเพื่อเพิ่มการผลิตของ IL-1 (IL-1 RA) และลดระดับกิจกรรมและไม่มีเทสใน chondrocytes ดังนั้น, IL-4 antagonizes IL-1 ในสามวิธี: 1) ลดการผลิตและป้องกันผลกระทบของมัน 2) เพิ่มการผลิตพื้นฐาน "กินของเน่า" IL-1Pa และ 3) ลดการผลิตหลัก messenger รอง"»ไม่มี นอกจากนี้ IL-4 ช่วยลดการย่อยสลายเนื้อเยื่อเอนไซม์ ในสภาวะที่ร่างกายให้ผลการรักษาที่ดีที่สุดคือการรวมกันของ IL-4 และ IL-10 ปัจจัย Anabolic เช่น kakTFR-P และ IGF-1 ไม่ได้โดดยุ่งเกี่ยวกับการผลิตหรือการกระทำของ IL-1 แต่แสดงกิจกรรมตรงข้ามเช่นกระตุ้นการสังเคราะห์ของ proteoglycan และคอลลาเจนยับยั้งกิจกรรมโปรติเอสและทีจี (3, ยังยับยั้งการเปิดตัวของเอนไซม์ และกระตุ้นสารยับยั้งของพวกเขา

Cytokines proinflammatory มีความรับผิดชอบในการสังเคราะห์ที่เพิ่มขึ้นและการแสดงออกของ MMP ในเนื้อเยื่อร่วม พวกเขาจะสังเคราะห์ในเยื่อ synovial และจากนั้นแพร่กระจายเข้าไปในกระดูกอ่อนข้อต่อผ่านของเหลว synovial cytokines proinflammatory เปิดใช้งาน chondrocytes ซึ่งจะสามารถผลิต pro-inflammatory cytokines ได้ ในข้อต่อที่ได้รับผลกระทบจากโรคข้อเข่าเสื่อมบทบาทของ effector ของการอักเสบจะถูกเล่นโดยเซลล์ส่วนใหญ่ของเมมเบรน synovial เป็นไขข้ออักเสบชนิด macrophage ที่ช่วยลดโปรตีเอสและ mediators อักเสบ ในหมู่พวกเขาในการเกิดโรคของโรคข้อเข่าเสื่อม IL-f, TNF-a, IL-6, ปัจจัยการยับยั้งมะเร็งเม็ดเลือดขาว (LIF) และ IL-17 มีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมากที่สุด

สารออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่ช่วยกระตุ้นการย่อยสลายกระดูกอ่อนข้อเข่าเสื่อมในโรคข้อเข่าเสื่อม

• Interleukin-1
• Interleukin-3
• Interleukin-4
• TNF-alpha
• ปัจจัยที่กระตุ้นให้เกิดโคโลนี: macrophage (monocytic) และ granulocyte - macrophage
• สาร P
• PGE ₂
• ตัวกระตุ้นของ plasminogen (เนื้อเยื่อและชนิดของ urokinase) และ plasmin
• metalloprotease (collagenases, ellastases, stromelysins)
• Cathepsins A และ B
• ผู้ทำให้ตื่นเต้นเร้าใจ
• lipopolysaccharides แบคทีเรีย
• Phospholipase Ag

ข้อมูลจากวรรณคดีระบุว่า IL-ip และอาจเป็น TNF-a เป็นตัวกลางหลักในการทำลายเนื้อเยื่อข้อต่อในโรคข้อเข่าเสื่อม อย่างไรก็ตามยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัดว่าจะทำงานแยกกันหรือมีลำดับชั้นที่ทำงานระหว่างกัน ในรูปแบบของโรคข้อเข่าเสื่อมในสัตว์มันก็แสดงให้เห็นว่า IL-1 ปิดล้อมได้อย่างมีประสิทธิภาพช่วยป้องกันการทำลายของกระดูกอ่อนในขณะที่การปิดล้อมของ TNF-alpha นำไปสู่การลดลงของการอักเสบในเนื้อเยื่อร่วมกัน ในเยื่อหุ้มเซลล์ไขข้อและน้ำเหลืองของผู้ป่วยพบว่ามีการเพิ่มขึ้นของทั้งสอง cytokines chondrocytes สามารถที่จะเพิ่มการสังเคราะห์ไม่เพียง แต่โปรตีเอส (MMPs และส่วนใหญ่ AP) แต่ยังคอลลาเจนเล็กน้อยเช่นประเภท I และ III, รวมทั้งลดการสังเคราะห์คอลลาเจนชนิดที่สองและทรงเครื่องและ proteoglycans cytokines เหล่านี้ยังช่วยกระตุ้นชนิดออกซิเจนที่ใช้งานและผู้ไกล่เกลี่ยอักเสบเช่น PGE 2ผลจากการเปลี่ยนแปลงโมเลกุลดังกล่าวในกระดูกอ่อนในข้อเข่าเสื่อมเป็นกระบวนการซ่อมแซมไม่ได้ผลซึ่งนำไปสู่การสลายตัวต่อไปของกระดูกอ่อน

Cytokines pro-inflammatory ที่กล่าวมาข้างต้นจะปรับกระบวนการของการยับยั้ง / กระตุ้น MMP ในโรคข้อเข่าเสื่อม ตัวอย่างเช่นความไม่สมดุลระหว่างระดับของ TIMP-1 และ MMPs ในกระดูกอ่อนในข้อเข่าเสื่อมอาจจะไกล่เกลี่ยโดย IL-IP เพราะการศึกษาในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าการเพิ่มความเข้มข้นของ IL-1beta ช่วยลดความเข้มข้นของ TIMP-1 และ MMP เพิ่มการสังเคราะห์โดย chondrocytes การสังเคราะห์ AP จะถูกมอดูเลตด้วย IL-1beta กระตุ้นในหลอดทดลอง chondrocytes ของกระดูกอ่อนที่มี IL-1 vyzyvet เพิ่มปริมาณขึ้นอยู่กับในการสังเคราะห์และคมชัดลดลง AP ของการสังเคราะห์ของ PAI-1 ความสามารถของ IL-1 เพื่อลดการสังเคราะห์ของ PAI-1 การสังเคราะห์และกระตุ้น AP คือกลไกที่มีประสิทธิภาพสำหรับการสร้างการเปิดใช้งาน plasmin และเอนไซม์ MMP นอกจากนี้ plasmin ไม่ใช่เอนไซม์ที่กระตุ้นเอนไซม์ตัวอื่นนอกจากนี้ plasmin ยังมีส่วนร่วมในกระบวนการย่อยสลายกระดูกอ่อนโดยการ proteolysis โดยตรง

IL-IP ถูกสังเคราะห์เป็นมวลสารตั้งต้นที่ไม่ใช้งาน 31 kD (Pre-IL-IP) Azat หลังจากความแตกแยกของเปปไทด์สัญญาณจะถูกแปลงเป็นไซโตไคน์ที่ใช้งานจากน้ำหนัก 17.5 ไต ในเนื้อเยื่อของข้อต่อรวมทั้งเยื่อไขข้อและน้ำไขข้อของข้อกระดูกอ่อน, IL-IP ตรวจพบในรูปแบบที่ใช้งานและในการศึกษาในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นถึงความสามารถของเยื่อไขข้อในโรคข้อเข่าเสื่อมหลั่งไซโตไคน์นี้ protease ของเอนไซม์บางชนิดสามารถแปลง pre-IL-ip ให้เป็นรูปแบบที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพได้ ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยคุณสมบัติดังกล่าวจะพบในเพียงหนึ่งโปรติเอสซึ่งเป็นของครอบครัวของเอนไซม์ cysteine aspartatspetsificheskih ที่เรียกว่า IL-1p-converting enzyme (IKF หรือ caspase-1) เอนไซม์นี้มีความสามารถในการแปลงโดยเฉพาะก่อน IL-IP ใช้งานทางชีวภาพ "ผู้ใหญ่" IL-IP กับมวลของ 17.5 kD IKF เป็นโพรเพนไซด์ที่มีมวลโมเลกุล 45 kD (p45) ซึ่งถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นในเมมเบรนของเซลล์ หลังจากมีการแตกแยก proteolytic ของ proenzyme p45 เพื่อสร้าง subunits สองอันเรียกว่า p10 และ p20 ซึ่งมีลักษณะเป็นเอนไซม์

TNF-a ถูกสังเคราะห์ขึ้นด้วยเยื่อหุ้มเซลล์ด้วยมวล 26 kD; โดยความแตกแยก proteolytic มันถูกปล่อยออกมาจากเซลล์เป็นรูปแบบละลายน้ำที่ใช้งานได้กับมวลของ 17 kD Proteolytic cleavage ดำเนินการโดย TNF-a-converting enzyme (TNF-KF) ซึ่งเป็นของครอบครัว adamalysins AR Amin และผู้ร่วมเขียน (1997) พบการแสดงออกของ TNF-CF mRNA ในกระดูกอ่อนข้อของผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม

การกระตุ้นทางชีววิทยาของ chondrocytes และ synovitocytes IL-1 และ TNF-a เป็นสื่อกลางโดยการยึดติดกับ receptors เฉพาะบนผิวของเซลล์ - IL-R และ TNF-R สำหรับไซโตไคน์แต่ละชนิด receptor ทั้งสองประเภทได้รับการระบุ: IL-IP ชนิด I และ II และ TNF-P I (p55) และ II (p75) สำหรับการส่งสัญญาณในเซลล์ของเนื้อเยื่อร่วม IL-1PI และ p55 ตอบสนอง IL-1P type I มีความสัมพันธ์กับ IL-1beta สูงกว่า IL-1a เล็กน้อย IL-1P type II - ตรงกันข้ามมีความสัมพันธ์กับ IL-1a มากกว่า IL-ip ยังคงไม่ชัดเจนว่า IL-IP II type II สามารถสื่อสัญญาณ IL-1 หรือทำหน้าที่ในการยับยั้งการผูก IL-1 ได้เฉพาะกับชนิดของ IL-1PI เท่านั้น ใน hondroiitah และเยื่อหุ้มเซลล์ของผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อมพบว่ามีจำนวนมากของ IL-1PI และ p55 ซึ่งจะอธิบายถึงความไวสูงของเซลล์เหล่านี้จะกระตุ้นโดย cytokines ที่เกี่ยวข้อง กระบวนการนี้นำไปสู่การเพิ่มการหลั่งของเอนไซม์ proteolytic และการทำลายกระดูกอ่อนข้อ

ไม่รวมการมีส่วนร่วมของ IL-6 ในกระบวนการทางพยาธิวิทยาในโรคข้อเข่าเสื่อม สมมติฐานนี้ยึดตามข้อสังเกตต่อไปนี้:

• IL-6 ช่วยเพิ่มจำนวนของเซลล์อักเสบในเยื่อหุ้มกระดูก (synovial membrane)
• IL-6 กระตุ้นการงอกของ chondrocytes,
• IL-6 ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของ IL-1 ในการเพิ่มการสังเคราะห์ MMP และยับยั้งการสังเคราะห์ proteoglycans

อย่างไรก็ตาม, IL-6 จะสามารถที่จะทำให้เกิดการผลิตของ TIMP แต่ไม่ได้ส่งผลกระทบต่อการผลิตของ MMPs จึงจะถือได้ว่าไซโตไคน์นี้มีส่วนร่วมในกระบวนการของการบรรจุการย่อยสลายโปรตีนของกระดูกอ่อนซึ่งจะดำเนินการผ่านกลไกความคิดเห็นที่

ตัวแทนของ IL-6 ครอบครัวอื่นเป็น LIF - ไซโตไคน์ซึ่งเป็นที่ผลิตโดย chondrocytes ที่ได้รับจากผู้ป่วยที่มีโรคข้อเข่าเสื่อมในการตอบสนองต่อการกระตุ้นโดย cytokines โปรอักเสบ IL-IP และ TNF-A LIF ช่วยกระตุ้นการ resorption ของ proteoglycans ของกระดูกอ่อนเช่นเดียวกับการสังเคราะห์ MMP และไม่มีการผลิต บทบาทของ cytokine นี้ในโรคข้อเข่าเสื่อมไม่เข้าใจอย่างถ่องแท้

IL-17 เป็น homodimer ขนาด 20-30 กิโลดาลที่มีการกระทำคล้ายกับ IL-1 แต่ไม่ค่อยเด่นชัดมากนัก IL-17 ช่วยกระตุ้นการสังเคราะห์และการแยก cytokines pro-inflammatory รวมทั้ง IL-ip, TNF-a, IL-6 และ MMP ในเซลล์เป้าหมายตัวอย่างเช่นใน macrophages ของมนุษย์ นอกจากนี้ IL-17 ยังกระตุ้นการผลิต NO ด้วย chondrocytes เช่นเดียวกับ LIF บทบาทของ IL-17 ในการทำให้เกิดโรคของ OA ได้รับการศึกษาเพียงเล็กน้อย

อนุมูลอิสระอนินทรีย์ NO มีบทบาทสำคัญในการย่อยสลายกระดูกอ่อนข้อกับโอเอ Chondrocytes ที่ได้รับจากผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อมผลิตมากขึ้นไม่เป็นธรรมชาติรวมทั้งการกระตุ้นด้วย cytokines pro-inflammatory เมื่อเทียบกับเซลล์ปกติ ความเข้มข้นสูงของ NO ตรวจพบในน้ำไขข้อและซีรั่มของผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม - เป็นผลมาจากการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นและการสังเคราะห์เหนี่ยวนำให้เกิด NO-เทส (hNOC) - เอนไซม์รับผิดชอบในการผลิต NO เมื่อเร็ว ๆ นี้ได้มีการสร้างดีเอ็นเอของเอนไซม์ chondrocyte-specific hNOC โดยกำหนดลำดับกรดอะมิโนของเอนไซม์ ลำดับกรดอะมิโนระบุว่ามีความเหมือนกัน 50% และความคล้ายคลึงกัน 70% กับ hNOC เฉพาะสำหรับเยื่อบุและเยื่อหุ้มปอด

NO ยับยั้งการสังเคราะห์โมเลกุลของ ECM ของกระดูกอ่อนข้อและกระตุ้นการสังเคราะห์ MMP นอกจากนี้การเพิ่มการผลิต NO จะลดลงเมื่อมีการสังเคราะห์ IL-IP (IL-1RA) โดย chondrocytes ดังนั้นการเพิ่มขึ้นของระดับ IL-1 และการลดลงของ IL-1 RA ทำให้เกิดการกระตุ้นของ NO chondrocytes มากขึ้นซึ่งจะนำไปสู่ความเสื่อมโทรมของกระดูกอ่อนที่เพิ่มขึ้น มีรายงานเกี่ยวกับผลการรักษาในร่างกายของสารตัวยับยั้ง hNOC ที่คัดเลือกมาจากความก้าวหน้าของโรคข้อเข่าเสื่อมในเชิงทดลอง

สารยับยั้ง cytokine ตามธรรมชาติสามารถยับยั้งการผูก cytokines กับ receptors ของเยื่อหุ้มเซลล์ได้โดยตรงซึ่งจะลดกิจกรรม pro-inflammatory ได้ สารยับยั้งการ cytokines ตามธรรมชาติสามารถแบ่งได้เป็น 3 ชั้นตามลักษณะการทำงาน

ชั้นแรกของสารยับยั้งรวมถึงตัวรับคู่อริซึ่งจะป้องกันการผูกพันของแกนด์กับตัวรับโดยการแข่งขันสำหรับสถานที่มีผลผูกพัน ในปัจจุบันมีการค้นพบยับยั้งดังกล่าวสำหรับ IL-1 เท่านั้นซึ่งเป็นสารยับยั้งการแข่งขันที่กล่าวถึงข้างต้นของระบบ IL-1 / ILIP IL-1 PA บล็อก IL-1 RA จำนวนมากของผลกระทบที่มีการตั้งข้อสังเกตในเนื้อเยื่อของข้อต่อในโรคข้อเข่าเสื่อมรวมทั้งการสังเคราะห์ของ prostaglandins โดยเซลล์เยื่อหุ้มการผลิตคอลลาโดย chondrocytes และการย่อยสลายของกระดูกอ่อนในคณะรัฐมนตรี

ตรวจพบ IL-1RA ในรูปแบบต่างๆ - หนึ่งที่ละลายน้ำได้ (rIL-1PA) และสองเซลล์ระหว่าง (μIL-lPAI และμIL-1APAP) ความสัมพันธ์ของรูปแบบที่ละลายน้ำของ IL-1RA สูงกว่ารูปแบบของเซลล์ระหว่างเซลล์ถึง 5 เท่า แม้จะมีการค้นหาทางวิทยาศาสตร์อย่างเข้มข้น แต่ก็ยังไม่ทราบถึงหน้าที่ของหลัง Eksperimety ในหลอดทดลองได้แสดงให้เห็นว่าการยับยั้งกิจกรรมของ IL-1beta ความเข้มข้นที่ต้องการของ IL-1Pa 10-100 ครั้งเกินขีด จำกัด ในเงื่อนไขของการที่ในร่างกายต้องเพิ่มขึ้นพันในความเข้มข้นของ IL-1Pa ความจริงข้อนี้สามารถอธิบายความสัมพันธ์ของการขาด IL-1 RA กับ IL-1 ส่วนที่เกินใน synovia ของผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม

ชั้นที่สองของสารยับยั้งธรรมชาติของ cytokines แสดงออกโดยตัวรับที่ละลายน้ำได้ของไซโตไคเนส ตัวอย่างของสารยับยั้งดังกล่าวในมนุษย์ที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของโรคข้อเข่าเสื่อมคือ pIL-1P และ pp55 ผู้รับไซโตไคน์ที่ละลายน้ำได้จะถูกตัดทอนรูปแบบของการรับปกติโดยจับกับไซโตไคน์ที่พวกเขาป้องกันไม่ให้มีผลผูกพันของพวกเขาเพื่อรับเมมเบรนที่เกี่ยวข้องของเซลล์เป้าหมายทำหน้าที่โดยกลไกการเป็นปรปักษ์กันในการแข่งขัน

สารตั้งต้นหลักของตัวรับที่ละลายน้ำได้คือ IL-1PP ที่เยื่อหุ้มเซลล์ ความสัมพันธ์ของ rIL-IP กับ IL-1 และ IL-1 PA แตกต่างกัน ดังนั้น pIL-1PH มีความสัมพันธ์กับ IL-1p มากกว่า IL-1 PA และ pIL-1PI แสดงถึงความสัมพันธ์ที่ใกล้ชิดกับ IL-1RA มากกว่า IL-ip

สำหรับ TNF ยังมีตัวรับที่ละลายน้ำได้ 2 ชนิดคือ pp55 และ pp75 เช่นตัวรับที่ละลายน้ำได้ของ IL-1 พวกเขาจะถูกสร้างขึ้นด้วยการ "sheeding" (dumping) ในร่างกายตัวรับทั้งสองจะพบในเนื้อเยื่อของข้อต่อที่ได้รับผลกระทบ บทบาทของตัวรับ TNF ที่ละลายน้ำได้ในกระบวนการก่อโรคของโรคข้อเข่าเสื่อม มีข้อเสนอแนะว่าในความเข้มข้นต่ำพวกเขาจะรักษาเสถียรภาพโครงสร้างสามมิติของ TNF และเพิ่มครึ่งชีวิตของ cytokine ที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพในขณะที่ความเข้มข้นสูงของ pp55 และ pp75 อาจลดกิจกรรม TNF ผ่านการต่อต้านการแข่งขัน เห็นได้ชัดว่า pp75 สามารถทำหน้าที่เป็นพาหะของ TNF เพื่ออำนวยความสะดวกในการเชื่อมต่อกับตัวรับที่เกี่ยวข้องกับเมมเบรน

ชั้นที่สามของสารยับยั้งการสร้าง cytokines ตามธรรมชาติประกอบด้วยกลุ่มของ cytokines ต้านการอักเสบซึ่ง ได้แก่ TGF-beta, IL-4, IL-10 และ IL-13 cytokines ต้านการอักเสบช่วยลดการผลิต pro-inflammatory และ proteases บางชนิดกระตุ้นการผลิต IL-1RA และ TIMP