ปัจจัยทางพันธุกรรมและการเผาผลาญของการเกิดโรคข้อเข่าเสื่อม

บทบาทของปัจจัยทางกลในพยาธิสภาพของโรคข้อเข่าเสื่อมนั้นไม่อาจปฏิเสธได้ แต่มีหลักฐานที่น่าเชื่อถือว่าโรคข้อเข่าเสื่อมบางรูปแบบได้รับการถ่ายทอดทางพันธุกรรมตามกฎของเมนเดล โรคข้อเข่าเสื่อมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมสามารถแบ่งออกได้เป็น:

• โรคข้อเสื่อมทั่วไปชนิดปฐมภูมิ (PGAO)
• โรคข้ออักเสบที่เกี่ยวข้องกับคริสตัล
• โรคข้อเข่าเสื่อมก่อนวัยอันควรอันเนื่องมาจากโรคกระดูกอ่อนผิดปกติที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม

ในปี ค.ศ. 1803 W. Heberden ได้บรรยายถึง "ต่อมน้ำเหลืองหนาแน่นเล็กน้อย ขนาดเท่าเมล็ดถั่วเล็ก" บนพื้นผิวด้านหลังของข้อต่อระหว่างกระดูกนิ้วมือส่วนปลายของมือ อาการนี้ตามคำบอกเล่าของผู้เขียน ช่วยแยกแยะโรคข้อเสื่อมจากโรคข้ออื่นๆ รวมทั้งโรคเกาต์ J. Hayagarth (1805) ได้ขยายความลักษณะทางคลินิกของต่อมน้ำเหลือง Heberden โดยสังเกตว่าต่อมน้ำเหลืองนี้มักเกี่ยวข้องกับโรคข้อเสื่อมในตำแหน่งอื่นๆ ต่อมา Bouchard ได้บรรยายถึงต่อมน้ำเหลืองที่คล้ายกันบนพื้นผิวด้านหลังของข้อต่อระหว่างกระดูกนิ้วมือส่วนต้นของมือ โดยใช้คำว่า "ต่อมน้ำเหลือง Heberden และ Bouchard" W. Osier ได้แยกความแตกต่างระหว่าง "โรคข้ออักเสบหนา" และ "โรคข้อผิดรูป" (1909) ในปี ค.ศ. 1953 RM Stecher และ H. Hersh ได้ค้นพบความชุกของต่อมน้ำเหลือง Heberden ในสมาชิกในครอบครัว และสรุปว่าต่อมน้ำเหลืองเหล่านี้ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดทางยีนเด่น การศึกษาวิจัยที่ตามมาภายหลังการค้นพบของ RM Stecher และ H. Hersh เผยให้เห็นความสัมพันธ์ระหว่างต่อมน้ำเหลืองของ Heberden และ Bouchard กับรอยโรคเสื่อมของข้ออื่นๆ จากข้อมูลการตรวจทางคลินิกและการพิมพ์ HLA JS Lawrence (1977), JS Lawrence และคณะ (1983) ชี้ให้เห็นถึงการมีอยู่ของการถ่ายทอดทางพันธุกรรมมากกว่าข้อบกพร่องของยีนเดี่ยว

กลุ่มอาการโรคข้อเข่าเสื่อมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมมีตั้งแต่แบบเล็กน้อยซึ่งปรากฏอาการทางคลินิกในช่วงวัยผู้ใหญ่ตอนปลายไปจนถึงแบบรุนแรงซึ่งปรากฏอาการในวัยเด็ก โดยทั่วไปแล้ว โรคข้อเข่าเสื่อมทั้งหมดเหล่านี้จัดเป็นโรคข้อเข่าเสื่อมแบบรอง ปัจจุบันทราบแล้วว่าอาการบางประเภทเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสโมเลกุลขนาดใหญ่ของ ECM ของกระดูกอ่อนข้อ ซึ่งไปทำลายความสมบูรณ์ของเมทริกซ์ของกระดูกอ่อนและการควบคุมการแบ่งตัวและการแสดงออกของยีนในกระดูกอ่อน โรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมเหล่านี้เป็นกลุ่มย่อยของโรคข้อเข่าเสื่อมที่แตกต่างจากโรคข้อเข่าเสื่อมแบบรอง

ความแตกต่างระหว่างโรคข้อเข่าเสื่อมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมและโรคข้อเข่าเสื่อมรอง (ตาม Williams CJ และ Jimenez SA, 1999)

	โรคข้อเข่าเสื่อมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม	โรคข้อเข่าเสื่อมทุติยภูมิ
สาเหตุ	การกลายพันธุ์ของยีนที่แสดงออกในกระดูกอ่อนข้อ	โรคทางพันธุกรรมและโรคที่เกิดขึ้นภายหลังต่างๆ
การเกิดโรค	ความเสียหายต่อส่วนประกอบโครงสร้างหรือการทำงานของกระดูกอ่อนข้อ	อาการแทรกซ้อนของโรคซึ่งไม่ได้ส่งผลต่อกระดูกอ่อนข้อเพียงอย่างเดียวเท่านั้น
การรักษา	ยีนบำบัดอาจสามารถแก้ไขข้อบกพร่องของยีนได้	การรักษาโรคที่เป็นอยู่

โรคข้อเสื่อม/กระดูกอ่อนข้อ/กระดูกอ่อนข้อ เป็นกลุ่มโรคที่มีลักษณะทางคลินิกที่แตกต่างกัน โดยมีลักษณะเฉพาะคือ การเจริญเติบโตและพัฒนาการของกระดูกอ่อนข้อและแผ่นกระดูกอ่อนผิดปกติ โรคข้อเสื่อม/โรคย้ำคิดย้ำทำบางชนิดอาจทำให้เกิดโรคข้อเสื่อมในระยะเริ่มต้น ซึ่งมีลักษณะทางคลินิกคือ มีอาการรุนแรง โดยโรคเหล่านี้สามารถจำแนกได้เป็น 2 กลุ่ม ได้แก่

• โรคสปอนดิโลเอพิฟิเซียลดิสพลาเซีย (SED)
• โรคสติกเลอร์ซินโดรม
• โรคดิสพลาเซีย Knista
• หลาย epiphyseal dysplasia (MED)
• โรคกระดูกอ่อนในสมอง (MCD)
• โรค oto-spondylo-meta-epiphyseal dysplasia บางชนิด (OSMED)

โรคข้อเสื่อมที่เกิดจากกรรมพันธุ์ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือโรคข้อเสื่อมที่เกิดขึ้นก่อนวัยอันควร (ตาม Williams CJ และ Jimenez SA, 1999)

โรค	สถานที่	ประเภทของการสืบทอด	ยีนกลายพันธุ์	ชนิดของการกลายพันธุ์
OA ระยะเริ่มต้นพร้อม SED ที่เกิดขึ้นในระยะหลัง (OAR)*	12q13.1-q13.2	นรก	คอลัมน์2ก,	การแทนที่ฐาน การแทรก การลบ
โรคสติกเลอร์ (STL1)	12q13.1-q13.2	นรก	COL2A1	เปลี่ยนฐานใส่
โรคสติกเลอร์ซินโดรม (STL2)	6ร21.3	นรก	โคล่า	การแทรก การลบ
โรคสติกเลอร์ซินโดรม	1หน้า21	นรก	โคล่า	การทดแทนฐาน
โรควากเนอร์	12q13.1-q13.2	นรก	คูอา,	การทดแทนฐาน
โอเอสเอ็มอี	6ร21.3	อาร์	โคล่า	การทดแทนฐาน
โรคมาร์แชลล์ซินโดรม	1หน้า21	นรก	โคล่า	แทรก
โรค Knista dysplasia	12q13.1-q13.2	นรก	โคล่า	การแทรก การลบ
เอ็ม3ฟล(อีดีเอ็ม1)	19ร13.1	นรก	คอมพ์	การทดแทนฐาน
เมด (EDM2)	1р32.2-рЗЗ	นรก	โคล่า	แทรก
เอ็มดีเอส	6q21-q22.3	นรก	โคล่า	การแทนที่ฐาน การลบ
เอ็มซีดีเจ เจนเซ่น	ร21.2-ร21.3	นรก	พีทีอาร์เอช	การทดแทนฐาน

*สัญลักษณ์โลคัสระบุไว้ในวงเล็บ AD - ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเด่น AR - ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อย

โรคสปอนดิโลเอพิฟิเซียลดิสพลาเซีย

โรค Spondyloepiphyseal dysplasias (SED) เป็นกลุ่มโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลโดมิแนนต์ ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือโครงกระดูกแกนพัฒนาผิดปกติและมีการเปลี่ยนแปลงอย่างรุนแรงที่เอพิฟิซิสของกระดูกท่อยาว ซึ่งมักทำให้เกิดภาวะแคระแกร็น SED มักมีอาการทางคลินิกรุนแรง โดยมาพร้อมกับร่างกายที่สั้นลง และในระดับที่น้อยกว่านั้นก็มีแขนขาที่สั้นลงด้วย

ในกรณีของ EDS ที่แสดงอาการในช่วงอายุที่มากขึ้น ฟีโนไทป์มักจะไม่เปลี่ยนแปลงมากนักและอาจไม่แสดงอาการทางคลินิกจนกระทั่งถึงวัยรุ่น เมื่อโรคข้อเสื่อมรุนแรงจะเกิดขึ้น ความผิดปกติของกระดูกสันหลังส่วนเอวอาจแสดงอาการเป็นหมอนรองกระดูกแคบ กระดูกอ่อนหลังค่อม และกระดูกสันหลังคดเล็กน้อย นอกจากนี้ยังตรวจพบความผิดปกติของเอพิฟิซิสในข้อส่วนปลายและการเปลี่ยนแปลงเสื่อมในระยะเริ่มต้นของข้อเหล่านี้ สัญญาณที่ชัดเจนที่สุดของความเสียหายของข้อส่วนปลายคือผิวข้อต่อของข้อเท้าและข้อเข่าแบนราบ รวมถึงร่องระหว่างข้อต่อของกระดูกต้นขาแบนราบ ความผิดปกติของส่วนหัวและคอของกระดูกต้นขามักตรวจพบพร้อมกับการเกิดโรคข้อเสื่อมของข้อสะโพก ซึ่งแสดงอาการในช่วงวัยรุ่น

เนื่องจากคอลลาเจนชนิดที่ 2 เป็นองค์ประกอบหลักของ ECM ของกระดูกอ่อนใส จึงมีการเสนอว่ายีนที่เข้ารหัสคอลลาเจน ซึ่งก็คือ COL1A เป็นสาเหตุของโรค EDS คำอธิบายแรกของความเชื่อมโยงทางพันธุกรรมระหว่างลักษณะทางฟีโนไทป์ของโรคข้อเสื่อมระยะเริ่มต้นที่เกี่ยวข้องกับ EDS ที่เกิดขึ้นในวัยชราและยีนโปรคอลลาเจนชนิดที่ 2 อย่าง COL ₂ A ย้อนกลับไปได้ในปี 1989 และ 1990 รายงานแรกของการกลายพันธุ์ของ COL ₂ A ในญาติที่มีโรคข้อเสื่อมระยะเริ่มต้นที่เกี่ยวข้องกับ EDS ที่เกิดขึ้นในวัยชราเกี่ยวข้องกับการแทนที่เบส Arg519>Cys จนถึงปัจจุบัน มีการระบุครอบครัวที่มีการกลายพันธุ์ที่คล้ายคลึงกันอีกสี่ครอบครัว ในสมาชิกครอบครัวอื่นที่มี OA ระยะเริ่มต้นและ EDS ระยะไม่รุนแรง พบการแทนที่เบส Arg75>Cys แม้ว่าฟีโนไทป์ EDS ในสมาชิกครอบครัวนี้จะไม่เหมือนกับฟีโนไทป์ของครอบครัวที่มีการแทนที่อาร์จินีนเป็นซิสเตอีนที่ตำแหน่ง 519 การกลายพันธุ์อื่นๆ เช่น COL ₂ A-Gly976>Ser, Gly493>Ser ยังพบในสมาชิกครอบครัวที่มี EDS อีกด้วย J. Spranger และคณะ (1994) ใช้คำว่า "คอลลาจิโนพาธีประเภท 11" เพื่ออธิบายโรคทางพันธุกรรมของเนื้อเยื่อกระดูกอ่อนที่มีการกลายพันธุ์หลักในยีนโปรคอลลาเจนประเภท II COL1A

รูปแบบคลาสสิกของโรคสติกเลอร์

โรคนี้ได้รับการอธิบายครั้งแรกในปี 1965 โดย GB Stickler และเพื่อนร่วมงาน ซึ่งเรียกโรคนี้ว่าโรคข้อเสื่อมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม กลุ่มอาการที่อธิบายโดย GB Stickler มีลักษณะเฉพาะคือการมองเห็นบกพร่องและโรคข้อเสื่อมรุนแรง ซึ่งมักจะเกิดขึ้นในวัย 30 หรือ 40 ปี เป็นโรคทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดทางกรรมพันธุ์ โดยมีอุบัติการณ์ประมาณ 1 ใน 10,000 ของทารกที่เกิดมีชีวิต อาการทางคลินิก ได้แก่ สายตาสั้น หูหนวกมากขึ้น เพดานโหว่ การเจริญเติบโตไม่สมบูรณ์ของขากรรไกรล่าง (ความผิดปกติของ Pierre-Robin) และการเจริญเติบโตไม่สมบูรณ์ของเอพิฟิเซีย ในช่วงแรกเกิด ภาพเอกซเรย์ของผู้ป่วยที่มีกลุ่มอาการ Stickler เผยให้เห็นเอพิฟิเซียที่ขยายใหญ่ขึ้น โดยเฉพาะที่กระดูกต้นขาส่วนต้นและกระดูกแข้งส่วนปลาย ในระหว่างการเจริญเติบโต เอพิฟิเซียจะเกิดดิสพลาเซีย ซึ่งแสดงออกมาโดยการสร้างกระดูกเอพิฟิเซียที่ไม่สม่ำเสมอและการเปลี่ยนแปลงที่เสื่อมสภาพตามมา

เนื่องจาก COL ₂ A แสดงออกในกระดูกอ่อนข้อต่อและวุ้นตาของลูกตา การเกิดโรค Stickler จึงมีความเกี่ยวข้องกับพยาธิสภาพของยีนนี้ อย่างไรก็ตาม การตรวจสอบครอบครัวที่มีโรค Stickler หลายครอบครัวพบว่าไม่ใช่ทุกครอบครัวที่จะมีโรคที่เกี่ยวข้องกับ COL ₂ A โรครูปแบบนี้เรียกว่าโรค Stickler ชนิด I (สัญลักษณ์โลคัส STL1)

อาการทางคลินิกของโรค Stickler มีความหลากหลาย และจนถึงปัจจุบันมีการระบุลักษณะทางกายภาพหลายแบบ หนึ่งในนั้นก็คือโรค Wagner ซึ่งมีลักษณะเด่นคือลูกตาได้รับความเสียหายเป็นส่วนใหญ่ โรคข้อเสื่อมในกลุ่มโรค Wagner แทบจะไม่เคยเกิดขึ้นเลย แม้ว่าจะมีการระบุการกลายพันธุ์ของยีน COL ₂ A (การแทนที่เบส Gly67>Asp) ในผู้ป่วยแล้วก็ตาม ยังไม่ชัดเจนว่าเหตุใดการกลายพันธุ์ของ COL ดังกล่าวจึงส่งผลกระทบต่อการทำงานของวุ้นตาเท่านั้นและไม่ส่งผลกระทบต่อกระดูกอ่อนใส

รูปแบบอื่น ๆ ของโรค Stickler คือสิ่งที่เรียกว่า Dutch variant ซึ่งมีลักษณะเฉพาะของโรคนี้ทั้งหมด ยกเว้นความบกพร่องทางสายตา HG Brunner et al. (1994) แสดงให้เห็นว่าฟีโนไทป์ดัตช์ของโรค Stickler เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ในยีน COL,,A ₂: การกลายพันธุ์ที่เด่นชัดคือการขาดหายไปของคู่เบส 54 คู่ตามด้วยการขาดหายไปของเอ็กซอน M. Sirko-Osadsa et al. (1998) รายงานเกี่ยวกับครอบครัวอื่นที่ไม่เกี่ยวข้องกับครอบครัวที่ผู้เขียนก่อนหน้านี้ได้อธิบายไว้ โดยมีฟีโนไทป์คล้ายกันและการกลายพันธุ์ในยีน COL,,A ₂ (การขาดหายไปของคู่เบส 27 คู่) ซึ่งยืนยันข้อมูลของ HG Brunner et al. (1994) สายพันธุ์นี้เรียกว่าโรค Stickler ชนิด II (สัญลักษณ์ตำแหน่ง STL1)

เมื่อไม่นานนี้ พบตำแหน่งที่สามของโรค Stickler ในสมาชิกในครอบครัวที่มีพยาธิสภาพของวุ้นตาและจอประสาทตาที่มีลักษณะทางกายภาพแตกต่างไปจากการเปลี่ยนแปลงที่สังเกตพบในกลุ่มอาการ "แบบคลาสสิก" อย่างมีนัยสำคัญ พบการกลายพันธุ์ในยีน COL2A| (การแทนที่เบส Gly97>Val) ในสมาชิกของครอบครัวนี้ แน่นอนว่าจำเป็นต้องมีคำอธิบายใหม่สำหรับกรณีของลักษณะทางกายภาพและจีโนไทป์ของโรค Stickler นี้เพื่อยืนยันผลการค้นพบของ AJ Richards และคณะ

ความเชื่อมโยงระหว่างโรค Marshall และโรค Stickler เวอร์ชันคลาสสิกนั้นได้มีการถกเถียงกันมาเป็นเวลานาน ปัจจุบัน โรค Marshall ถูกจัดประเภทเป็นลักษณะทางฟีโนไทป์ที่แยกจากกัน โดยส่วนใหญ่เกิดจากการผิดรูปของโครงกระดูกใบหน้าที่เด่นชัดกว่า แม้ว่าความเสียหายต่อข้อต่อส่วนปลายจะคล้ายกับโรค Stickler ชนิดที่ 1 ก็ตาม ในกลุ่มอาการ Marshall โรคข้อเข่าเสื่อมและกระดูกสันหลังส่วนเอวจะเริ่มขึ้นหลังจาก 30 ปี สาเหตุของโรคนี้คือการกลายพันธุ์ของยีนคอลลาเจนชนิดที่ IX COL _n A1

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

โอเอสเอ็มอี

ฟีโนไทป์นี้ได้รับการอธิบายในครอบครัวชาวดัตช์ซึ่งมีการเปลี่ยนแปลงเสื่อมในข้อต่อที่คล้ายกับโรคข้อเสื่อมในวัยรุ่นและส่งผลต่อข้อสะโพก เข่า ข้อศอก และไหล่เป็นหลัก นอกจากนี้ยังพบลักษณะใบหน้าที่แปลกประหลาด กระดูกสันหลังช่วงเอวขยายใหญ่ ข้อต่อระหว่างกระดูกนิ้วขยายใหญ่ และสูญเสียการได้ยิน แต่ไม่พบความผิดปกติทางสายตา (Vikkula M. et al., 1995) นักวิจัยพบการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสโซ่ a ₂ของคอลลาเจนชนิด II COL,, A ₂

โรค Knista dysplasia

มีลักษณะเด่นคือลำตัวและแขนขาสั้นลง ใบหน้าและสันจมูกแบนลง ตาโปน และข้อต่อผิดปกติอย่างรุนแรง ในผู้ป่วยโรค Kniest ข้อต่อซึ่งมักจะใหญ่ตั้งแต่แรกเกิดจะขยายใหญ่ขึ้นเรื่อยๆ ในวัยเด็กและวัยรุ่นตอนต้น นอกจากนี้ ผู้ป่วยมักมีสายตาสั้น สูญเสียการได้ยิน เพดานโหว่ และเท้าปุก ผู้ป่วยส่วนใหญ่เกิดการเปลี่ยนแปลงทางเสื่อมสภาพอย่างรุนแรงในช่วงแรก โดยเฉพาะข้อเข่าและข้อสะโพก ภาพเอ็กซ์เรย์กระดูกสันหลังเผยให้เห็นการแบนราบและการยืดออกอย่างมีนัยสำคัญของกระดูกสันหลังและกระดูกเชิงกราน กระดูกท่อยาวผิดรูปเหมือนดัมเบล และกระดูกอ่อนในกระดูกอ่อนจะค่อยๆ แตกออก ในข้อต่อของมือ กระดูกอ่อนในกระดูกอ่อนจะแบนลงและช่องว่างของข้อต่อจะแคบลง กระดูกอ่อนในข้อต่อจะนุ่ม ความยืดหยุ่นลดลง จากการตรวจทางเนื้อเยื่อวิทยาจะพบซีสต์ขนาดใหญ่ในกระดูกอ่อน (อาการ "ชีสสวิส") โรค Kniest เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนโปรคอลลาเจนชนิด II COb2A1

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

หลาย epiphyseal dysplasia (MED)

กลุ่มโรคที่มีลักษณะแตกต่างกันซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือการเจริญเติบโตผิดปกติของแผ่นกระดูกอ่อนของท่อยาว ตลอดจนโรคข้อเข่าเสื่อมรุนแรงในระยะเริ่มต้น (ซึ่งแสดงอาการในวัยเด็ก) ที่ส่งผลต่อข้อแกนและข้อส่วนปลาย (ส่วนใหญ่มักเป็นข้อเข่า ข้อสะโพก ข้อไหล่ และข้อมือ) ในทางคลินิก MED จะแสดงอาการเป็นอาการปวดและข้อแข็งตึง การเดินเปลี่ยนแปลง ผู้ป่วย MED จะมีการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยในกระดูกสันหลัง (กระดูกสันหลังแบนราบในระดับต่างๆ) บางครั้งกระดูกสันหลังก็สมบูรณ์ ผู้ป่วยที่ตัวเตี้ยก็เป็นลักษณะเฉพาะเช่นกัน แม้ว่าจะไม่ค่อยเกิดภาวะแคระแกร็นก็ตาม อวัยวะที่มองเห็นไม่ได้รับผลกระทบ MED ประกอบด้วยรูปแบบต่างๆ เช่น ฟีโนไทป์แฟร์แบงก์สและริบบิง

MEDs ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในลักษณะออโตโซมเด่นโดยมีระดับการแทรกซึมที่แตกต่างกัน เนื่องจากลักษณะเด่นของ MEDs คือความผิดปกติของแผ่นกระดูกอ่อนที่เจริญใต้ผิวหนัง จึงมีการเสนอแนะว่าดิสพลาเซียเหล่านี้เกิดจากข้อบกพร่องในยีนที่เข้ารหัสโมเลกุลขนาดใหญ่ของกระดูกอ่อนที่แผ่นกระดูกอ่อน ปรากฏว่ามีตำแหน่งอย่างน้อยสามตำแหน่งที่เกี่ยวข้องกับฟีโนไทป์ MED การศึกษาโดย EJ Weaver et al. (1993), JT Hecht et al. (1992) ไม่รวมยีนของคอลลาเจนประเภท II และ VI ซึ่งเป็นโปรตีนหลักของโปรตีโอกลีแคน และโปรตีนเกี่ยวพันของกระดูกอ่อนจากรายชื่อ "ผู้กระทำผิด" ของ MEDs JT Hecht et al. (1993), R. Oehelmann et al. (1994) พบความเชื่อมโยงระหว่าง MED และกลุ่มอาการ pseudoachondroplasia ที่เกี่ยวข้องทางคลินิก และบริเวณรอบเซนโทรเมียร์ของโครโมโซม 19 การศึกษาในเวลาต่อมาพบการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสโปรตีนเมทริกซ์โอลิโกเมอริกของกระดูกอ่อน (OMMP) ในผู้ป่วย MED จำนวน 3 ราย (สัญลักษณ์โลคัส EDM1) เนื่องจากการกลายพันธุ์ทั้งสามเกิดขึ้นในบริเวณยีนที่เข้ารหัสโดเมนที่จับแคลเซียมของ OMMP จึงมีแนวโน้มว่าหน้าที่การจับแคลเซียมของโปรตีนนี้มีความจำเป็นต่อการพัฒนาปกติของกระดูกอ่อนของแผ่นการเจริญเติบโต

MD Briggs et al. (1994) รายงานครอบครัวชาวดัตช์ที่มีฟีโนไทป์ MED ที่เกี่ยวข้องกับบริเวณโครโมโซม 1 ที่มียีนคอลลาเจนประเภท IX ยีนหนึ่งคือ COL1A1 (สัญลักษณ์ของ_{ตำแหน่ง EDM 2) ที่น่าสังเกตคือ การกลายพันธุ์ที่พบเป็นหลักฐานแรกของบทบาทของคอลลาเจนประเภท IX ซึ่งอยู่บนพื้นผิวของเส้นใยคอลลาเจน II ในการรักษาความสมบูรณ์ของกระดูกอ่อนใส M. Deere et al. (1995) แสดงให้เห็นว่าฟีโนไทป์ Fairbanks ไม่เกี่ยวข้องทางพันธุกรรมกับตำแหน่ง EDM หรือ EDM2}ซึ่งยืนยันถึงความไม่เป็นเนื้อเดียวกันของ MED

โรคกระดูกอ่อนในสมอง (MCD)

กลุ่มโรคทางพันธุกรรมของกระดูกอ่อนใสที่มีลักษณะแตกต่างกัน (มีการระบุชนิดไว้มากกว่า 150 ชนิด) ซึ่งแสดงอาการทางคลินิกว่าเป็นโรคข้อเสื่อมระยะเริ่มต้น MHD มีลักษณะเฉพาะคือการเปลี่ยนแปลงของเมทาไฟซิสของกระดูก โดยแสดงอาการทางคลินิกว่าตัวเตี้ย แขนขาสั้น หน้าแข้งโก่ง และเดินแบบเป็ด ผู้ป่วย MHD ยังแสดงอาการของความเสียหายต่อระบบอื่นๆ (เช่น ระบบภูมิคุ้มกันและระบบย่อยอาหาร) สังเกตการผิดปกติของกระดูกอ่อนของแผ่นกระดูกอ่อน ซึ่งแสดงอาการทางเนื้อเยื่อวิทยาเป็นกลุ่มของเซลล์กระดูกอ่อนที่ขยายตัวและขยายตัวมากขึ้น ล้อมรอบด้วยผนังกระดูกหนาและเมทริกซ์ที่ไม่เป็นระเบียบ รวมทั้งกระดูกอ่อนที่ไม่ได้มีแคลเซียมแทรกซึมเข้าไปในกระดูกใต้กระดูกอ่อน

กลุ่มอาการ Jansen, Schmid และ McKusick เป็นกลุ่มอาการ MHD ที่ได้รับการศึกษาอย่างแพร่หลายที่สุด โดยกลุ่มอาการเหล่านี้มีลักษณะความผิดปกติของโครงกระดูกที่คล้ายคลึงกัน แต่แตกต่างกันในด้านความรุนแรง (กลุ่มอาการ Jansen-กลุ่มอาการ McKusick-กลุ่มอาการ Schmid) กลุ่มอาการที่พบบ่อยที่สุดคือกลุ่มอาการ Schmid (สัญลักษณ์ของตำแหน่ง MCDS) ซึ่งถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลโดมิแนนต์ เมื่อพิจารณาทางรังสีวิทยา กลุ่มอาการนี้แสดงออกโดยอาการค็อกซาวารา กระดูกท่อสั้นลงและโค้งงอ กระดูกเมทาไฟซิสผิดรูปเป็นรูปถ้วย (เห็นได้ชัดเจนกว่าในส่วนต้นของกระดูกต้นขา) การเปลี่ยนแปลงที่เห็นได้ชัดที่สุดพบในแผ่นกระดูกอ่อนของกระดูกท่อยาว

มีรายงานการกลายพันธุ์ของยีนคอลลาเจน X อย่างน้อย 17 ประเภทในผู้ป่วยโรค Schmid คอลลาเจน X แสดงออกในเซลล์กระดูกอ่อนที่มีการเจริญเติบโตเกินขนาดและอาจเกี่ยวข้องกับกระบวนการสร้างกระดูก ดังนั้น การกลายพันธุ์ของยีนคอลลาเจน X COb2A1 จึงเป็นสาเหตุที่เป็นไปได้มากที่สุดของโรค Schmid

เด็กที่เป็นโรค Jansen จะมีระดับแคลเซียมในเลือดสูง ระดับฟอสเฟตในปัสสาวะสูง และระดับฮอร์โมนพาราไทรอยด์ (PTH) และเปปไทด์ที่เกี่ยวข้องกับ PT ลดลง ความผิดปกติของหลังอาจเป็นสาเหตุของการพัฒนาของโรค Jansen ในปี 1994 AS Karaplis และผู้เขียนร่วมได้เผยแพร่ผลการศึกษาดั้งเดิม หลังจากเกิดการหยุดชะงักของยีนที่เข้ารหัสเปปไทด์ที่เกี่ยวข้องกับ PT ในเซลล์ต้นกำเนิดของตัวอ่อนหนู หนูที่มีอัลลีลนี้ขาดหายไปก็ตายทันทีหลังคลอด พบว่าหนูเหล่านี้มีความผิดปกติในการพัฒนาของกระดูกใต้กระดูกอ่อน การเจริญเติบโตของกระดูกอ่อนบกพร่อง และการแบ่งตัวของเซลล์กระดูกอ่อนลดลง ในปี 1995 E. Schipani และผู้เขียนร่วมได้รายงานการกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัสในยีนตัวรับ PTH ในผู้ป่วยที่เป็นโรค Jansen การกลายพันธุ์ประกอบด้วยการแทนที่เบส Gys223>Arg ซึ่งนำไปสู่การสะสมของ cAMP ซึ่งหมายความว่ากรดอะมิโนฮีสติดีนที่ตำแหน่ง 223 มีบทบาทสำคัญในการส่งสัญญาณ ต่อมา E. Schipani และคณะ (1996) รายงานผู้ป่วยอีก 3 รายที่เป็นโรค Jansen โดย 2 รายมีการกลายพันธุ์ที่คล้ายคลึงกัน และรายที่ 3 มีการแทนที่ TrA10>Рrо

โรคข้อเข่าเสื่อมชนิดทั่วไปชนิดปฐมภูมิ

โรคข้อเข่าเสื่อมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่พบได้บ่อยที่สุดคือโรคข้อเข่าเสื่อมแบบทั่วไป (PGOA) ซึ่ง JH Kellgren และ R. Moore อธิบายไว้ครั้งแรกโดยแยกเป็นชื่อโรคในปี 1952 ในทางคลินิก โรคข้อเข่าเสื่อมแบบทั่วไปจะมีลักษณะเฉพาะคือมีรอยโรคหลายข้อที่ Bouchard's และ Heberden's nodes โรคข้อเข่าเสื่อมแบบทั่วไปจะมีลักษณะเฉพาะคืออาการข้อเข่าเสื่อมเริ่มแรกและลุกลามอย่างรวดเร็ว เมื่อพิจารณาทางรังสีวิทยา โรคข้อเข่าเสื่อมแบบทั่วไปไม่แตกต่างจากโรคข้อเข่าเสื่อมแบบไม่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม แม้ว่าประเด็นเกี่ยวกับสาเหตุของโรคข้อเข่าเสื่อมแบบทั่วไปจะยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ แต่การศึกษาวิจัยได้แสดงให้เห็นถึงบทบาทสำคัญของแนวโน้มทางพันธุกรรมในการเกิดและดำเนินไปของโรคข้อเข่าเสื่อมแบบทั่วไป

ดังนั้น JH Kellgren et al. (1963) พบว่ามีต่อมน้ำเหลือง Boucharay-Heberden ในญาติชาย 36% และญาติหญิง 49% ในขณะที่ในประชากรทั่วไป ตัวเลขเหล่านี้คือ 17 และ 26% ตามลำดับ ในบุคคลที่เป็นโรคข้อเข่าเสื่อมทั่วไปแบบปฐมภูมิ แฮพลโลไทป์ HLA A1B8 และไอโซฟอร์ม MZ ของแอนติทริปซิน 1 มักตรวจพบได้บ่อยกว่า ในการศึกษาคลาสสิกที่เกี่ยวข้องกับฝาแฝด TD Spector et al. (1996) ได้ทำการเอกซเรย์ข้อเข่าและข้อต่อมือในฝาแฝดหญิงที่เป็นไข่เดียวกัน 130 รายและแฝดต่างไข่ 120 รายเพื่อดูการเปลี่ยนแปลงที่เป็นลักษณะเฉพาะของโรคข้อเข่าเสื่อม ปรากฏว่าความสอดคล้องของสัญญาณทางรังสีของโรคข้อเข่าเสื่อมในทุกตำแหน่งนั้นสูงกว่าในฝาแฝดที่เป็นไข่เดียวกัน 2 เท่าเมื่อเทียบกับฝาแฝดต่างไข่ และปัจจัยทางพันธุกรรมมีส่วนสนับสนุนอยู่ในช่วง 40 ถึง 70% การศึกษาโรคข้อเข่าเสื่อมแบบมีปุ่มโดย GD Wright และคณะ (1997) แสดงให้เห็นว่าโรคเริ่มมีอาการเร็ว ความรุนแรงสูง และมีความสัมพันธ์เชิงลบระหว่างอายุที่เริ่มมีอาการในผู้ป่วยกับอายุที่ตั้งครรภ์ของพ่อแม่

ในโรคข้ออักเสบที่เกี่ยวข้องกับผลึก การสะสมของผลึกกรดยูริกและผลึกที่มีแคลเซียมในช่องข้อมีแนวโน้มทางพันธุกรรม

โรคข้ออักเสบที่เกี่ยวข้องกับคริสตัลที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (ตาม Williams CJ และ Jimenez SA, 1999)

โรค	สถานที่	ประเภทของการสืบทอด	ยีนกลายพันธุ์	ชนิดของการกลายพันธุ์
โรคเกาต์ (HPRT)*	Xq27	เอ็กซ์ลิงค์	เอชพีอาร์ที1	การแทนที่ฐาน การลบ
โรคเก๊าต์ (PRPS)	Xq22-q24	เอ็กซ์ลิงค์	พีอาร์พีเอส1	การทดแทนฐาน
โรคข้ออักเสบไพโรฟอสเฟตชนิดปฐมภูมิ (CCAL1)	5ร15.1-ร15.2	นรก	-	-
โรคข้ออักเสบไพโรฟอสเฟตที่เริ่มเร็วซึ่งเกี่ยวข้องกับ 0A (CCAL2)	8q	นรก	-	-

*สัญลักษณ์โลคัสระบุไว้ในวงเล็บ AD – ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลโดมินันต์

ในปี 1958 D. Zintann S. Sitaj ได้นำเสนอคำอธิบายทางคลินิกเกี่ยวกับพยาธิวิทยาที่พวกเขาเรียกว่า "โรคกระดูกอ่อนแข็ง" ในผู้ป่วย 27 ราย ผู้ป่วยส่วนใหญ่มี 5 ครอบครัว ซึ่งบ่งชี้ถึงองค์ประกอบทางพันธุกรรมในสาเหตุของโรค ต่อมา D. McCarty และ JL Hollander (1961) ได้รายงานผู้ป่วย 2 รายที่สงสัยว่าเป็นโรคเกาต์โดยมีการสะสมของผลึกที่ไม่ใช่ยูเรตในช่องข้อ การตรวจเอกซเรย์เผยให้เห็นการสะสมของแคลเซียมผิดปกติในกระดูกอ่อนใสของข้อต่างๆ

จากการตรวจเอกซเรย์ โรคการสะสมผลึกแคลเซียมไพโรฟอสเฟตไดไฮเดรต หรือโรคข้อไพโรฟอสเฟต มีลักษณะคล้ายกับโรคข้อเสื่อมที่เกิดขึ้นเป็นครั้งคราว แต่ส่วนใหญ่มักเกิดกับข้อที่ไม่เป็นลักษณะเฉพาะของโรคข้อเสื่อมทั่วไป (เช่น ข้อกระดูกฝ่ามือ ข้อกระดูกสะบ้า ข้อกระดูกสะบ้าหัวเข่า) ในโรคข้อไพโรฟอสเฟต มักเกิดซีสต์ใต้กระดูกอ่อน แม้ว่าในกรณีส่วนใหญ่ โรคข้อเสื่อมจะเกิดขึ้นก่อนการเกิดโรคข้อเสื่อมรอง แต่ในบางราย โรคอาจเริ่มต้นจากโรคข้อเสื่อมที่ไม่ทราบสาเหตุ ซึ่งมาพร้อมกับความผิดปกติของระบบเผาผลาญ (ฮีโมโครมาโทซิส ไฮเปอร์พาราไทรอยด์ ไฮโปแมกนีเซียมในเลือด ฯลฯ)

การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างใน ECM ของกระดูกอ่อนข้อมีแนวโน้มสูงที่จะทำให้เกิดการสะสมของผลึกแคลเซียมไพโรฟอสเฟตไดไฮเดรต AO Bjelle (1972, 1981) พบว่าปริมาณคอลลาเจนลดลงและการแตกตัวของเส้นใยคอลลาเจนในโซนกลางของเมทริกซ์ของกระดูกอ่อนข้อของสมาชิกครอบครัวชาวสวีเดนที่มีโรคข้ออักเสบไพโรฟอสเฟต เนื่องจากบริเวณเหล่านี้ไม่มีผลึก ผู้เขียนจึงแนะนำว่าความผิดปกติของเมทริกซ์ที่อธิบายไว้อาจทำให้เกิดการสะสมและเกิดการเปลี่ยนแปลงที่เสื่อมสภาพในข้อต่อได้ จากการศึกษากรณีของโรคข้ออักเสบไพโรฟอสเฟตที่เกิดขึ้นโดยบังเอิญ K. Ishikawa et al. (1989), I. Masuda et al. (1991) สรุปได้ว่าโรคกระดูกอ่อนแคลเซียมเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนที่เข้ารหัสโปรตีน ECM CJWilliams et al. (1993), AJ Reginato et al. (1994) พบการกลายพันธุ์เฮเทอโรไซกัส COL ₂ A (การแทนที่เบส Argl5>Cys) ในสมาชิกครอบครัวใหญ่ที่มีอาการทางคลินิกของโรคข้อเสื่อมระยะเริ่มต้นรุนแรงร่วมกับการยึดติด การพัฒนาของโรคสปอนดิโลเอพิฟิเซียลดิสพลาเซียในระยะหลัง และโรคกระดูกอ่อนมีแคลเซียมเกาะที่ผิวหนังและกระดูกอ่อนที่มีเส้นใย อย่างไรก็ตาม พบว่าในสมาชิกครอบครัวนี้ โรคกระดูกอ่อนมีแคลเซียมเกาะที่ผิวหนังเป็นผลจากโรคข้อเสื่อม

นอกจากนี้ยังมีการเสนอแนะว่าส่วนประกอบอนินทรีย์ของ ECM มีส่วนทำให้เกิดการก่อตัวของผลึก ตัวอย่างเช่น ภาวะแมกนีเซียมในเลือดต่ำทำให้เกิดโรคกระดูกอ่อนแคลเซียมเกาะ โดยยับยั้งเอนไซม์ไพโรฟอสฟาเทส ซึ่งจะช่วยลดการละลายของผลึกได้ พบระดับฟอสเฟตอนินทรีย์ที่สูงขึ้นในของเหลวในข้อของผู้ป่วยโรคข้ออักเสบจากไพโรฟอสเฟต ข้อสังเกตนี้และข้อสังเกตอื่นๆ แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยโรคข้ออักเสบจากไพโรฟอสเฟตมีความผิดปกติเฉพาะที่จากการเผาผลาญไพโรฟอสเฟต มีการอธิบายเอนไซม์นิวคลีโอไซด์ไตรฟอสเฟตไพโรฟอสโฟไฮโดรเลส ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับการก่อตัวของผลึกไพโรฟอสเฟตในบริเวณที่ตกตะกอนใน ECM พบระดับเอนไซม์นี้ที่สูงขึ้นในผู้ป่วยโรคข้ออักเสบจากไพโรฟอสเฟตเป็นครั้งคราว แต่ไม่พบความผิดปกติในรูปแบบนี้ในโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (Ryan LM et al., 1986) อย่างไรก็ตาม เมื่อเพาะเลี้ยงไฟโบรบลาสต์และลิมโฟบลาสต์จากผู้ป่วยที่มีโรคข้อไพโรฟอสเฟตในครอบครัว พบว่ามีปริมาณฟอสเฟตอนินทรีย์เพิ่มขึ้น ซึ่งยืนยันสมมติฐานเกี่ยวกับบทบาทของความผิดปกติในกระบวนการเผาผลาญไพโรฟอสเฟตในท้องถิ่นในพยาธิสรีรวิทยาของโรคด้วย

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีความพยายามที่จะระบุยีนที่ "มีส่วนผิด" ต่อการเกิดโรคข้ออักเสบจากไพโรฟอสเฟตในครอบครัว ดังนั้น การวิเคราะห์ข้อมูลทางพันธุกรรมที่ได้จากสมาชิกในครอบครัวที่มีโรคข้ออักเสบจากไพโรฟอสเฟต (รัฐเมน สหรัฐอเมริกา) ซึ่งโรคข้อเสื่อมชนิดกระดูกอ่อนพัฒนาไปเป็นภาวะข้อเสื่อมชนิดรุนแรงที่ดำเนินไปอย่างรวดเร็วและไม่ผิดปกติ จึงตัดความเชื่อมโยงระหว่างโรคนี้กับตำแหน่ง COL ₂ออกไป อย่างไรก็ตาม ผู้เขียนการศึกษานี้พบความเชื่อมโยงระหว่างลักษณะทางฟีโนไทป์ของโรคข้ออักเสบจากไพโรฟอสเฟตที่ศึกษาและตำแหน่งที่อยู่บนแขนยาวของโครโมโซม 8 (สัญลักษณ์ของตำแหน่ง CCAL) AG Hughes และคณะ (1995) พบความเชื่อมโยงระหว่างลักษณะทางฟีโนไทป์ของโรคข้อเสื่อมชนิดกระดูกอ่อนชนิดปฐมภูมิในครอบครัวหนึ่งจากสหราชอาณาจักรและตำแหน่ง CCAL1 ซึ่งอยู่บนแขนสั้นของโครโมโซม 5 ในบริเวณ 5p15 ตามรายงานของ CJ Williams และคณะ (1996) ตำแหน่ง CCAL1 ในสมาชิกครอบครัวชาวอาร์เจนตินาที่มีโรคข้ออักเสบจากไพโรฟอสเฟตนั้นอยู่ใกล้เคียงมากกว่าในกรณีที่แล้วเล็กน้อย ในบริเวณ 5p15.1 พบจีโนไทป์ที่คล้ายกันในสมาชิกครอบครัวจากฝรั่งเศส

ดังนั้น ข้อมูลจากการศึกษาดังกล่าวบ่งชี้ว่าโรคข้อไพโรฟอสเฟตแบบถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นโรคที่มีความหลากหลายทางคลินิกและทางพันธุกรรม ซึ่งอาจเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนที่แตกต่างกันอย่างน้อย 3 ยีน