Zelboraf

ยา Zelboraf เป็นโมเลกุลขนาดเล็กของการใช้ภายในและนอกจากนี้ยังเป็นตัวยับยั้งไคเนส

ตัวชี้วัด Zelboraf

มีการระบุชนิดของยาเพื่อกำจัด melanoma ที่เป็นมะเร็งในระยะแพร่กระจายหรือไม่สามารถผ่าตัดได้ในขณะที่ควรพบการกลายพันธุ์ของ BRAF V600 ในเซลล์ของตัวเอง

ปล่อยฟอร์ม

ผลิตในเม็ดยาที่มีปริมาตร 240 มก. หนึ่งแผ่นตุ่มมี 8 เม็ด แพคเกจประกอบด้วย 7 แผลดังกล่าว

เภสัช

Vemurafenib เป็นตัวยับยั้งการใช้งานภายในของโมเลกุลต่ำ มันยับยั้งรูปแบบที่ใช้งานของเอนไซม์ BRAF-kinases ที่เกิดขึ้นใน BRAF กลายพันธุ์ของยีนที่ก่อให้เกิดการเปิดใช้งานส่วนประกอบที่แตกต่างกันของชนิด BRAF กิจกรรมโปรตีนเป็นผลในการเจริญเติบโตมากเกินไปส่งสัญญาณพร้อมกับการคูณของเซลล์สามารถเกิดขึ้นได้แม้จะมีความจริงที่ว่าไม่มีเชื้อโรคทั่วไปที่กระตุ้นการเจริญเติบโต เป็นตัวยับยั้งการคัดเลือกที่มีศักยภาพของ oncogene ของชนิด BRAF สาร vemurafenib จะชะลอการส่งสัญญาณไปตามเส้นทางที่เชื่อมต่อกับ MAPK ในบรรดาวัสดุเริ่มต้นของ BRAF การศึกษาคือ methyl ethyl ketone

สารฟอสฟลูเลชันของสารนี้ภายใต้อิทธิพลของ BRAF สร้างรูปแบบที่ใช้งานของ pMEC และ phosphorylates ต่อไปนี้ extracellular kinase ขับเคลื่อนไคเนสชนิด ERK pERK เกิดจากกระบวนการนี้ผ่านเข้าไปในนิวเคลียสซึ่งรวมถึงเชื้อโรคถอดรหัสซึ่งกระตุ้นการสืบพันธุ์ของเซลล์และความอยู่รอด การทดสอบในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าสารของ vemurafenib เป็นตัวยับยั้งการ phosphorylation และการกระตุ้น MEK ด้วย ERK นี้จะช่วยให้ยาเสพติดที่จะชะลอตัวคูณของเซลล์เนื้องอกซึ่งเนื่องจาก BRAF V600 กลายพันธุ์โปรตีนด่วน

เภสัชจลนศาสตร์

สารเภสัช Vemurafenib กำหนดโดยใช้การวิเคราะห์ nekompartmentnogo - ฉันถูกตรวจสอบและขั้นตอนการดำเนินการที่สาม (20 ผู้ป่วยที่ใช้ยาในขนาด 960 มิลลิกรัมวันละสองครั้งเป็นเวลา 15 วันและผู้ป่วย 204 การใช้ยา 22 วันและถึงสมดุล ... รัฐสำหรับช่วงเวลานี้) ความเข้มข้นเฉลี่ยสูงสุดและ AUCo-hh เท่ากับ 60 ไมโครกรัมต่อมิลลิลิตรตามลำดับและ 600 ไมโครกรัมต่อมิลลิลิตรตามลำดับ

เมื่อใช้ vemurafenib ในปริมาณ 960 mg 2 r. / วัน (2 เม็ดที่มีปริมาตร 240 มก.) ความเข้มข้นสูงสุดในพลาสม่าของเลือดจะอยู่ที่ประมาณ 4 ชั่วโมงในกรณีที่มีการใช้ยาหลายอย่างในปริมาณนี้มีการสะสมของสารที่โดดเด่นด้วยความแปรปรวนของแต่ละบุคคลที่สังเกตเห็นได้ การทดสอบในเฟส 2 แสดงให้เห็นว่าค่าเฉลี่ยความเข้มข้นหลังจาก 4 ชั่วโมงหลังการใช้ยาเพิ่มขึ้นจาก 3.6 ไมโครกรัม / มิลลิลิตร (1 วัน) ถึง 49 μg / ml (วันที่ 15) ดังนั้นช่วงอยู่ที่ 5.4-118 ไมโครกรัมต่อมิลลิลิตร

อาหารที่มีไขมันเป็นจำนวนมากจะช่วยเพิ่มการดูดซึมทางสัมพัทธ์ของยาเดียว (960 มิลลิกรัม) ความแตกต่างระหว่างความเข้มข้นสูงสุดกับ AUC สำหรับกระเพาะอาหารเต็มและการอดอาหารเท่ากับ 2.6 และ 4.7 ตามลำดับ ความเข้มข้นสูงสุดได้เพิ่มขึ้นจาก 4 ถึง 8 ชั่วโมงเมื่อรับประทานยาเพียงครั้งเดียวกับอาหาร

ในรัฐสมดุล (ซึ่งเกิดขึ้นในวันที่ 15 ประมาณ 80% ของผู้ป่วย) Vemurafenib ระดับเฉลี่ยในเลือดยังคงมีเสถียรภาพ (ระดับความเข้มข้นในการใช้ยาในตอนเช้าและหลังจาก 2-4 ชั่วโมง) - มีให้เห็นในความสัมพันธ์กับค่าเฉลี่ยของอัตราการที่ - 1.13 ความแปรปรวนของบุคคลที่สังเกตเห็นได้รับการสังเกตด้วยความเคารพต่อเนื้อหายาในพลาสมาในสภาวะสมดุลโดยไม่คำนึงถึงการลดขนาดยา

อัตราการดูดซึมหลังการใช้ยาในผู้ป่วยที่เป็นเนื้องอกในระยะแพร่กระจายคือ 0.19 h-1 (ความแปรปรวนของแต่ละบุคคล 101%)

ปริมาณของการกระจายตัวของสารออกฤทธิ์ในผู้ป่วยที่มีเนื้องอกชนิดแพร่กระจายคือ 91 ลิตร (ความแปรปรวนส่วนบุคคล 64.8%) ยาเสพติดเชื่อมโยงกับโปรตีนในพลาสมาในหลอดทดลอง (มากกว่า 99%)

ยา 95% (เฉลี่ย) ถูกขับออกจากร่างกายเป็นเวลา 18 วัน ประมาณ 94% ถูกขับออกมาพร้อมกับอุจจาระและแม้แต่น้อยกว่า 1% ของยาเสพติดจะถูกขับออกมาในปัสสาวะ เนื่องจากเอนไซม์ CYP3A4 เป็นเอนไซม์หลักที่มีหน้าที่ในกระบวนการแลกเปลี่ยนสารออกฤทธิ์ในหลอดทดลองผลิตภัณฑ์ที่ย่อยสลายของ conjugation (glucuronidation ร่วมกับ glycosylation) ยังพบในผู้ป่วย อย่างไรก็ตามในเลือดพลาสมายายังคงไม่เปลี่ยนแปลง (95%) แม้ว่ากระบวนการเผาผลาญอาหารจะไม่ก่อให้เกิดการย่อยสลายของผลิตภัณฑ์ในพลาสมา แต่ความสำคัญของการเผาผลาญอาหารในกระบวนการขับถ่ายไม่สามารถแยกออกได้

ค่าสัมประสิทธิ์การทำให้บริสุทธิ์ของ vemurafenib ในคนที่เป็นมะเร็งผิวหนังเนื้องอกในระยะแพร่กระจายคือ 29.3 ลิตร / วัน (แปรปรวนบุคคล 31.9%) ดัชนีของแต่ละช่วงชีวิตของ vemurafenib คือ 56.9 ชั่วโมง (ความแตกต่างระหว่าง 5-95% คือ 29.8-119.5 ชั่วโมง)

การให้ยาและการบริหาร

ขอแนะนำให้ใช้ 960 มิลลิกรัม (4 เม็ดที่มีปริมาตร 240 มก.) 2 วันต่อวันดังนั้นปริมาณประจำวันคือ 1920 มก. ควรใช้ยาในตอนเช้าและตอนเย็น - ช่วงระหว่างเวลาควรอยู่ที่ประมาณ 12 ชั่วโมงยาแต่ละชนิดสามารถใช้ในขณะท้องว่างหรือรับประทานอาหารได้ กลืนเม็ดยาให้หมดโดยไม่บดหรือเคี้ยว ล้างออกด้วยน้ำ

ควรใช้ Zelboraf อย่างต่อเนื่องจนกว่าอาการของโรคจะเกิดขึ้นหรือมีผลกระทบที่เป็นพิษของยาเสพติดที่ไม่สามารถยอมรับได้

เมื่อข้ามแผนกต้อนรับส่วนหน้าต่อไปคือการได้รับอนุญาตให้ใช้ยานี้เพียงเล็กน้อยในภายหลังเพื่อสนับสนุนโหมด (2 พี. / ดี) แต่ช่องว่างระหว่างปริมาณใหม่และพลาดควรจะมีอย่างน้อย 4 ชั่วโมง. อย่าใช้เวลา 2 ปริมาณในครั้งเดียว นอกจากนี้ยังไม่แนะนำให้ลดปริมาณยาลงเหลือน้อยกว่า 480 mg 2 r. / วัน

[2]

ใช้ระหว่างตั้งครรภ์ Zelboraf

หากคุณคำนึงถึงกลไกการทำงานของยาเสพติดอาจเกิดความเสียหายกับตัวอ่อนได้ แต่ไม่มีการทดสอบสำหรับหญิงตั้งครรภ์ ในกระบวนการของการทดสอบก่อนการทดลองในหนูพบว่ามีอาการของการเป็นสารก่อมะเร็งใน Zelboraf

ดังนั้น Zelboraf จะแนะนำให้ใช้เฉพาะเมื่อการใช้ความเสี่ยงต่อทารกในครรภ์จะต่ำกว่าผลประโยชน์ของผู้หญิง ผู้ชายและผู้หญิงในวัยเจริญพันธุ์ควรใช้การคุมกำเนิดที่เชื่อถือได้ในระหว่างการรักษาทั้งสองอย่างรวมทั้งอย่างน้อยหกเดือนหลังจากการเลิกสูบบุหรี่

ข้อห้าม

ในข้อห้ามหลัก ๆ :

• การแพ้ยาแต่ละบุคคลในกลุ่มยา vemurafenib รวมถึงองค์ประกอบอื่น ๆ ของยาเสพติดใน anamnesis;
• ความรุนแรงของตับหรือไตไม่เพียงพอ;
• ขาดการแลกเปลี่ยนน้ำ - อิเล็กโทรไลต์ที่ถูกต้อง (รวมทั้งแมกนีเซียม) ซึ่งไม่สามารถแก้ไขได้
• SUIQT;
• ก่อนเริ่มใช้ยา QT ช่วง> 500 ms;
• การใช้ยาเสพติดซึ่งกระตุ้นการยืดตัวของค่าของช่วง QT;
• ระยะเวลาให้นมบุตร;
• เด็กที่มีอายุต่ำกว่า 18 ปี (ความปลอดภัยและประสิทธิภาพของยายังไม่ได้รับการยืนยัน)

ผลข้างเคียง Zelboraf

ผลข้างเคียงส่วนใหญ่เกิดขึ้น: ความเหนื่อยล้าที่รุนแรงผื่นแดงบนผิวหนังอาการปวดข้อเช่นเดียวกับการแพ้แสงท้องร่วงศีรษะล้านคลื่นไส้อาการคันด้วย papillomas มักจะมีกรณีของมะเร็งเซลล์ squamous ซึ่งถูกกำจัดโดยปกติโดยการผ่าตัด

เนื้องอก (ชนิดอ่อนโยนหรือไม่รุนแรงหรือไม่ระบุ) รวมทั้ง polyps กับ cyst: ส่วนใหญ่มักเป็นรูปแบบของ seborrheic keratosis; มักเกิด melanomas ใหม่ของ primary type และ basal cell เซลล์มะเร็ง squamous เกิดขึ้นเป็นครั้งคราวไม่ใช่บนผิว

การเผาผลาญอาหาร: ส่วนใหญ่มักจะสูญเสียน้ำหนักและความกระหาย

อวัยวะของสมัชชาแห่งชาติ: โดยทั่วไป - ปัญหาเกี่ยวกับการรับรู้รสชาติปวดศีรษะและโรคประสาทโพรง อาการวิงเวียนศีรษะและอัมพาตของเบลล์เป็นเรื่องปกติ

อวัยวะที่มองเห็น: ส่วนใหญ่เป็นโรคเยื่อหุ้มปอดอักเสบ เป็นครั้งคราว - การอุดตันของเส้นประสาทม่านตา

ระบบหลอดเลือด: สังเกต vasculitis บางครั้ง

ระบบทางเดินหายใจ: มักพบอาการไอ

อวัยวะในการย่อยอาหาร: อาการที่พบบ่อยคืออาเจียนหรือท้องผูก

เนื้อเยื่อใต้ผิวหนังและผิวหนัง: ส่วนใหญ่ที่สังเกตและ papular ระเบิด makulo-papular รูปแบบ actinic Keratosis ผิวแห้ง hyperkeratosis ผิวไหม้คั่งกลุ่มอาการของโรคมือเท้า; นอกจากนี้ยังมีอาการค่อนข้างบ่อยจะรูขุมขน, Keratosis Pilar และนอกจาก panniculitis (รวมถึงการเกิดผื่นแดง nodosa); ในบางกรณี - ไลล์ดาวน์ซินโดรมและอาการแดงขึ้น

ระบบกระดูกและกล้ามเนื้อส่วนใหญ่มักมีความรู้สึกเจ็บปวดในแขนขาข้อต่อกล้ามเนื้อหลังและนอกเหนือจากอาการปวดกล้ามเนื้อและกระดูกและข้ออักเสบ

อาการแพ้: ปฏิกิริยาเช่นแพ้ผิวหนังแดง, ช็อก anaphylactic, ผื่นทั่วไปลดความดันโลหิตสามารถสังเกตได้ หากมีอาการแพ้อย่างรุนแรง Zerboraf ควรหยุดใช้

อาการอื่น ๆ ได้แก่ อาการไข้, อาการบวมในทางหน้าท้องเช่นเดียวกับความผิดปกติของ asthenic

[1]

ยาเกินขนาด

สัญญาณของการให้ยาเกินขนาดคือมีอาการคันและผื่นคันบนผิวหนังรวมทั้งความเหนื่อยล้าที่เพิ่มขึ้น

ในกรณีเช่นนี้จำเป็นต้องยกเลิกการใช้ยาและแทนเพื่อให้การรักษาที่เป็นประโยชน์ ในกรณีที่เกิดผลข้างเคียงการรักษาด้วยอาการที่เหมาะสมจะดำเนินการ ควรสังเกตว่าไม่มียาแก้พิษเฉพาะสำหรับยานี้

การมีปฏิสัมพันธ์กับยาอื่น ๆ

ตามการทดสอบในร่างกายจะมีปฏิกิริยากับยาอื่น ๆ (ในผู้ป่วยที่มีเนื้องอกระยะแพร่กระจาย) เปิดเผยว่า Vemurafenib - เป็น CYP1A2 ปานกลางยับยั้งประเภททำหน้าที่เช่นเดียวกับปฏิกิริยาของหมวดหมู่ CYP3A4

เป็นผลมาจากการรวมส่วนประกอบที่ใช้งานอยู่ของ Zelboraf กับสารที่มีช่วงการรักษาสั้น ๆ และเผาผลาญโดยใช้ CYP1A2 รวมทั้ง CYP3A4 ความเข้มข้นของสารเหล่านี้อาจแตกต่างกันดังนั้นจึงไม่ควรรวมส่วนผสมเหล่านี้เข้าด้วยกัน ถ้าเป็นไปไม่ได้ควรเตรียมล่วงหน้าในการลดปริมาณของสารเตรียมซึ่งเป็นสารตั้งต้นของ CYP1A2

ร่วมกับ Vemurafenib ยก 2.6 เท่าบ่งชี้คาเฟอีน AUC (ประเภทนี้ CYP1A2 ตั้งต้น) แต่ midazolam AUC (สารตั้งต้นชนิดนี้ CYP3A4) ด้วยเช่นสารประกอบในทางที่จะลดลงร้อยละ 39 เมื่อรวมกับ Dextromethorphan (CYP2D6 ชนิดของพื้นผิวนี้) เช่นเดียวกับการย่อยสลายของผลิตภัณฑ์ (Dextrorphan) AUC ของมันเพิ่มขึ้นประมาณ 47% มีผลบังคับใช้ในเภสัชจลนศาสตร์ของ Dextromethorphan ควรสังเกตว่าไม่ได้เป็นสื่อกลางในการยับยั้ง CYP2D6

อันเป็นผลมารวมกับ Vemurafenib แผนกต้อนรับส่วนหน้าอาจเพิ่มขึ้น AUC S-warfarin (ประเภทนี้ CYP2C9 ตั้งต้น) โดย 18% แต่ความระมัดระวังควรรวมกับ warfarin, หุ้นการติดตามต่อไป INR

ข้อมูลที่ได้รับจากการศึกษาในหลอดทดลองที่เปิดเผยว่า Vemurafenib - ประเภท CYP3A4 สารตั้งต้นเพื่อที่ว่าในการรวมกันกับปฏิกิริยาที่แข็งแกร่งหรือยับยั้ง CYP3A4 อาจมีการเปลี่ยนแปลงประเภทของความเข้มข้น สารยับยั้งที่มีศักยภาพของประเภท CYP3A4 (เช่น ketoconazole กับ itraconazole และ clarithromycin, iefazadon และ atazanavir และนอกจาก saquinavir, ritonavir, nelifnavir และ Indinavir และกับพวกเขา, telithromycin และ voriconazole) เช่นเดียวกับปฏิกิริยาชนิด CYP3A4 (เช่น phenytoin carbamazepine, rifampin, rifabutin และ rifapentine กับ phenobarbital) ควรจะระมัดระวังในการใช้พร้อมกันกับ Vemurafenib

[3], [4]

สภาพการเก็บรักษา

เก็บยาไว้ในที่ที่ปิดสนิทเพื่อให้เด็ก ๆ ได้รับความชุ่มชื่น อุณหภูมิ - ไม่เกิน 30 องศาเซลเซียส

อายุการเก็บรักษา

Zelboraf สามารถใช้เป็นเวลา 2 ปีนับจากวันที่ผลิตยา