เซลโบราฟ

ยา Zelboraf เป็นโมเลกุลขนาดเล็กสำหรับใช้ภายใน และนอกจากนี้ยังเป็นสารยับยั้งไคเนสอีกด้วย

ตัวชี้วัด เซลโบราฟ

ยานี้ใช้สำหรับการรักษามะเร็งผิวหนังชนิดแพร่กระจายหรือไม่สามารถผ่าตัดได้ ซึ่งในกรณีนี้จะต้องพบการกลายพันธุ์ BRAF V600 ในเซลล์

ปล่อยฟอร์ม

มีจำหน่ายในรูปแบบเม็ดขนาด 240 มก. หนึ่งแผงมี 8 เม็ด ในหนึ่งแผงมี 7 แผง

เภสัช

Vemurafenib เป็นสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กสำหรับใช้ภายใน โดยจะไปยับยั้งเอนไซม์ BRAF kinases ในรูปแบบที่ออกฤทธิ์ การกลายพันธุ์ต่างๆ ที่เกิดขึ้นในยีน BRAF จะกระตุ้นให้โปรตีนประเภท BRAF ทำงานอย่างต่อเนื่อง ซึ่งส่งผลให้มีการส่งสัญญาณมากเกินไปพร้อมกับการแบ่งตัวของเซลล์ในกรณีที่ไม่มีสิ่งกระตุ้นที่กระตุ้นการเจริญเติบโตตามปกติ Vemurafenib เป็นสารยับยั้งออนโคยีนประเภท BRAF ที่มีประสิทธิภาพและจำเพาะเจาะจง โดยจะชะลอการส่งสัญญาณไปตามเส้นทางที่เกี่ยวข้องกับ MAPK ในบรรดาสาร BRAF ดั้งเดิม เมทิลเอทิลคีโตนถือเป็นสารที่ได้รับการศึกษามากที่สุด

การฟอสโฟรีเลชันของสารนี้ภายใต้อิทธิพลของ BRAF จะสร้าง pMEK รูปแบบที่ใช้งานได้ ซึ่งจะฟอสโฟรีเลชันให้กับไคเนสควบคุมคำสั่งนอกเซลล์ประเภท ERK จากนั้น pERK ที่ได้จะผ่านเข้าไปในนิวเคลียส รวมถึงตัวกระตุ้นการถอดรหัสที่กระตุ้นการแบ่งตัวของเซลล์และการอยู่รอด การทดสอบในหลอดทดลองก่อนทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าสาร vemurafenib เป็นสารยับยั้งการฟอสโฟรีเลชันและการกระตุ้นของรูปแบบ MEK ร่วมกับ ERK ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ซึ่งทำให้ยาสามารถชะลอการแบ่งตัวของเซลล์เนื้องอกที่แสดงโปรตีนอันเนื่องมาจากการกลายพันธุ์ของ BRAF V600 ได้

เภสัชจลนศาสตร์

เภสัชจลนศาสตร์ของ vemurafenib ถูกกำหนดโดยใช้การวิเคราะห์แบบไม่แบ่งส่วน - ศึกษาการออกฤทธิ์ในระยะที่ I และ III (ผู้ป่วย 20 รายที่ใช้ยาในขนาด 960 มก. สองครั้งต่อวันเป็นเวลา 15 วัน และผู้ป่วย 204 รายที่ใช้ยาเป็นเวลา 22 วันและถึงระดับคงที่ในช่วงเวลาดังกล่าว) ความเข้มข้นสูงสุดเฉลี่ยและ AUCo-hh คือ 60 μg/mL และ 600 μg h/mL ตามลำดับ

เมื่อรับประทานเวมูราเฟนิบในขนาดยา 960 มก. วันละ 2 ครั้ง (เม็ดยา 240 มก. 2 เม็ด) ความเข้มข้นสูงสุดในพลาสมาของเลือดจะถึงจุดสูงสุดหลังจากผ่านไปประมาณ 4 ชั่วโมง ในกรณีที่ใช้ยาซ้ำในขนาดยานี้ จะเกิดการสะสมของสาร ซึ่งมีลักษณะเฉพาะที่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญในแต่ละบุคคล การทดสอบในระยะที่ 2 แสดงให้เห็นว่าค่าความเข้มข้นเฉลี่ย 4 ชั่วโมงหลังจากรับประทานยาเพิ่มขึ้นจาก 3.6 ไมโครกรัมต่อมิลลิลิตร (วันที่ 1) เป็น 49 ไมโครกรัมต่อมิลลิลิตร (วันที่ 15) ดังนั้น ช่วงจึงอยู่ที่ 5.4-118 ไมโครกรัมต่อมิลลิลิตร

อาหารที่มีไขมันในปริมาณมากจะเพิ่มการดูดซึมของสารดังกล่าวในขนาดเดียว (960 มก.) ความแตกต่างระหว่างค่าความเข้มข้นสูงสุดและค่า AUC ในกระเพาะอาหารเต็มและท้องว่างคือ 2.6 และ 4.7 ตามลำดับ ตัวบ่งชี้ความเข้มข้นสูงสุดเพิ่มขึ้นจาก 4 เป็น 8 ชั่วโมงเมื่อรับประทานยาขนาดเดียวพร้อมอาหาร

เมื่ออยู่ในสภาวะคงที่ (ซึ่งเกิดขึ้นภายในวันที่ 15 ในผู้ป่วยประมาณ 80%) ระดับยาเวมูราเฟนิบในพลาสมาเฉลี่ยจะคงที่ (ระดับการให้ยาก่อนตอนเช้าและ 2-4 ชั่วโมงหลังการเสียชีวิต) โดยระบุด้วยอัตราส่วนเฉลี่ยที่ 1.13 นอกจากนี้ ยังพบความแปรปรวนระหว่างบุคคลอย่างมากในระดับยาในพลาสมาที่สภาวะคงที่ โดยไม่คำนึงถึงการลดขนาดยา

อัตราการดูดซึมหลังจากการให้ยาในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งผิวหนังแพร่กระจายคือ 0.19 ชั่วโมง 1 ชั่วโมง (โดยมีความแปรปรวนในแต่ละบุคคลเท่ากับ 101%)

ปริมาตรการกระจายตัวของสารออกฤทธิ์ในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาแพร่กระจายคือ 91 ลิตร (ความแปรปรวนของแต่ละบุคคลคือ 64.8%) ยาจะจับกับโปรตีนในพลาสมาได้ดีในหลอดทดลอง (ตัวบ่งชี้มากกว่า 99%)

95% (โดยเฉลี่ย) ของขนาดยาจะถูกขับออกจากร่างกายภายใน 18 วัน ประมาณ 94% ถูกขับออกทางอุจจาระ และน้อยกว่า 1% ของยาจะถูกขับออกทางปัสสาวะ เนื่องจาก CYP3A4 เป็นเอนไซม์หลักที่ทำหน้าที่ในกระบวนการเผาผลาญสารออกฤทธิ์ในหลอดทดลอง จึงพบผลิตภัณฑ์สลายตัวแบบคอนจูเกชัน (กลูโคโรนิเดชันกับไกลโคไซเลชัน) ในผู้ป่วยด้วยเช่นกัน อย่างไรก็ตาม ยาในพลาสมาในเลือดยังคงไม่เปลี่ยนแปลงเป็นส่วนใหญ่ (95%) แม้ว่ากระบวนการเผาผลาญจะไม่ส่งผลต่อการก่อตัวของผลิตภัณฑ์สลายตัวในปริมาณที่ต้องการในพลาสมา แต่ก็ไม่สามารถตัดความสำคัญของการเผาผลาญต่อกระบวนการขับถ่ายออกไปได้

อัตราการกวาดล้างของเวมูราเฟนิบในผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมาที่แพร่กระจายคือ 29.3 ลิตร/วัน (ความแปรปรวนระหว่างบุคคลคือ 31.9%) ค่าครึ่งชีวิตของเวมูราเฟนิบระหว่างบุคคลคือ 56.9 ชั่วโมง (ช่วง 5-95%: 29.8-119.5 ชั่วโมง)

การให้ยาและการบริหาร

แนะนำให้รับประทานยา 960 มก. (4 เม็ด เม็ดละ 240 มก.) วันละ 2 ครั้ง ดังนั้นขนาดยาต่อวันคือ 1920 มก. ควรรับประทานยาในตอนเช้าและตอนเย็น โดยควรเว้นระยะห่างระหว่างยาประมาณ 12 ชั่วโมง สามารถรับประทานยาแต่ละเม็ดขณะท้องว่างหรือพร้อมอาหารได้ ควรกลืนเม็ดยาทั้งเม็ดโดยไม่บดหรือเคี้ยว ล้างออกด้วยน้ำสะอาด

ควรใช้ Zelboraf ต่อไปจนกว่าอาการของโรคจะลุกลามหรือมีผลข้างเคียงที่เป็นพิษของยาที่ยอมรับไม่ได้

หากคุณลืมรับประทานยา คุณสามารถรับประทานยาซ้ำช้ากว่านั้นเล็กน้อยเพื่อรักษาระดับยา (วันละ 2 ครั้ง) แต่ควรเว้นระยะห่างระหว่างยาที่ลืมและยาใหม่อย่างน้อย 4 ชั่วโมง ไม่สามารถรับประทานยา 2 ครั้งในเวลาเดียวกันได้ นอกจากนี้ ไม่แนะนำให้ลดขนาดยาให้น้อยกว่า 480 มก. วันละ 2 ครั้ง

[ 2 ]

ใช้ระหว่างตั้งครรภ์ เซลโบราฟ

หากพิจารณาจากกลไกการออกฤทธิ์ของยา อาจเกิดความเสียหายต่อตัวอ่อนได้ อย่างไรก็ตาม ยานี้ไม่ได้รับการทดสอบกับสตรีมีครรภ์ ไม่พบสัญญาณของความพิการแต่กำเนิดของ Zelboraf ระหว่างการทดสอบก่อนทางคลินิกในหนู

ดังนั้นขอแนะนำให้ใช้ Zelboraf เฉพาะในกรณีที่ความเสี่ยงต่อทารกในครรภ์จากการใช้ยาต่ำกว่าประโยชน์ต่อผู้หญิง ผู้ชายและผู้หญิงในวัยเจริญพันธุ์ต้องใช้การคุมกำเนิดที่เชื่อถือได้ตลอดระยะเวลาการรักษา รวมถึงอย่างน้อย 6 เดือนหลังจากสิ้นสุดการรักษา

ข้อห้าม

ข้อห้ามหลักๆ มีดังนี้:

• การแพ้ยา vemurafenib ในแต่ละบุคคล รวมถึงส่วนประกอบอื่น ๆ ของยาที่มีอยู่ในประวัติการรักษา
• ภาวะตับหรือไตวายอย่างรุนแรง;
• การขาดสมดุลน้ำและอิเล็กโทรไลต์ที่เหมาะสม (รวมทั้งแมกนีเซียม) ซึ่งไม่สามารถแก้ไขได้
• สุยคต;
• ก่อนเริ่มใช้ยา ช่วง QT ที่แก้ไขแล้วคือ >500 มิลลิวินาที
• การใช้ยาที่กระตุ้นให้เกิดการยืดระยะ QT
• ระยะให้นมบุตร;
• เด็กและวัยรุ่นที่มีอายุต่ำกว่า 18 ปี (ความปลอดภัยและประสิทธิผลของยายังไม่ได้รับการยืนยัน)

ผลข้างเคียง เซลโบราฟ

ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุด ได้แก่ อ่อนเพลียอย่างรุนแรง ผื่นผิวหนัง ปวดข้อ รวมถึงแพ้แสง ท้องเสีย ผมร่วง คลื่นไส้ ผิวหนังคันและมีเนื้องอกชนิดแพพิลโลมา มีผู้ป่วยมะเร็งเซลล์สความัสจำนวนมาก ซึ่งมักจะต้องผ่าตัดเอาเนื้องอกออก

เนื้องอก (ชนิดไม่ร้ายแรงหรือร้ายแรง หรือชนิดที่ไม่ระบุ) รวมทั้งโพลิปที่มีซีสต์ โดยส่วนมากมักจะเป็นเนื้องอกผิวหนังชนิด seborrheic นอกจากนี้ มักพบเนื้องอกเมลาโนมาชนิดใหม่ที่เกิดขึ้นเป็นชนิดหลักและเนื้องอกฐาน โดยบางครั้งอาจพบมะเร็งเซลล์สความัสที่ไม่อยู่บนผิวหนัง

การเผาผลาญอาหาร: ส่วนใหญ่จะลดน้ำหนักและเบื่ออาหาร

เส้นประสาท: โดยทั่วไปจะมีปัญหาเรื่องรสชาติ อาการปวดหัว และโรคเส้นประสาทอักเสบหลายเส้น นอกจากนี้ อาการวิงเวียนศีรษะและโรคเบลล์พาลซีก็มักเกิดขึ้นเช่นกัน

อวัยวะที่การมองเห็น: ส่วนใหญ่เป็นโรคยูเวอไอติส บางครั้งอาจเกิดการอุดตันของหลอดเลือดดำที่จอประสาทตา

ระบบหลอดเลือด: หลอดเลือดอักเสบเป็นครั้งคราว

ระบบทางเดินหายใจ: มักมีอาการไอ

อวัยวะย่อยอาหาร: อาการอาเจียนหรือท้องผูกเป็นอาการที่พบบ่อยมาก

เนื้อเยื่อใต้ผิวหนังและผิวหนัง: ส่วนใหญ่เป็นผื่นตุ่มและผื่นมาคูโลปาปูลาร์, เคราตินจากแสงแดด, ผิวแห้ง, เคราตินมากเกินไป, ผิวไหม้แดด, ผิวหนังแดง, กลุ่มอาการฝ่ามือและฝ่าเท้า; ต่อมไขมันอักเสบ, เคราตินขนคุด และผื่นแพนิคคูไลติส (รวมถึงผื่นแดงที่มีตุ่มนูน) ถือเป็นอาการแสดงที่พบได้บ่อยเช่นกัน; ในบางกรณีอาจพบกลุ่มอาการไลล์และผื่นแดงมีน้ำเหลืองผิดปกติจากมะเร็ง

ระบบโครงกระดูกและกล้ามเนื้อ: มักมีอาการปวดตามแขนขา ข้อต่อ กล้ามเนื้อ หลัง และนอกจากนี้ยังมีอาการปวดกล้ามเนื้อและโครงกระดูกและโรคข้ออักเสบด้วย

อาการแพ้: อาจเกิดอาการแพ้ได้ เช่น ผื่นแดง ช็อกจากการแพ้อย่างรุนแรง ผื่นขึ้นทั่วร่างกาย ความดันโลหิตลดลง หากเกิดอาการแพ้อย่างรุนแรง ควรหยุดใช้ยา Zelboraf ต่อไป

อื่น ๆ: อาการที่พบบ่อย เช่น ไข้ บวมรอบนอก และอาการอ่อนแรง

[ 1 ]

ยาเกินขนาด

อาการของการใช้ยาเกินขนาด ได้แก่ อาการคันและผื่นที่ผิวหนัง รวมถึงอาการเหนื่อยล้ามากขึ้น

ในกรณีนี้จำเป็นต้องหยุดใช้ยาและรับการรักษาตามอาการแทน ในกรณีที่เกิดผลข้างเคียง จะต้องให้การรักษาตามอาการที่เหมาะสม โปรดทราบว่าไม่มียาแก้พิษเฉพาะสำหรับยานี้

การมีปฏิสัมพันธ์กับยาอื่น ๆ

จากการทดสอบปฏิกิริยาระหว่างยาในร่างกายของผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังที่แพร่กระจาย พบว่า vemurafenib มีฤทธิ์ยับยั้ง CYP1A2 ระดับปานกลางและเป็นตัวเหนี่ยวนำ CYP3A4

เนื่องจากการรวมส่วนประกอบออกฤทธิ์ของ Zelboraf กับตัวแทนที่มีช่วงการรักษาสั้นและถูกเผาผลาญกับ CYP1A2 เช่นเดียวกับ CYP3A4 ตัวบ่งชี้ความเข้มข้นอาจเปลี่ยนแปลง ดังนั้นจึงไม่แนะนำให้รวมเข้าด้วยกัน หากทำไม่ได้ จำเป็นต้องเตรียมการลดขนาดยาที่เป็นสารตั้งต้นของ CYP1A2 ไว้ก่อน

การผสมเวมูราเฟนิบจะเพิ่ม AUC ของคาเฟอีน (สารตั้งต้นของ CYP1A2) ขึ้น 2.6 เท่า ในขณะที่ AUC ของมิดาโซแลม (สารตั้งต้นของ CYP3A4) ลดลง 39 เปอร์เซ็นต์ด้วยการผสมนี้ เมื่อผสมกับเดกซ์โทรเมธอร์แฟน (สารตั้งต้นของ CYP2D6) และผลิตภัณฑ์สลายตัว (เดกซ์โทรแฟน) AUC ของเดกซ์โทรเมธอร์แฟนจะเพิ่มขึ้นเนื่องจากมีผลต่อเภสัชจลนศาสตร์ของเดกซ์โทรเมธอร์แฟนประมาณ 47 เปอร์เซ็นต์ ควรสังเกตว่าเดกซ์โทรเมธอร์แฟนไม่สามารถถูกควบคุมโดยการยับยั้ง CYP2D6 ได้

เนื่องจากการใช้ vemurafenib ร่วมกัน อาจทำให้ AUC ของ S-warfarin (สารตั้งต้นของ CYP2C9) เพิ่มขึ้น 18% จึงจำเป็นต้องใช้ร่วมกับ warfarin อย่างระมัดระวัง และต้องติดตามค่า INR เพิ่มเติมด้วย

ข้อมูลในหลอดทดลองระบุว่าเวมูราเฟนิบเป็นสารตั้งต้นของ CYP3A4 และความเข้มข้นของเวมูราเฟนิบอาจเปลี่ยนแปลงได้เมื่อใช้ร่วมกับตัวกระตุ้นหรือตัวยับยั้ง CYP3A4 ที่มีฤทธิ์แรง ควรใช้ยาที่ยับยั้ง CYP3A4 ที่มีฤทธิ์แรง (เช่น คีโตโคนาโซลกับอิทราโคนาโซล รวมถึงคลาริโทรไมซิน ไอฟาซาโดน และอะทาซานาเวียร์ รวมถึงซาควินาเวียร์ ริโทนาเวียร์ เนลิฟนาเวียร์ และอินดินาเวียร์ รวมถึงเทลิโทรไมซินและวอริโคนาโซล) และตัวกระตุ้น CYP3A4 (เช่น ฟีนิโทอินกับคาร์บามาเซพีน ริฟาบูตินกับริแฟมพิน และริฟาเพนทีนกับฟีโนบาร์บิทัล) ร่วมกันด้วยความระมัดระวัง

[ 3 ], [ 4 ]

สภาพการเก็บรักษา

ควรเก็บยาไว้ในที่ที่ไม่ถูกแสงแดด พ้นมือเด็ก และความชื้น อุณหภูมิไม่เกิน 30°C

อายุการเก็บรักษา

Zelboraf ได้รับการอนุมัติให้ใช้เป็นเวลา 2 ปีนับจากวันที่ผลิตยา