อะไรทำให้เกิดโรคซีสต์ไฟบโรซิส?

สาเหตุของโรคซีสต์ไฟบรซีสคือการกลายพันธุ์ของยีน CFTR (transmembrane conductance controller) ซึ่งอยู่ตรงกลางแขนยาวของโครโมโซมที่ 7 การกลายพันธุ์ของยีนทำให้สารคัดหลั่งที่ผลิตโดยต่อมไร้ท่อมีความหนืดมากเกินไป ทำให้เกิดโรคนี้ขึ้น มีการค้นพบการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันมากกว่า 1,000 แบบ ทำให้เกิดโรคนี้ขึ้นโดยมีระดับความรุนแรงของอาการที่แตกต่างกัน

การกลายพันธุ์ของยีนในสถานะโฮโมไซกัสทำให้เกิดการหยุดชะงักของการสังเคราะห์โปรตีนที่สร้างช่องคลอไรด์ในเยื่อหุ้มเซลล์เยื่อบุผิว ซึ่งทำให้เกิดการขนส่งไอออนคลอไรด์แบบพาสซีฟ ผลจากพยาธิสภาพนี้ทำให้ต่อมไร้ท่อหลั่งสารที่มีความหนืดซึ่งมีอิเล็กโทรไลต์และโปรตีนในความเข้มข้นสูง

โรคที่รุนแรงที่สุดคือโรคของระบบหลอดลมปอดและตับอ่อน การติดเชื้อทางเดินหายใจเป็นเรื่องปกติสำหรับโรคซีสต์ไฟบรซีส แต่การเปลี่ยนแปลงของปอดในระยะเริ่มแรกมักเกิดขึ้นหลังจาก 5-7 สัปดาห์ของชีวิตเด็กในรูปแบบของต่อมเมือกหลอดลมโตและเซลล์ถ้วยโต กลไกการทำความสะอาดตัวเองของหลอดลมบกพร่อง ซึ่งส่งผลต่อการแพร่กระจายของจุลินทรีย์ก่อโรคและการเกิดการอักเสบ - หลอดลมฝอยอักเสบและหลอดลมอักเสบ ต่อมาเยื่อเมือกบวม หลอดลมหดเกร็งทุติยภูมิและช่องว่างของหลอดลมลดลง การผลิตสารคัดหลั่งจากหลอดลมที่มีความหนืดเพิ่มขึ้น การขจัดเมือกในขนจมูกแย่ลงเรื่อยๆ - วงจรอุบาทว์ของการอุดตันหลอดลมเกิดขึ้น

ในพยาธิสภาพของโรคทางเดินอาหาร ความผิดปกติเกี่ยวกับการหลั่งสารมีบทบาทหลัก ซึ่งเกิดจากการลดลงของส่วนประกอบของน้ำ-อิเล็กโทรไลต์และการข้นของน้ำย่อยตับอ่อน การไหลออกและการคั่งของน้ำย่อยตับอ่อนที่ยากขึ้น ส่งผลให้ท่อขับถ่ายขยายตัว เนื้อเยื่อต่อมฝ่อลง และเกิดพังผืด การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ในตับอ่อนจะเกิดขึ้นอย่างค่อยเป็นค่อยไป จนถึงขั้นเป็นแผลเป็นอย่างสมบูรณ์ภายใน 2-3 ปี มีการละเมิดการขับถ่ายเอนไซม์ของตับอ่อน (ไลเปส ทริปซิน และอะไมเลส) เข้าไปในโพรงลำไส้

อาการลำไส้ในระยะเริ่มแรกและร้ายแรงที่สุดคือภาวะมีขี้เทาในลำไส้เล็ก (การอุดตันของลำไส้เล็กส่วนปลายอันเนื่องมาจากขี้เทาหนืดสะสม) ซึ่งเกิดจากตับอ่อนทำงานไม่เพียงพอและต่อมลำไส้เล็กทำงานผิดปกติ ตามเอกสารระบุว่าภาวะมีขี้เทาในลำไส้เล็กเกิดขึ้นในผู้ป่วย 5-15% (โดยเฉลี่ย 6.5%) และถือเป็นสัญญาณของโรคซีสต์ไฟบรซิสชนิดรุนแรง

การเปลี่ยนแปลงในระบบตับและทางเดินน้ำดี มักไม่มีอาการเป็นเวลานาน โดยพบได้ในผู้ป่วยเกือบทั้งหมดในทุกช่วงวัย

โรคซีสต์ไฟบรซิสเกิดขึ้นอย่างไร?

ระบบหลอดลม

เซลล์ถ้วยและต่อมของเยื่อบุทางเดินหายใจผลิตสารคัดหลั่งจำนวนมาก ในโรคซีสต์ไฟบรซีส สารคัดหลั่งที่ผลิตขึ้นมีลักษณะเป็นความหนืดที่เพิ่มขึ้น ซึ่งทำให้สารคัดหลั่งสะสมในลูเมนของหลอดลมและหลอดลมฝอย และเกิดการอุดตันทั้งหมดหรือบางส่วน ในโรคซีสต์ไฟบรซีสตั้งแต่วัยเด็ก มักอยู่ในช่วงปีแรกของชีวิต สภาวะที่แบคทีเรียก่อโรคและแบคทีเรียฉวยโอกาสจะแพร่พันธุ์ในปอด กลไกการป้องกันด้วยสารต้านจุลชีพ รวมถึงการกำจัดเมือกที่มีฤทธิ์ ซึ่งปกติสามารถต้านทานสารก่อโรคภายนอกได้ ยับยั้งและป้องกันการเกิดการติดเชื้อ จะไม่มีประสิทธิภาพในโรคซีสต์ไฟบรซีส กลไกการป้องกันในท้องถิ่นจะอ่อนแอลงอย่างมากโดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อมีการติดเชื้อไวรัสทางเดินหายใจ "เปิดประตู" สำหรับการแทรกซึมของจุลินทรีย์ก่อโรค เช่น Staphylococcus aureus, Haemophilius influenzae, Pseudomonas aeruginosa การสะสมของเมือกที่มีความหนืดเป็นสารอาหารสำหรับจุลินทรีย์ และเป็นผลจากการสืบพันธุ์ของจุลินทรีย์ ทำให้เกิดการอักเสบเป็นหนอง ในสภาวะที่การขับถ่ายเมือกไม่ดี การอุดตันจะเพิ่มขึ้น ส่งผลให้สภาพแย่ลง เนื้อเยื่อเสียหายมากขึ้น และเกิดวงจรอุบาทว์ที่เรียกว่า "การอุดตัน-ติดเชื้อ-อักเสบ"

ส่วนใหญ่แล้ว แบคทีเรียตัวแรกที่ส่งผลต่อทางเดินหายใจส่วนล่างคือ S. aureus (ส่วนใหญ่มักแยกได้จากเสมหะของเด็กที่เป็นโรคซีสต์ไฟบรซิสในช่วงปีแรกของชีวิต) ต่อมา P. aeruginosa จะปรากฏในจุลินทรีย์ก่อโรค หากตรวจพบ P. aeruginosa และ S. aureus และแบคทีเรียก่อโรคอื่นๆ ในเสมหะของเด็กอายุต่ำกว่า 6 เดือน เราสามารถพูดได้อย่างมั่นใจว่าการที่จุลินทรีย์เหล่านี้เข้าไปตั้งรกรากในทางเดินหายใจส่วนล่างของเด็กนั้นเรื้อรัง ความก้าวหน้าของกระบวนการติดเชื้อเรื้อรังที่เกิดจาก P. aeruginosa มักจะมาพร้อมกับอาการของความเสียหายของทางเดินหายใจส่วนล่างที่รุนแรงขึ้นและการทำงานของปอดเสื่อมลงอย่างค่อยเป็นค่อยไป เชื้อโรคบางชนิดสามารถเปลี่ยนรูปเป็นเมือก (mucoid) ที่ต้านทานต่อปัจจัยป้องกันภูมิคุ้มกันและยาต้านจุลชีพ ด้วยการพัฒนาของกระบวนการติดเชื้อเรื้อรังของทางเดินหายใจส่วนล่าง แทบจะเป็นไปไม่ได้เลยที่จะกำจัด P. aeruginosa ได้หมดสิ้น

ผู้ป่วยโรคซีสต์ไฟบรซีสมักติดเชื้อ H. influenzae เมื่อมีการติดเชื้อไวรัสทางเดินหายใจ ซึ่งนำไปสู่ความผิดปกติของระบบทางเดินหายใจอย่างรุนแรง บทบาทของ Burkholderia cepacia ในการทำลายทางเดินหายใจส่วนล่างของผู้ป่วยโรคซีสต์ไฟบรซีสเพิ่มขึ้น ในผู้ป่วยประมาณ 1 ใน 3 รายที่มีการติดเชื้อ Burkholderia cepacia มักเกิดอาการกำเริบของกระบวนการติดเชื้อและการอักเสบในระบบปอดและปอดบ่อยครั้ง อาการของโรคที่เรียกว่า seraaa จะปรากฏขึ้น โดยมีลักษณะเฉพาะคือปอดบวมรุนแรงและการติดเชื้อในกระแสเลือด (ซึ่งบ่งชี้ว่าการพยากรณ์โรคไม่ดี) ในผู้ป่วยรายอื่น Burkholderia cepacia ไม่มีผลต่อการดำเนินของโรคอย่างมีนัยสำคัญ การมี B. cepacia ในเสมหะบ่งชี้ว่ามีความเสี่ยงสูงที่จะเกิดการติดเชื้อซ้ำกับ P. aeruginosa, S. aureus และ H. influenzae

ในบางครั้งอาจพบตัวแทนอื่นๆ ของจุลินทรีย์ก่อโรคในเสมหะของผู้ป่วยโรคซีสต์ไฟบรซีส เช่น Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens Stenotrophomonas mallophilia u spp. spp. ซึ่งยังไม่สามารถระบุบทบาทที่ชัดเจนในการเกิดโรคซีสต์ไฟบรซีสได้

การติดเชื้อราในปอดมักเกิดขึ้นบ่อยในโรคซีสต์ไฟบรซีส เชื้อรา Aspergillus fumigatus ทำให้เกิดโรคเชื้อราในปอดที่รุนแรงและเห็นได้ชัดเจนที่สุดในโรคซีสต์ไฟบรซีส ซึ่งก็คือโรคแอสเปอร์จิลโลซิสจากภูมิแพ้ในปอด ซึ่งมีอุบัติการณ์แตกต่างกันไปตั้งแต่ 0.6 ถึง 11% หากไม่ได้รับการวินิจฉัยอย่างทันท่วงทีและไม่ได้รับการรักษาที่เหมาะสม การติดเชื้อราจะซับซ้อนขึ้นโดยการก่อตัวของหลอดลมโป่งพองส่วนต้น ซึ่งทำให้อาการผิดปกติของระบบทางเดินหายใจรุนแรงขึ้นอย่างรวดเร็ว

ตามที่ S. Verhaeghe et al. (2007) ระบุว่าความเข้มข้นของไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบจะเพิ่มขึ้นในเนื้อเยื่อปอดของทารกในครรภ์ที่เป็นโรคซีสต์ไฟบรซิส ซึ่งบ่งชี้ถึงการเริ่มต้นของกระบวนการอักเสบก่อนการติดเชื้อ ความผิดปกติทางภูมิคุ้มกันจะรุนแรงขึ้นจากการที่เชื้อ P. aeruginosa เข้าไปตั้งรกรากในทางเดินหายใจส่วนล่างเป็นเวลานาน ในกระบวนการขยายพันธุ์ จุลินทรีย์เหล่านี้จะผลิตปัจจัยก่อโรค:

• ทำลายเยื่อบุผิวทางเดินหายใจส่วนล่าง;
• การกระตุ้นการสร้างตัวกลางการอักเสบ
• เพิ่มการซึมผ่านของเส้นเลือดฝอย
• กระตุ้นการแทรกซึมของเม็ดเลือดขาวในเนื้อเยื่อปอด

ตับอ่อน

ท่อน้ำดีของตับอ่อนอาจอุดตันด้วยลิ่มเลือดซึ่งมักเกิดขึ้นก่อนที่ทารกจะคลอด ส่งผลให้เอนไซม์ของตับอ่อนที่ผลิตโดยเซลล์อะซินาร์ไม่สามารถเข้าถึงลำไส้เล็กส่วนต้นได้ และเมื่อเวลาผ่านไป เอนไซม์เหล่านี้จะสะสมและถูกกระตุ้นในท่อที่อุดตัน ส่งผลให้เนื้อเยื่อตับอ่อนสลายตัวเอง ตับอ่อนมักจะมีลักษณะเป็นกลุ่มของซีสต์และเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (จึงมีอีกชื่อหนึ่งว่าซีสต์ไฟโบรซิส) ในช่วงเดือนแรกของชีวิต เนื่องจากส่วนนอกของตับอ่อนถูกทำลาย กระบวนการย่อยและดูดซึม (โดยเฉพาะไขมันและโปรตีน) จะหยุดชะงัก เกิดภาวะขาดวิตามินที่ละลายในไขมัน (A, D, E และ K) ซึ่งหากไม่ได้รับการรักษาที่เหมาะสม จะทำให้พัฒนาการทางร่างกายของเด็กล่าช้า การกลายพันธุ์ของยีนควบคุมการนำไฟฟ้าข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ของโรคซีสต์ไฟบรซีสบางส่วน ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในตับอ่อนอย่างช้าๆ และหน้าที่ของตับอ่อนจะคงอยู่ได้นานหลายปี

ระบบทางเดินอาหาร

ภาวะขี้เทาในลำไส้เล็กส่วนปลายอุดตันเนื่องจากขี้เทามีความหนืดและข้น ซึ่งเป็นภาวะแทรกซ้อนของโรคซีสต์ไฟโบรซิสที่เกิดขึ้นในทารกแรกเกิดเนื่องจากการขนส่งโซเดียม คลอรีน และน้ำในลำไส้เล็กบกพร่อง และมักทำให้เกิดภาวะลำไส้อุดตัน ผนังลำไส้ที่ขยายตัวมากเกินไปเนื่องจากมีของเสียอยู่ข้างในอาจแตกออก ทำให้เกิดภาวะเยื่อบุช่องท้องอักเสบจากขี้เทา (มักเกิดขึ้นก่อนที่เด็กจะคลอดเสียด้วยซ้ำ)

การหลั่งของต่อมลำไส้ที่มีความหนืดสูงสามารถอุดตันช่องว่างของลำไส้ร่วมกับอุจจาระได้ในทั้งเด็กและผู้ใหญ่ โดยส่วนใหญ่แล้วการอุดตันเฉียบพลัน กึ่งเฉียบพลัน หรือเรื้อรังที่นำไปสู่การอุดตันของลำไส้จะเกิดขึ้นในส่วนปลายของลำไส้เล็กและส่วนต้นของลำไส้ใหญ่ ภาวะลำไส้สอดเข้าไปมักนำไปสู่การอุดตันของลำไส้เล็กในเด็กที่เป็นโรคซีสต์ไฟบรซิส

กรดไหลย้อนในผู้ป่วยโรคซีสต์ไฟบรซีสมักเกิดจากการขับถ่ายของเนื้อหาในกระเพาะล่าช้า การผลิตกรดไฮโดรคลอริกเพิ่มขึ้น และการบีบตัวของกระเพาะผิดปกติ การเกิดกรดไหลย้อนยังเกิดขึ้นได้จากการใช้ยาบางชนิดที่ลดความตึงตัวของหูรูดหลอดอาหารส่วนล่าง (ธีโอฟิลลิน ซัลบูตามอล) หรือกายภาพบำบัดบางประเภท การไหลย้อนของเนื้อหาในกระเพาะเข้าไปในหลอดอาหารอย่างต่อเนื่องหรือเป็นประจำทำให้เกิดหลอดอาหารอักเสบซึ่งมีความรุนแรงแตกต่างกันไป บางครั้งเรียกว่าหลอดอาหารบาร์เร็ตต์ ในกรณีที่กรดไหลย้อนมาก อาจสำลักเนื้อหาในกระเพาะและเกิดปอดอักเสบจากการสำลักได้

ผิว

ในโรคซีสต์ไฟโบรซิส ปริมาณโซเดียมคลอไรด์ในสารคัดหลั่งจากต่อมเหงื่อจะเกินระดับปกติประมาณ 5 เท่า การเปลี่ยนแปลงการทำงานของต่อมเหงื่อนี้สามารถตรวจพบได้ตั้งแต่แรกเกิดและคงอยู่ตลอดชีวิตของผู้ป่วย ในสภาพอากาศร้อน การสูญเสียโซเดียมคลอไรด์มากเกินไปพร้อมกับเหงื่อจะทำให้เกิดความไม่สมดุลของอิเล็กโทรไลต์และภาวะด่างในเลือดจากการเผาผลาญ จึงทำให้เสี่ยงต่อโรคลมแดด

ระบบสืบพันธุ์

ในผู้ชายที่เป็นโรคซีสต์ไฟบรซิส ภาวะไม่มีอสุจิเกิดขึ้นเนื่องจากสายอสุจิขาด ฝ่อ หรืออุดตันตั้งแต่กำเนิด นอกจากนี้ ยังพบความผิดปกติที่คล้ายคลึงกันในโครงสร้างและการทำงานของต่อมเพศในผู้ชายบางคนที่เป็นพาหะเฮเทอโรไซกัสของการกลายพันธุ์ของยีนควบคุมการนำไฟฟ้าข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ของโรคซีสต์ไฟบรซิส

ภาวะเจริญพันธุ์ที่ลดลงในสตรีเกิดจากความหนืดของมูกปากมดลูกที่เพิ่มขึ้น ทำให้อสุจิไม่สามารถเคลื่อนตัวออกจากช่องคลอดได้