สารยับยั้งโปรตีเอส

สารยับยั้งโปรตีเอสเป็นกลุ่มสารต้านไวรัสที่มีโครงสร้างแตกต่างกัน ซึ่งแตกต่างจากสารยับยั้งทรานสคริปเทสย้อนกลับ เพราะจะออกฤทธิ์ในระยะสุดท้ายของการสืบพันธุ์ของเชื้อ HIV

โปรตีเอสของไวรัสจะถูกกระตุ้นในระยะที่ไวรัสขยายพันธุ์ โปรตีเอสแอสปาร์เตตทำหน้าที่เหมือนกรรไกร โดยตัดแถบโปรตีนให้เป็นอนุภาคไวรัสที่โตเต็มที่ จากนั้นโปรตีนเหล่านี้จะถูกปล่อยออกมาจากเซลล์ที่ติดเชื้อซึ่งขยายพันธุ์เป็นเอชไอวี สารยับยั้งโปรตีเอสจะจับกับบริเวณที่ทำงานของเอนไซม์ ทำให้ไม่สามารถสร้างอนุภาคไวรัสที่โตเต็มที่ซึ่งสามารถแพร่เชื้อไปยังเซลล์อื่นได้

ปัจจุบันยาต้านไวรัสกลุ่มนี้ถือเป็นยาที่ออกฤทธิ์ได้ดีที่สุดในการต่อต้านการติดเชื้อ HIV การรักษาด้วยยาเหล่านี้ทำให้มีพลวัตเชิงบวกของเครื่องหมายการติดเชื้อทดแทน (จำนวนเซลล์ CO4+ เพิ่มขึ้นและความเข้มข้นของไวรัสในเลือดลดลง หรือกล่าวอีกนัยหนึ่งคือปริมาณไวรัส) นอกจากนี้การใช้ยายังให้ประโยชน์ทางคลินิกแก่ผู้ป่วยด้วย เช่น ลดอัตราการเสียชีวิตและความถี่ของอาการทางคลินิกที่กำหนดการวินิจฉัยโรคเอดส์ ยาต้านโปรตีเอสมีฤทธิ์ต้านไวรัสทั้งในลิมโฟไซต์และเซลล์โมโนไซต์ ข้อดีคือมีฤทธิ์ต้านเชื้อ HIV ที่ดื้อต่อซิโดวูดิน เพื่อให้ได้ผลในการต่อต้านไวรัส ยาต้านโปรตีเอสจึงไม่จำเป็นต้องเผาผลาญภายในเซลล์ ซึ่งแตกต่างจากอนาล็อกของนิวคลีโอไซด์ จึงมีผลในระยะยาวต่อเซลล์ที่ติดเชื้อเรื้อรัง

ปัจจุบันมีสารยับยั้งโปรตีเอสของ HIV 4 ชนิดที่ใช้ในทางปฏิบัติทั่วโลก ได้แก่ ซาควินาเวียร์ (Invirase), อินดินาเวียร์ (Crixivan), เนลฟินาเวียร์ (Viracept), ริโทนาเวียร์ (Norvir)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

ซาควินาเวียร์

ซาควินาเวียร์ (อินวิเรส; ฮอฟมันน์ ลา-โรช) เป็นสารยับยั้งโปรตีเอสตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้กับการติดเชื้อเอชไอวี และเป็นยาที่มีฤทธิ์แรงที่สุด โดยยับยั้งการก่อตัวของซินซิเทียมในหลอดทดลอง และปรับปรุงการทำงานของเซลล์เดนไดรต์ที่มีแอนติเจน ซึ่งบ่งชี้ว่ายานี้อาจช่วยฟื้นฟูสถานะภูมิคุ้มกันได้

ระบบเอนไซม์ไซโตโครม P450 จะเผาผลาญซาควินาเวียร์ ตัวเหนี่ยวนำเอนไซม์ของระบบนี้ รวมทั้งริแฟมพิซิน จะยับยั้งการทำงานของซาควินาเวียร์แสดงฤทธิ์ต้านไวรัสอย่างชัดเจนเมื่อใช้ร่วมกับ AZT ซัลซิทาบีน (ddC) เช่นเดียวกับลามิวูดิน และสตาวูดิน ยานี้มีประสิทธิภาพและทนต่อยาได้ดีทั้งในผู้ป่วยที่เริ่มการบำบัดและผู้ที่ได้รับอนาล็อกนิวคลีโอไซด์แล้ว ได้รับการยืนยันแล้วว่าการใช้ซาควินาเวียร์ ซิโดวูดิน และซัลซิทาบีนร่วมกันจะมีฤทธิ์เสริมฤทธิ์กันในหลอดทดลอง โดยจะลดการเกิดการดื้อยาทั้งสองชนิดนี้

การศึกษาประสิทธิผลของสารยับยั้งโปรตีเอสนี้ในผู้ป่วย 97 รายที่ได้รับการรักษาด้วยยาสามชนิด ได้แก่ เรโทรเวียร์ 200 มก. วันละ 3 ครั้ง ซัลซิตาบีน 750 มก. วันละ 3 ครั้ง และซาควินาเวียร์ 600 มก. วันละ 3 ครั้ง พบว่ามีพลวัตที่ดีที่สุดจากการรักษาสามชนิดเมื่อเปรียบเทียบกับการรักษาแบบเดี่ยวและแบบคู่ ในเวลาเดียวกัน ยังพบการเพิ่มขึ้นของจำนวนเซลล์ CD4 ปริมาณไวรัสลดลงอย่างมีนัยสำคัญ และไม่มีสัญญาณของความเป็นพิษที่สังเกตได้ ควรคำนึงว่าสารยับยั้งโปรตีเอสเช่นเดียวกับสารยับยั้งทรานสคริปเทสย้อนกลับอื่นๆ ส่วนใหญ่ไม่สามารถผ่านทะลุอุปสรรคเลือด-สมองได้ ซึ่งแตกต่างจากเรโทรเวียร์ ดังนั้น จึงจำเป็นต้องกำหนดเรโทรเวียร์

ซาควินาเวียร์ในรูปแบบเจล (SYC) ซึ่งผลิตขึ้นภายใต้ชื่อฟอร์โตวาเซ มีปริมาณการดูดซึมทางชีวภาพสูงเมื่อเทียบกับยารูปแบบของแข็ง (HGC) โดยใช้ในขนาดยา 1,200 มก. x 3 ครั้งต่อวัน หรือ 1,600 มก. 2 ครั้งต่อวัน ร่วมกับริโทนาเวียร์ 400 มก. 2 ครั้งต่อวัน การใช้ซาควินาเวียร์/ริโทนาเวียร์ร่วมกัน (400 มก. / 400 มก.) ช่วยให้กำหนดขนาดยาได้ง่าย โดยให้วันละ 2 ครั้ง แนะนำให้ใช้เป็นการรักษาเบื้องต้น การศึกษาวิจัยพิเศษแสดงให้เห็นว่าเมื่อใช้เรโทรเวียร์ เอพิเวียร์ และฟอร์โตวาเซ ปริมาณไวรัสจะลดลงเร็วกว่าการใช้คริซิวานอย่างเห็นได้ชัด

ในปี 1999 ได้มีการกำหนดรูปแบบการให้ยาใหม่สำหรับ Fortovase โดยรูปแบบการรักษาใหม่นี้จะใช้ Fortovase (saquinavir) ซึ่งเป็นสารยับยั้งโปรตีเอส วันละครั้ง ร่วมกับ ritonavir (สารยับยั้งโปรตีเอสอีกชนิดหนึ่ง) ในปริมาณเล็กน้อย ซึ่งจะทำให้สามารถรักษาระดับความเข้มข้นของ saquinavir ในการรักษาได้ตลอดช่วงการให้ยา 24 ชั่วโมง Fortovase จะให้ยาในขนาด 1,600 มก. ต่อวัน ร่วมกับ ritonavir 100 มก. ต่อวัน

ตามรายงานของ AV Kravchenko และคณะ ในปี 2002 การบำบัดแบบผสมผสานด้วยยาต้านไวรัส Fortovaza/Norvir + Nikavir + Videx ในผู้ป่วยติดเชื้อ HIV เป็นเวลา 24 สัปดาห์มีประสิทธิผล โดยระดับ RNA ของ HIV ลดลง 2.01 log/l และในผู้ป่วย 63% พบว่าระดับต่ำกว่าระดับการตรวจจับของระบบทดสอบ (400 สำเนาต่อมิลลิลิตร) จำนวนลิมโฟไซต์ CD4 เฉลี่ยเพิ่มขึ้น 220 เซลล์ต่อ 1 มิลลิโมลาร์% และค่าสัมประสิทธิ์การควบคุมภูมิคุ้มกัน (อัตราส่วน CD4/8) เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ผู้เขียนแสดงให้เห็นว่าการใช้สารยับยั้งโปรตีเอส HIV ขั้นสูง (การรวมกันของ Fortovaza/Norvir) ในขนาดยาขั้นต่ำต่อวันในแผนการรักษาเป็นเวลา 6 เดือนแทบไม่มีผลต่อดัชนีการเผาผลาญไขมัน การใช้ Fortovase ร่วมกับ Norvir หนึ่งแคปซูลต่อวัน ช่วยลดปริมาณ Fortovase ต่อวันลงเหลือ 8 แคปซูล (แทนที่จะเป็น 18 แคปซูล) ลดความถี่ในการรับประทานยาต้านโปรตีเอสของ HIV ลงเหลือ 1 ครั้งต่อวัน (แทนที่จะเป็น 3 ครั้งต่อวัน) และลดค่าใช้จ่ายรายเดือนของยาต้านโปรตีเอสลงเกือบ 2 เท่า แผนการที่รวม Fortovase/Norvir, Nikavir และ Videx สามารถแนะนำให้ใช้เป็นการบำบัดระดับแรกสำหรับการรักษาผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HIV ได้

เนลฟินาเวียร์

เนลฟินาเวียร์ (Viracept; Roche-Agouion Pharmaceuticals) เป็นยาต้านไวรัสที่แนะนำสำหรับการรักษาการติดเชื้อ HIV ในทั้งผู้ใหญ่และเด็ก ยานี้ออกฤทธิ์ต่อทั้ง HIV-1 และ HIV-2

ยาต้านไวรัสเหล่านี้มีจำหน่ายในรูปแบบยาต่อไปนี้: ยาเม็ด 250 มก., ยาเม็ดเคลือบฟิล์ม 250 มก., ผงรับประทาน 50 มก./1 ก.

ขนาดยาที่แนะนำสำหรับผู้ใหญ่คือ 750 มก. x 3 ครั้งต่อวัน หรือ 1,250 มก. 2 ครั้งต่อวัน สำหรับเด็กคือ 20-30 มก./กก. น้ำหนักตัว x 3 ครั้งต่อวัน เมื่อรับประทานเนลฟินาเวียร์ทางปาก การดูดซึมทางชีวภาพของเนลฟินาเวียร์จะสูงถึง 80%

พบว่ามีประสิทธิภาพการบำบัดสูงเมื่อใช้เนลฟินาเวียร์ร่วมกับซิโดวูดิน ลามิวูดิน และสตาวูดิน โดยใช้ร่วมกับสารยับยั้ง RT นิวคลีโอไซด์ตัวอื่น โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับอะบาคาเวียร์ สารยับยั้งโปรตีเอส เช่น ซาควินาเวียร์ อินดินาเวียร์ ริโทนาเวียร์ แอมพรีนาเมียร์ และ NNIO'G เช่น เดลาวิร์ดิน เนวิราพีน ลอริวิด และเอฟาวิเรนซ์ ซึ่งอยู่ระหว่างการศึกษา

การทดลองทางคลินิกแบบควบคุมของเนลฟินาเวียร์ (วิราเซปต์) ที่รวมกับยาต้านไวรัสตัวอื่นที่มีระยะเวลาอย่างน้อย 1 ปี แสดงให้เห็นว่าระดับ RNA ของ HIV-1 ในพลาสมาลดลงอย่างต่อเนื่องและจำนวนเซลล์ CD4 เพิ่มขึ้นในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HIV-1 ทั้งที่ยังไม่ได้รับการรักษาและที่ได้รับการรักษาไปแล้ว

เนลฟินาเวียร์ยับยั้งระบบไซโตโครม P450 ดังนั้นจึงไม่แนะนำให้ใช้ยาทั่วไปอื่นๆ ที่ใช้ระบบไซโตโครมในการเผาผลาญ ได้แก่ เทอร์เฟนาดีน ซิพราดีน ไตรอาโซแลม ริแฟมพิน เป็นต้น คาร์บามาเซพีน ฟีโนบาร์บิทัล เฟนิไธโอนสามารถลดความเข้มข้นของเนลฟินาเวียร์ในพลาสมาได้ ในทางกลับกัน อินดินาเวียร์ ซาควินาเวียร์ ริโกนาเวียร์อาจทำให้ความเข้มข้นของเนลฟินาเวียร์เพิ่มขึ้น เมื่อรับประทานร่วมกับดิดาโนซีน ควรรับประทานเนลฟินาเวียร์ก่อนหรือหลังดิดาโนซีน 2 ชั่วโมง

เมื่อใช้เนลฟินาเวียร์เพียงอย่างเดียว การดื้อยาของไวรัสจะพัฒนาค่อนข้างเร็ว อย่างไรก็ตาม เมื่อใช้ร่วมกับอนาล็อกนิวคลีโอไซด์ การดื้อยาอาจล่าช้าได้ ตัวอย่างเช่น จากผู้ป่วย 55 รายที่ได้รับเนลฟินาเวียร์เพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับ AZT และ ZTS พบว่ามีการดื้อยาในผู้ป่วยที่ได้รับเนลฟินาเวียร์เพียงอย่างเดียวร้อยละ 56 และในผู้ป่วยที่ได้รับการบำบัดแบบผสมร้อยละ 6 การดื้อยาเนลฟินาเวียร์อาจไม่ทำให้เกิดการดื้อยาร่วมกับสารยับยั้งโปรตีเอสชนิดอื่น

ผลข้างเคียงส่วนใหญ่ที่พบในการศึกษาทางคลินิกนั้นไม่รุนแรง ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดจากการใช้เนลฟินาเวียร์ในขนาดที่แนะนำคืออาการท้องเสีย ผลข้างเคียงอื่นๆ ที่อาจเกิดขึ้นได้ ได้แก่ ผื่น ท้องอืด คลื่นไส้ จำนวนนิวโทรฟิลลดลง ครีเอตินินไคเนสและ ALT/AST เพิ่มขึ้น

เนลฟินาเวียร์จะถูกเผาผลาญและขับออกโดยตับเป็นหลัก ดังนั้นควรใช้ความระมัดระวังในการสั่งยานี้ให้กับผู้ป่วยที่มีการทำงานของตับบกพร่อง

ข้อดีของการใช้ Viracept (Nelfinavir) ร่วมกับยา HAART ขั้นต้น:

• การกลายพันธุ์ในโคดอน D30N
• หลักๆในการบำบัดด้วยเนลฟินาเวียร์
• D30N ส่งผลให้ความสามารถในการมีชีวิตของไวรัสลดลงและไม่ก่อให้เกิดการดื้อยาข้ามสายพันธุ์กับ PIs ตัวอื่น
• สำหรับผู้ป่วยที่เคยได้รับการรักษาด้วยเนลฟินาเวียร์ การใช้ PI อื่นๆ ในแผนการรักษาขั้นที่สองนั้นมีประสิทธิผล

ริโทนาเวียร์

ริโทนาเวียร์ (Norvir; Abbott Laboratories) แสดงให้เห็นประสิทธิภาพที่ดีที่สุดเมื่อใช้ในขนาด 600 มก. x 2 ครั้งต่อวัน ยาต้านไวรัสเหล่านี้สามารถใช้เป็นยาเดี่ยวหรือใช้ร่วมกับอนุพันธ์นิวคลีโอไซด์ การศึกษาวิจัยของ Danner et al. ในปี 1995 แสดงให้เห็นว่าปริมาณไวรัสลดลงตามขนาดยาและจำนวนเซลล์ CD4+ เพิ่มขึ้นด้วยการรักษาด้วยริโทนาเวียร์เป็นเวลา 16-32 สัปดาห์ Cameron et al. ในปี 1996 นำเสนอผลการทดลองทางคลินิกขนาดใหญ่ที่แสดงให้เห็นถึงการดำเนินของโรคที่ช้าลงและอัตราการเสียชีวิตที่ลดลงในผู้ป่วยโรคเอดส์ที่ได้รับริโทนาเวียร์ร่วมกับการบำบัดด้วยอะนาล็อกนิวคลีโอไซด์มาตรฐาน ข้อมูลเบื้องต้นแสดงให้เห็นว่าริโทนาเวียร์สามารถใช้สำหรับการบำบัดเบื้องต้นร่วมกับนอร์เวียร์และซัลซิทาบีน (ddC) หรือลามิวูดินได้ Mellors et al., Molla et al. แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพสูงของการใช้ริโทนาเวียร์และซาควินาเวียร์ร่วมกัน โดยลดปริมาณไวรัสและเพิ่มจำนวนเซลล์ CD4 ได้อย่างมีนัยสำคัญ

ริโทนาเวียร์ยับยั้งเอนไซม์ไซโตโครม P450 และเปลี่ยนแปลงความเข้มข้นของยาหลายชนิดในพลาสมา ดังนั้นจึงต้องยกเว้นยาบางชนิดและต้องปรับขนาดยาชนิดอื่นเมื่อใช้ร่วมกับริโทนาเวียร์

การให้ริโทนาเวียร์อาจทำให้เกิดอาการไม่พึงประสงค์ เช่น อาการแพ้ คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย เบื่ออาหาร อาการชา อ่อนแรง ผลการทดสอบการทำงานของตับเปลี่ยนแปลง และโรคเบาหวาน ซึ่งมักเกิดขึ้นกับสารยับยั้งโปรตีเอสที่ได้รับการรับรองทั้งหมด

การดื้อยาริโทนาเวียร์มักนำไปสู่การดื้อยาอินดินาเวียร์ และไม่ค่อยเกิดขึ้นกับการดื้อยาเนลฟินาเวียร์

อินดินาวีร์

อินดินาเวียร์ (คริซิแวน; เมอร์ค) มีข้อได้เปรียบเหนือซาควินาเวียร์และอิริโทนาเวียร์ เนื่องจากจับกับโปรตีนได้น้อย จึงเข้าถึงความเข้มข้นที่สูงขึ้นในพลาสมา เนื้อเยื่อ และซึมผ่านระบบประสาทส่วนกลาง ขนาดยาที่แนะนำคือ 2,400 มก./วัน (800 มก. x 3 ครั้ง) รับประทานอินดินาเวียร์ขณะท้องว่าง 1 ชั่วโมงก่อนหรือ 2 ชั่วโมงหลังอาหาร การดูดซึมทางปากอยู่ที่ 65% ขณะนี้กำลังศึกษาความเป็นไปได้ในการใช้ยาในเด็ก

อินดินาเวียร์ช่วยลดปริมาณไวรัสและเพิ่มจำนวนเซลล์ CD4+ ได้อย่างมีนัยสำคัญเมื่อใช้เพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับอนาล็อกนิวคลีโอไซด์ อย่างไรก็ตาม การศึกษามากมายยืนยันว่าคริซิแวนมีประสิทธิภาพสูงสุดในการรักษาแบบผสมผสาน

การดื้อยาอินดินาเวียร์เกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว แต่จะเกิดขึ้นในระดับที่น้อยกว่าในผู้ป่วยที่เริ่มใช้อินดินาเวียร์ร่วมกับยาต้านไวรัสชนิดอื่นและไม่เคยได้รับการรักษาด้วยยาต้าน HIV มาก่อน เชื้อ HIV-1 ที่ดื้อยาอินดินาเวียร์สามารถแสดงการดื้อยาต่อสารยับยั้งโปรตีเอสชนิดอื่นได้อย่างชัดเจน เช่น ริโทนาเวียร์ เนลฟินาเวียร์ และในระดับที่น้อยกว่า เช่น ซาควินาเวียร์

Indinavir ยับยั้ง cytochrome P450 ดังนั้นจึงจำเป็นต้องหลีกเลี่ยงการใช้ร่วมกับยาอื่น ๆ ที่ใช้ระบบ cytochrome P450 สำหรับการเผาผลาญ Didanosine ลดการดูดซึมของ indinavir ดังนั้นจึงขอแนะนำให้ใช้ยาทั้งสองนี้แยกกันโดยเว้นระยะห่าง 1 ชั่วโมง Ketoconazole ยับยั้งการเผาผลาญของ indinavir ดังนั้นควรลดขนาดยา indinavir ลงเหลือ 600 มก. x 3 ครั้งต่อวัน ในทางกลับกัน indinavir จะยับยั้งการเผาผลาญของ rifabutin ซึ่งต้องลดขนาดยา rifabutin ลง 50%

เมื่อใช้อินดินาวีร์ อาจพบอาการแทรกซ้อนที่ไม่พึงประสงค์ เช่น โรคเบาหวาน โรคโลหิตจางจากเม็ดเลือดแดงแตก ตลอดจนนิ่วในไตและปัสสาวะลำบาก ซึ่งเกี่ยวข้องกับความสามารถในการสร้างผลึกในปัสสาวะของอินดินาวีร์

สารยับยั้งโปรตีเอส HIV-1 และ HIV-2 ที่มีศักยภาพใหม่

แอมพรีนาเวียร์ (141W94) - ยาต้านไวรัสชนิดใหม่ที่มีศักยภาพในการยับยั้งโปรตีเอสของ HIV-1 และ HIV-2 พัฒนาโดยบริษัท GlaxoSmithKline ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในผู้ป่วยโรคติดเชื้อเอชไอวี ยาชนิดนี้มีปริมาณการดูดซึมทางปากที่ดี (>70%) มีลักษณะครึ่งชีวิตที่ยาวนาน (ประมาณ 7 ชั่วโมง) กำหนดให้รับประทานยาในขนาด 1,200 มก. วันละ 2 ครั้ง โดยไม่คำนึงถึงการรับประทานอาหาร ยาจะถูกเผาผลาญโดยระบบไซโตโครม P450 เช่นเดียวกับสารยับยั้งโปรตีเอสชนิดอื่นๆ ยาชนิดนี้มีผลการรักษาที่ดีเมื่อใช้ควบคู่กับ AZT และ ZTS ได้มีการศึกษาการใช้ร่วมกับสารยับยั้งโปรตีเอสชนิดอื่นๆ (ฟอร์โตวาเซ อินดินาเวียร์ เนลฟินาเวียร์) โดยพบว่าปริมาณไวรัสลดลงอย่างมีนัยสำคัญในทุกกรณี (AIDS Clinical Care) แอมพรีนาเวียร์และริโทนาเวียร์: แอมพรีนาเวียร์ 600 มก. + ริโทนาเวียร์ 200 มก. วันละ 2 ครั้งสำหรับผู้ป่วยที่ใช้ยา 3 ตัวร่วมกันไม่สำเร็จ แอมพรีนาเวียร์และริโทนาเวียร์ได้รับการบริหารร่วมกับยาต้านไวรัสอื่น ๆ สองหรือสามชนิด การลดขนาดยาของแอมพรีนาเวียร์และริโทนาเวียร์เนื่องจากการใช้ร่วมกันช่วยลดผลพิษของยาแต่ละชนิดและมีประสิทธิผลตามข้อมูลทางคลินิกและห้องปฏิบัติการ (ปริมาณไวรัสลดลง 2 เท่าเมื่อเทียบกับค่าพื้นฐานหลังจาก 2.5 เดือนจาก 4.86 x 1010 log เป็น 2.95 x 1010 log, CD4 เพิ่มขึ้นจาก 187 เป็น 365 x 106 log/l ผลข้างเคียงเล็กน้อย ได้แก่ ท้องเสีย ระดับคอเลสเตอรอลและไตรกลีเซอไรด์เพิ่มขึ้น

บริษัทเบอริงเกอร์ อิงเกลไฮม์เปิดตัวทาพรานาเวียร์ ซึ่งเป็นยาต้านโปรตีเอสชนิดใหม่ ปัจจุบันทิปรานาเวียร์อยู่ระหว่างการพัฒนาในระยะที่ 2 โดยถือเป็นยาต้านไวรัสตัวแรกจากกลุ่มยาต้านโปรตีเอสที่ไม่ใช่เปปไทด์ชนิดใหม่ การทดลองทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าผลข้างเคียงหลักของยาคืออาการทางระบบทางเดินอาหาร โดยเฉพาะอาการท้องเสีย ซึ่งโดยปกติจะรักษาให้หายขาดได้

ยาต้านไวรัสชนิดใหม่ได้รับการเสนอขึ้นแล้ว ได้แก่ ลอตชาเวียร์ ซึ่งเป็นยาต้านโปรตีเอสที่ช่วยลดปริมาณไวรัสได้อย่างมีนัยสำคัญ โลพินาเวียร์ที่ใช้ร่วมกับริโทนาเวียร์ซึ่งเป็นยาต้านโปรตีเอสอีกชนิดหนึ่งเรียกว่า คาเลตรา คาเลตราเป็นยาผสมตัวแรกในกลุ่มยาต้านโปรตีเอสเอชไอวีที่ผลิตโดย Abbott Laboratories การผสมโลพินาเวียร์ 133.3 มก. และริโทนาเวียร์ 33.3 มก. ในแคปซูลคาเลตราหนึ่งแคปซูล (โลพินาเวียร์ 80 มก. และริโทนาเวียร์ 20 มก. ในสารละลายสำหรับรับประทาน 1 มล.) ช่วยให้สามารถสะสมโลพินาเวียร์ในพลาสมาของเลือดได้ในปริมาณสูงและยาวนาน ซึ่งให้ผลต้านไวรัสที่ทรงพลังเมื่อรับประทานยาในขนาด 400/100 มก. วันละ 2 ครั้ง

เมื่อให้ Kaletra ร่วมกับ NRTI 2 ตัว (d4T และ 3TC) แก่ผู้ป่วยที่ไม่เคยได้รับยาต้านไวรัส หลังจากการรักษาเป็นเวลา 144 สัปดาห์ พบว่าระดับ RNA ของ HIV ลดลงเหลือต่ำกว่า 400 สำเนาต่อพลาสมา 1 มล. ใน 98% (การวิเคราะห์ RT) นอกจากนี้ การเพิ่มขึ้นของจำนวนเซลล์ CD4 ในผู้ป่วยที่จำนวนลิมโฟไซต์ CD4 ต่ำในช่วงแรก (น้อยกว่า 50 เซลล์ต่อ 1 มม.1) มีความสำคัญในกลุ่ม Kaletra ซึ่งมี 265 เซลล์ (กลุ่มเนลฟินาเวียร์ ซึ่งมี 198 เซลล์)

ในผู้ป่วยที่เคยได้รับการรักษาด้วยยาต้านโปรตีเอสของ HIV อย่างน้อย 1 ชนิดมาก่อน (การศึกษาที่ 765) ภายหลังการบำบัดด้วย Kaletra ร่วมกับเนวิราพีนและ NRTI 1 ชนิดเป็นเวลา 144 สัปดาห์ พบว่า 86% และ 73% ของผู้ป่วยมีปริมาณ RNA ของ HIV ลดลงเหลือต่ำกว่า 400 และ 40 สำเนาต่อพลาสมา 1 มล. ตามลำดับ (การวิเคราะห์ RT)

การโต้ตอบกับยาอื่น ๆ:

• การเพิ่มขนาดยา Kaletra เป็น 533 มก./133 มก. (4 แคปซูลหรือ 6.5 มล.) วันละ 2 ครั้งในระหว่างมื้ออาหารเมื่อรับประทานร่วมกับเนวิราพีนหรือเอฟาวิเรนซ์ จะดำเนินการในผู้ป่วยที่มีความไวของไวรัสต่อโลพินาเวียร์ลดลงตามที่คาดการณ์ทางคลินิก (โดยอ้างอิงจากผลการรักษาหรือข้อมูลทางห้องปฏิบัติการ)
• ควรลดขนาดยาของ PIs อื่นๆ เมื่อใช้ร่วมกับ Kaletra จากการสังเกตจำนวนจำกัด พบว่าขนาดยาของแอมพรีนาเวียร์คือ 750 มก. วันละ 2 ครั้ง อินดินาเวียร์ 600 มก. วันละ 2 ครั้ง ซาควินาเวียร์ 800 มก. วันละ 2 ครั้งเมื่อใช้ร่วมกับ Kaletra ยังไม่มีการกำหนดขนาดยาที่เหมาะสมของ PIs อื่นๆ ร่วมกับ Kaletra โดยคำนึงถึงความปลอดภัยและประสิทธิผล
• แนะนำให้ลดขนาดยา rifabutin (300 มก. ต่อวัน) ลงเหลือ 75% (ขนาดสูงสุด 150 มก. ทุกวันเว้นวัน หรือ 150 มก. 3 ครั้งต่อสัปดาห์) เมื่อกำหนดให้ใช้ยาผสมดังกล่าว จำเป็นต้องติดตามอย่างใกล้ชิดเพื่อสังเกตอาการไม่พึงประสงค์ที่อาจเกิดขึ้น อาจจำเป็นต้องลดขนาดยา rifabutin เพิ่มเติม
• จำเป็นต้องมีการติดตามอย่างใกล้ชิดเมื่อใช้ Kaletra ร่วมกับยาที่ยับยั้ง HMG-CoA reductase ได้แก่ pravastatin, fluvastatin หรือ atorvastatin และ cerivastatin ในขนาดขั้นต่ำ

ในการศึกษาวิจัย 863 พบว่าผู้ป่วยร้อยละ 9 ที่ได้รับการรักษาด้วย Kaletra มีระดับคอเลสเตอรอล (>300 มก./ดล.) และไตรกลีเซอไรด์ (>750 มก./ดล.) เพิ่มขึ้น

สำหรับผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อ HIV และโรคตับอักเสบ B หรือ C ควรใช้ Kaletra ด้วยความระมัดระวัง เนื่องจากมีหลักฐานว่าหลังจากการรักษาเป็นเวลา 60 สัปดาห์ ระดับ ALT เพิ่มขึ้นใน 12% ของกรณี (ในผู้ป่วยที่ไม่มีไวรัสตับอักเสบ - ใน 3% ของกรณี) ซึ่งเทียบได้อย่างสมบูรณ์กับความถี่ของการเพิ่มขึ้นของ ALT ในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HIV และโรคตับอักเสบเรื้อรัง B และ C ที่ได้รับเนลฟินาเวียร์ ซึ่งเป็นยาต้านไวรัสที่ปลอดภัยที่สุดจากกลุ่มยาต้านโปรตีเอส HIV ที่อยู่ที่ 17%

มีการตรวจพบผู้ป่วยที่รับประทาน Kaletra มีอาการตับอ่อนอักเสบ ในบางกรณี ระดับไตรกลีเซอไรด์อาจเพิ่มขึ้น แม้ว่าจะยังไม่มีการพิสูจน์ความสัมพันธ์เชิงสาเหตุระหว่าง Kaletra และตับอ่อนอักเสบ แต่ระดับไตรกลีเซอไรด์ในเลือดที่เพิ่มขึ้นอาจบ่งชี้ถึงความเสี่ยงต่อตับอ่อนอักเสบที่เพิ่มขึ้น หากผู้ป่วยบ่นว่ามีอาการคลื่นไส้ อาเจียน ปวดท้อง หรือตรวจพบระดับอะไมเลสหรือไลเปสในซีรั่มสูง ควรหยุดการรักษาด้วย Kaletra และ/หรือยาต้านไวรัสชนิดอื่น มีรายงานว่าผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย PI มีอาการน้ำตาลในเลือดสูง เบาหวาน และเลือดออกมาก (ในผู้ป่วยโรคฮีโมฟิเลีย)

ควรใช้ Kaletra ด้วยความระมัดระวังในผู้ป่วยโรคตับ รวมทั้งไวรัสตับอักเสบ B, C และมีระดับอะมิโนทรานสเฟอเรสที่สูง

แบบฟอร์มการปล่อยตัว:

• แคปซูลเจลาตินอ่อน: ขนาดยาที่แนะนำสำหรับผู้ใหญ่คือ 3 แคปซูล วันละ 2 ครั้งพร้อมอาหาร โดยแคปซูล Kaletra แต่ละแคปซูลประกอบด้วยโลพินาเวียร์ 133.3 มก. และริโทพาเวียร์ 33.3 มก.
• สารละลายรับประทาน: ปริมาณที่แนะนำของสารละลาย Kaletra สำหรับการรับประทานทางปากสำหรับผู้ป่วยผู้ใหญ่ คือ 5 มล. วันละ 2 ครั้งพร้อมมื้ออาหาร ปริมาณที่แนะนำสำหรับเด็กอายุตั้งแต่ 6 เดือนถึง 12 ปี จะพิจารณาตามพื้นที่ผิวร่างกายของเด็ก
• ทุกๆ 5 มิลลิลิตรประกอบด้วยโลพินาเวียร์ 400 มิลลิกรัมและริโทนาเวียร์ 100 มิลลิกรัม การรับประทาน Kaletra นั้นง่ายดาย ไม่มีข้อจำกัดด้านอาหาร และไม่มีข้อกำหนดเกี่ยวกับปริมาณของเหลวที่บริโภค

ในทางการแพทย์สำหรับเด็ก แนะนำให้เด็กได้รับยา Kaletra (lopinavir และ ritonavir) ร่วมกับ nevirapine

การศึกษาที่รายงานในการประชุมที่เมืองกลาสโกว์โดย Julio Montaner เกี่ยวกับการกระตุ้นการใช้ยาที่ประกอบด้วยสารยับยั้งโปรตีเอส 2 ชนิด ได้แก่ อินดินาเวียร์ 1,200 มก. และริโทนาเวียร์ 100 มก. หรือ อินดินาเวียร์ 800 มก. + ริโทนาเวียร์ 200 มก. หรือ ซาควินาเวียร์ 1,600 มก. ริโทนาเวียร์ 100 มก. + เอฟาวิเรนซ์ 600 มก. ครั้งเดียวต่อวัน หรือคาเปตรา

โปรไฟล์เภสัชจลนศาสตร์ช่วยให้สามารถพัฒนา IP แรกสำหรับการให้ atazanavir ครั้งเดียวต่อวัน (แคปซูล 200 มก. 2 เม็ด) ภายใต้เงื่อนไขการให้ยาเหล่านี้ ความเข้มข้นของ atazanavir (zrivada) จะอยู่ในช่วงค่าที่เกิน 1C90 เป็นเวลานาน Atazanavir มีโปรไฟล์ผลข้างเคียงที่ดี ไม่ค่อยก่อให้เกิดรูปแบบที่ดื้อยา ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพนานกว่า 48 สัปดาห์ ไม่ทำให้ระดับไขมันและไตรกลีเซอไรด์เพิ่มขึ้น (M. Fleip, การประชุมเชิงปฏิบัติการยุโรปครั้งที่ 7 เรื่องการรักษา HIV "For the Rest of Life", บูดาเปสต์, 1-3 กุมภาพันธ์ 2545)

ดังนั้นอะทาซานาวีร์:

• ทรงพลัง ปลอดภัย และทนทาน
• ในแง่ของการมีฤทธิ์ต้านไวรัสนั้นใกล้เคียงกับเนลฟินาเวียร์
• สามารถใช้ร่วมกับยา NRTI พื้นฐานทั้งหมดได้
• จำนวนเม็ดยาที่รับประทานน้อยที่สุดเมื่อเทียบกับ IP อื่นๆ
• ต่างจาก IP อื่นๆ มันไม่ก่อให้เกิดการเพิ่มขึ้นของระดับไขมัน
• โปรไฟล์ความต้านทานไม่เหมือนกับ IP อื่นๆ

ผู้สมัครรายใหม่ที่อาจทดแทนสารยับยั้งโปรตีเอสได้แก่ ABT 378 และทิปรานาเวียร์

ทิปรานาเวียร์เป็นสารยับยั้งโปรตีเอสของ HIV-1 ที่ไม่ใช่เปปไทด์ชนิดใหม่ สารยับยั้งโปรตีเอสเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่ยอดเยี่ยมต่อเชื้อ HIV-1 ในห้องปฏิบัติการและเชื้อที่แยกได้จากผู้ป่วยหลากหลายสายพันธุ์ รวมถึงเชื้อที่ดื้อต่อสารยับยั้งเอนไซม์ทรานสคริปเทสย้อนกลับของ HIV อย่างซิโดวูดินและเดลาเวียร์ดิน การทดลองก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการใช้ทิปรานาเวียร์ร่วมกับริโทนาเวียร์ยังแสดงให้เห็นผลต้านไวรัสแบบเสริมฤทธิ์ปานกลางต่อเชื้อ HIV ที่ไวต่อริโทนาเวียร์ และฤทธิ์เสริมฤทธิ์ที่แข็งแกร่งต่อเชื้อที่ดื้อต่อริโทนาเวียร์

ทิปรานาเวียร์รักษาฤทธิ์ต้านไวรัสได้อย่างสม่ำเสมอต่อเชื้อ HIV ที่ดื้อต่อสารยับยั้งโปรตีเอส และอาจมีประโยชน์เมื่อใช้ร่วมกับยาต้านไวรัสชนิดอื่นในการรักษาโรคสำหรับผู้ป่วยที่การรักษาด้วยสารยับยั้งโปรตีเอสไม่ประสบผลสำเร็จ

นิวคลีโอไซด์ที่มีฤทธิ์แรงอีกชนิดหนึ่งคืออะดีโฟเวียร์ ซึ่งสายพันธุ์ที่ต้านทานนิวคลีโอไซด์หลายชนิดจะอ่อนไหวต่อยานี้ได้

บทบาทของสารกระตุ้นภูมิคุ้มกัน เช่น อินเตอร์ลิวคิน 2 ในการปรับโครงสร้างของระบบภูมิคุ้มกันจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติม

การศึกษาที่ดำเนินการได้แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพสูงของสารยับยั้งเอนไซม์ทรานสคริปเทสย้อนกลับที่ไม่ใช่นิวคลีโอไซด์ชนิดใหม่ (NNRTI) – TMS 125 ยาต้านไวรัสเหล่านี้เป็นอนุพันธ์ของไดอะซิลไพริมิดีน ข้อได้เปรียบที่สำคัญคือความสามารถในการส่งผลต่อสายพันธุ์ของ HIV ที่มีการกลายพันธุ์ที่สำคัญเป็น NNRTI – K103NL1001 TMS 125 มีฤทธิ์ยับยั้ง HIV อย่างชัดเจน โดยยับยั้งการจำลองแบบของไวรัสได้อย่างมีนัยสำคัญโดยมีผลข้างเคียงเพียงเล็กน้อย ผู้ป่วยที่ไม่เคยได้รับการรักษามาก่อนจะได้รับการบำบัดแบบเดี่ยวเป็นเวลา 7 วัน ผลข้างเคียงของ TMS 125:

• อาการอาหารไม่ย่อย - (8.3%)
• ปวดหัว - (8.3%)
• ผื่น - (8.3%)
• เพิ่ม ALT (125-250 หน่วย) - (8.3%)
• บิลิรูบินในเลือด (22-31 µmol/l) - (8.3%)

สารยับยั้งการรวมตัวอาจออกฤทธิ์ได้ ยาต้านไวรัส T-20 (Enfuvirtide) อยู่ในระหว่างการทดลองทางคลินิก ข้อดีที่อาจได้รับจากสารยับยั้งการรวมตัว ได้แก่ ประสิทธิภาพ ความปลอดภัย ไม่มีการดื้อยาข้ามสายพันธุ์ ข้อเสียที่อาจได้รับ ได้แก่ การให้ยาทางหลอดเลือด การสร้างแอนติบอดี ต้นทุนสูง สารยับยั้งการรวมตัวของ T-20 รวมกับ gp 41 ซึ่งเป็นเครื่องหมายพื้นผิวของ HIV และทำให้ HIV ไม่สามารถจับกับเซลล์ที่มีตัวรับ CD4 ได้ สิ่งสำคัญคือต้องทราบว่าสารยับยั้งการรวมตัวของ T-20 (enfuvirtide) มีฤทธิ์เสริมฤทธิ์กับสารยับยั้ง reverse transcriptase ที่เป็นนิวคลีโอไซด์และไม่ใช่นิวคลีโอไซด์ รวมทั้งกับโปรตีเอส