ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรปรวนทั่วไป: อาการ การวินิจฉัย การรักษา

โรคภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไป (CVID) เป็นกลุ่มโรคที่มีลักษณะแตกต่างกันซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือมีข้อบกพร่องในการสังเคราะห์แอนติบอดี อัตราการเกิด CVID จะแตกต่างกันไปตั้งแต่ 1:25,000 ถึง 1:200,000 โดยมีอัตราส่วนเพศเท่ากัน

พยาธิสภาพของโรคภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรปรวนร่วม

ข้อบกพร่องทางโมเลกุลของผู้ป่วยส่วนใหญ่ยังไม่ทราบแน่ชัด และกลุ่มนี้น่าจะรวมเอาหลายองค์ประกอบเข้าด้วยกัน กรณีส่วนใหญ่ของ CVID เกิดขึ้นโดยบังเอิญ แต่มีการสังเกตพบรูปแบบทางพันธุกรรม เช่นเดียวกับกรณีของภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไปและภาวะขาด IgA แบบเลือกสรรในครอบครัวเดียวกัน ซึ่งบ่งชี้ว่าโรคทั้งสองนี้อาจเป็นรูปแบบอัลลีลของการกลายพันธุ์ของยีนเดี่ยว

ความพยายามหลายครั้งในการค้นหาพื้นฐานทางพันธุกรรมของภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไปนำไปสู่การระบุข้อบกพร่องแรกในกลุ่มนี้ ซึ่งก็คือการกลายพันธุ์ในยีนโมเลกุลร่วมกระตุ้นที่เหนี่ยวนำได้ (ICOS) ซึ่งอยู่บนแขนยาวของโครโมโซมที่ 2 ICOS แสดงออกโดยลิมโฟไซต์ T ที่ถูกกระตุ้น และปฏิสัมพันธ์กับลิแกนด์บนลิมโฟไซต์ B จำเป็นต่อการแบ่งตัวของเซลล์ B ในระยะหลังและการสร้างเซลล์ B ที่มีความจำ จนถึงปัจจุบันมีรายงานผู้ป่วย 9 รายที่มีการกลายพันธุ์นี้

เมื่อไม่นานมานี้ พบการกลายพันธุ์ในยีน TNFRSF13B ที่เข้ารหัสตัวกระตุ้นและปรับเปลี่ยนแคลเซียมผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ (TACI) ในผู้ป่วย CVID จำนวน 17 ราย (จากผู้ป่วยที่คัดกรองแล้ว 181 ราย) โดย TACI แสดงออกโดยลิมโฟไซต์ B และมีความสำคัญต่อการโต้ตอบกับแมคโครฟาจและเซลล์เดนไดรต์

ปัจจุบัน ผู้เชี่ยวชาญของ WHO จำแนกภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไปเป็นกลุ่มของภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องที่มีความผิดปกติของการผลิตแอนติบอดีเป็นหลัก อย่างไรก็ตาม มีข้อมูลจำนวนมากที่บ่งชี้ว่าเซลล์ทีลิมโฟไซต์ได้รับความเสียหาย ดังนั้น การลดลงของการผลิตอิมมูโนโกลบูลินอาจเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของการควบคุมการสังเคราะห์ของเซลล์ที กล่าวคือ CVID เป็นภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องร่วมกันในระดับที่สูงกว่า

การเปลี่ยนแปลงแล็ป

โดยทั่วไปแล้ว ในภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไป ความเข้มข้นของอิมมูโนโกลบูลินสามกลุ่มหลักจะลดลง โดยอาจลดลงได้เพียงสองกลุ่ม เช่น IgA และ IgG หรือแม้แต่ IgG หนึ่งกลุ่ม ผู้ป่วยทุกรายมีการละเมิดการสร้างแอนติบอดีเฉพาะ

จำนวนของเซลล์บีลิมโฟไซต์ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ไม่มีการเปลี่ยนแปลง แต่บ่อยครั้งที่เซลล์เหล่านี้มีฟีโนไทป์ที่ยังไม่เจริญเต็มที่โดยมีการกลายพันธุ์ที่จำกัด และจำนวนของเซลล์บีหน่วยความจำก็ลดลงด้วย

ผู้ป่วยหลายรายมีภาวะลิมโฟไซต์ต่ำ อัตราส่วน CD4/CD8 ผิดปกติ (เนื่องจาก CD4+ ลดลงและ CD8+ เพิ่มขึ้น) และกลุ่มลิมโฟไซต์ T ที่จำกัด การแพร่กระจายของลิมโฟไซต์และการผลิต IL-2 ภายใต้อิทธิพลของไมโตเจนที่ไม่จำเพาะและโดยเฉพาะอย่างยิ่งเฉพาะเจาะจงนั้นบกพร่องอย่างมากในผู้ป่วย CVID มีหลักฐานของการลดลงของการแสดงออกของลิแกนด์ CD40 โดยเซลล์ T ที่ถูกกระตุ้น และข้อบกพร่องในการส่งสัญญาณผ่านโมเลกุลร่วมกระตุ้น CD40-CD40L และ CD28-B7 ซึ่งทำให้การแบ่งตัวของเซลล์ B บกพร่องในผู้ป่วยบางรายที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผัน

บทบาทสำคัญในการพัฒนาของความผิดปกติของเซลล์ในโรคภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไปเกิดจากข้อบกพร่องในการเชื่อมโยงของแมคโครฟาจในรูปแบบของการเพิ่มขึ้นของจำนวนโมโนไซต์ที่มี IL-12 ในเซลล์ ซึ่งสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของจำนวนเซลล์ T ที่เป็น IFN-y-positive ความไม่สมดุลนี้จะเปลี่ยนการตอบสนองของภูมิคุ้มกันไปเป็นเซลล์ Th1 และยังอธิบายถึงความไม่สามารถของเซลล์ T ในโรคภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไปในการสร้างเซลล์ความจำเฉพาะแอนติเจน และแนวโน้มของผู้ป่วยที่จะเกิดการอักเสบเรื้อรังและภาวะแทรกซ้อนจากเนื้อเยื่อเม็ดเลือดขาว

นอกจากนี้ ยังมีหลักฐานของการเจริญเติบโตและการแบ่งตัวที่บกพร่องของเซลล์เดนไดรต์ ส่งผลให้การนำเสนอแอนติเจนซึ่งจำเป็นต่อการทำงานอย่างมีประสิทธิผลของเซลล์ลิมโฟไซต์ T ลดลง

อาการของภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไป

อาการเริ่มแรกของภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไปอาจเกิดขึ้นได้ในทุกช่วงอายุ โดยปกติภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไปจะได้รับการวินิจฉัยเมื่ออายุ 20-40 ปี ในเด็ก ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไปมักเริ่มมีอาการในช่วงวัยรุ่น แต่ยังไม่ถือว่ามีอาการเริ่มแรกในช่วงอายุน้อย เช่นเดียวกับภาวะอะแกมมาโกลบูลินในเลือด

ขอบเขตของอาการทางคลินิกที่ใช้เป็นพื้นฐานในการสงสัยว่าเป็นโรคภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไปนั้นกว้างมาก ในผู้ป่วยบางราย อาการทางคลินิกแรกเริ่มคือปอดบวมซ้ำๆ ส่วนในผู้ป่วยรายอื่นๆ ได้แก่ ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ โรคโลหิตจางจากเม็ดเลือดแดงแตกจากภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง หรือลำไส้ใหญ่บวม

ภาวะแทรกซ้อนจากการติดเชื้อของภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไปมักเกิดจากการติดเชื้อแบคทีเรียในระบบทางเดินหายใจและทางเดินอาหาร เยื่อหุ้มสมองอักเสบแบบมีหนอง และโรคจิอาเดียซิส ปอดบวมเป็นอาการแสดงที่พบบ่อยที่สุดของภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไป โดยมักมาพร้อมกับการเกิดหลอดลมโป่งพองหรือมีแนวโน้มที่จะเป็นโรคเรื้อรัง นอกจากการติดเชื้อแบคทีเรียทั่วไปแล้ว ยังสามารถเกิดการติดเชื้อฉวยโอกาส เช่น โรคปอดบวมจากเชื้อนิวโมซิสติสได้อีกด้วย

ผู้ป่วย CVID มักเกิดโรคข้ออักเสบแบบมีหนองซึ่งเกิดจากไมโคพลาสมาและยูเรียพลาสมา โรคข้ออักเสบจากการติดเชื้อมักเกิดขึ้นในผู้ป่วย CVID ที่เคยเป็นโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์มาก่อน อธิบายกรณีโรคข้ออักเสบจากการติดเชื้อร่วมกับการติดเชื้อทั่วไป Penirittium marneffe ซึ่งการรักษาด้วยยาต้านเชื้อราและยาทดแทนร่วมกันได้ผลดี

โรคไวรัสตับอักเสบ (โดยเฉพาะไวรัสตับอักเสบซี) เป็นโรคร้ายแรง (บางครั้งอาจถึงแก่ชีวิต) โดยภูมิคุ้มกันบกพร่องจะเปลี่ยนแปลงไป มีอาการทางคลินิกและห้องปฏิบัติการที่เด่นชัด และนำไปสู่ภาวะแทรกซ้อนในรูปแบบของโรคไวรัสตับอักเสบเรื้อรังได้อย่างรวดเร็ว และสามารถกลับมาเป็นซ้ำได้แม้จะได้รับการปลูกถ่ายตับแล้วก็ตาม ในโรค CVID การติดเชื้อเริมเป็นเรื่องปกติและอาจรุนแรงได้

ผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจตีบและผู้ป่วยที่มีข้อบกพร่องทางของเหลวในร่างกายประเภทอื่นมีความอ่อนไหวต่อไวรัสเอนเทอโรไวรัสมาก โรคเยื่อหุ้มสมองอักเสบจากไวรัสเอนเทอโรไวรัสเป็นอาการรุนแรงมากและเป็นอันตรายถึงชีวิตได้ โรคโปลิโอและโรคที่คล้ายกับโรคกล้ามเนื้ออักเสบจากไวรัสเอนเทอโรไวรัส รวมถึงโรคผิวหนังและเยื่อเมือกอาจเกิดขึ้นได้

ไวรัสชนิดอื่น ๆ ยังสามารถทำให้เกิดอาการป่วยร้ายแรงได้ เช่น พาร์โวไวรัส B19 อาจทำให้เกิดภาวะเม็ดเลือดแดงแตกได้

นอกจากโรคติดเชื้อในปอดแล้ว ยังมีรายงานการเกิดเนื้อเยื่อเม็ดเลือดขาวชนิดไม่ก่อโรค (non-caseating granulomas) ในผู้ป่วยโรคหลอดเลือดหัวใจ (CVID) ซึ่งมีความคล้ายคลึงกับโรคซาร์คอยโดซิสมาก เนื้อเยื่อเม็ดเลือดขาวชนิดไม่ก่อโรคและก่อโรคชนิดไม่ก่อโรคที่ปลอดเชื้อสามารถเกิดขึ้นได้ในปอด ผิวหนัง ตับ และม้าม สาเหตุของการอักเสบแบบมีเนื้อเยื่อเม็ดเลือดขาวซึ่งเกิดขึ้นในอวัยวะต่างๆ ของผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรปรวนทั่วไปนั้นอาจเกิดจากการละเมิดการควบคุมการทำงานของแมคโครฟาจของเซลล์ที

อาการของโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเองนั้นรุนแรงและสามารถกำหนดผลการรักษาได้ บางครั้งความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกันเป็นอาการทางคลินิกแรกของ CVID ได้แก่ โรคข้ออักเสบ ลำไส้ใหญ่อักเสบแบบไม่จำเพาะและโรคโครห์น โรคทางเดินน้ำดีแข็ง การดูดซึมผิดปกติและโรคลำไส้อักเสบ โรคแพ้ภูมิตัวเอง โรคไตอักเสบ กล้ามเนื้ออักเสบ โรคปอดจากภูมิคุ้มกันทำลายตนเองในรูปแบบของปอดอักเสบจากเนื้อเยื่อน้ำเหลืองระหว่างช่องว่างภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ เกล็ดเลือดต่ำ โรคโลหิตจางจากเม็ดเลือดแดงแตก โรคโลหิตจางร้ายแรง ผมร่วงทั้งหมด หลอดเลือดในจอประสาทตาอักเสบ ผู้ป่วยรายหนึ่งอาจเกิดกลุ่มอาการภูมิคุ้มกันทำลายตนเองหลายอย่างพร้อมกัน เช่น โรคข้ออักเสบ ผมร่วงและเซลล์เม็ดเลือดขาวต่ำ หรือโรคแพ้ภูมิตัวเอง และต่อมาเป็นโรคลำไส้อักเสบและโรคไต

พยาธิวิทยาทางเดินอาหารเป็นอาการสำคัญอย่างหนึ่งของภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไป ในร้อยละ 25 ของกรณีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไป พบความผิดปกติทางระบบทางเดินอาหารในรูปแบบของแผลในลำไส้ใหญ่ ต่อมลูกหมากอักเสบ และโรคโครห์น ภาวะต่อมน้ำเหลืองโตเป็นก้อนในลำไส้ การดูดซึมผิดปกติ โรคจิอาเดีย โรคสูญเสียโปรตีนในลำไส้ กลุ่มอาการคล้ายโรคสปรู โรคแคมไพโลแบคทีเรีย และกลุ่มอาการอื่นๆ ที่พบได้น้อย ร่วมกับการติดเชื้อ กลไกการเกิดโรคทางเดินอาหารจากภูมิคุ้มกันตนเองมีบทบาทสำคัญอย่างแน่นอน

ผู้ป่วย CVID มีอุบัติการณ์ของมะเร็งร้าย เนื้อเยื่อคล้ายเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน และต่อมน้ำเหลืองที่ไม่ใช่มะเร็งเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ โดยทั่วไปภูมิคุ้มกันบกพร่องที่หลากหลาย มักตรวจพบต่อมน้ำเหลืองโตไม่เพียงแต่บริเวณรอบนอกเท่านั้น แต่ยังพบต่อมน้ำเหลืองในช่องทรวงอกด้วย เมื่อวิเคราะห์อุบัติการณ์ของมะเร็งร้าย พบว่าตรวจพบเนื้องอกต่างๆ ใน 15% ของผู้ป่วย อุบัติการณ์ของมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด non-Hodgkin และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด gastric adenocarcinomas เพิ่มขึ้น นอกจากนี้ยังพบมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิด Hodgkin มะเร็งลำไส้ มะเร็งเต้านม มะเร็งต่อมลูกหมาก และมะเร็งรังไข่ด้วย

การวินิจฉัยภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไป

เนื่องจากการศึกษาทางพันธุศาสตร์โมเลกุลเพื่อยืนยันไม่สามารถทำได้ในกรณีส่วนใหญ่ของภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไป จึงมีความสำคัญเป็นพิเศษที่จะต้องแยกสาเหตุอื่น ๆ ของภาวะแกมมาโกลบูลินในเลือดต่ำออกไป

อิงตามเกณฑ์ของ European Society for the Study of Immunodeficiencies (ESID) การวินิจฉัยภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไปมีความเป็นไปได้สูงที่มีการลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (มากกว่า 2 SD จากค่ามัธยฐาน) ในไอโซไทป์อิมมูโนโกลบูลินหลักสองหรือสามไอโซไทป์ (IgA, IgG, IgM) ในบุคคลทั้งสองเพศ ร่วมกับลักษณะอย่างใดอย่างหนึ่งต่อไปนี้:

• การเริ่มมีภูมิคุ้มกันบกพร่องในอายุมากกว่า 2 ปี
• การขาดไอโซเฮแมกกลูตินินและ/หรือการตอบสนองต่อวัคซีนที่ไม่ดี
• ต้องแยกสาเหตุอื่นๆ ที่เป็นที่รู้จักกันดีของภาวะอะกมาโกลบูลินออกจากกัน

การรักษาภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรปรวนทั่วไป

เช่นเดียวกับข้อบกพร่องทางฮิวมอรัลอื่นๆ พื้นฐานของการรักษาภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไปคือการบำบัดด้วยการทดแทนอิมมูโนโกลบูลิน อย่างไรก็ตาม ในกรณีส่วนใหญ่ การบำบัดนี้ไม่สามารถป้องกันปัญหาการติดเชื้อได้ทั้งหมด ดังนั้น ผู้ป่วยจำนวนมากจึงจำเป็นต้องได้รับการบำบัดด้วยยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกัน คอร์ติโคสเตียรอยด์ใช้ในการรักษาโรคเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน ในการรักษาพยาธิวิทยาเกี่ยวกับภูมิคุ้มกันตนเองและเนื้องอก จะใช้โปรโตคอลที่เหมาะสมกับโรค ไม่ดำเนินการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดในภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไป

พยากรณ์

จากการศึกษาพบว่าเมื่อทำการบำบัดทดแทนและยาปฏิชีวนะ อายุเฉลี่ยของการเสียชีวิตในผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบแปรผันทั่วไปอยู่ที่ 42 ปี สาเหตุหลักของการเสียชีวิตคือเนื้องอกและโรคปอดเรื้อรัง

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]