เมโทเทร็กเซต: คำแนะนำและการใช้

เมโทเทร็กเซต ซึ่งเป็นหนึ่งในกลุ่มแอนติเมตาบอไลต์ มีโครงสร้างคล้ายคลึงกับกรดโฟลิก (เทอโรอิลกลูตามิก) ซึ่งประกอบด้วยกลุ่มเทอริดีนที่เชื่อมโยงกับกรดพารา-อะมิโนเบนโซอิก ซึ่งเชื่อมโยงกับส่วนที่เหลือของกรดกลูตามิก

เมโทเทร็กเซตแตกต่างจากกรดโฟลิก โดยการแทนที่กลุ่มอะมิโนด้วยกลุ่มคาร์บอกซิลที่ตำแหน่งที่ 4 ของโมเลกุลพเทอริดีน และการเติมกลุ่มเมทิลที่ตำแหน่ง 10 ของกรด 4-อะมิโนเบนโซอิก

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

เมื่อใดจึงจะมีการระบุให้ใช้เมโทเทร็กเซต?

จากผลการวิเคราะห์การศึกษาวิจัยที่มีการควบคุมและการวิเคราะห์อภิมาน รวมถึงข้อมูลจากการทดลองแบบเปิดในระยะยาวของยา จึงสามารถสรุปได้ดังนี้

1. เมโทเทร็กเซตเป็นยาที่เลือกใช้สำหรับโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ที่มีผลตรวจซีรัมบวก
2. เมื่อเทียบกับ DMARDs อื่นๆ ยาชนิดนี้มีอัตราส่วนประสิทธิภาพต่อความเป็นพิษที่ดีที่สุด
3. การหยุดการรักษาส่วนใหญ่มักเกิดจากพิษของยา มากกว่าจะเกิดจากยาไม่ได้ผล
4. ในระยะเริ่มแรก (ระยะเวลาไม่เกิน 3 ปี) ของโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ขั้นรุนแรง การบำบัดเดี่ยวไม่ด้อยประสิทธิภาพไปกว่าการบำบัดเดี่ยวด้วยยาที่ยับยั้ง TNF-α
5. เมโทเทร็กเซตเป็นยาหลักในการบำบัดร่วมกับโรค DMARD
6. เมโทเทร็กเซตมีความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตที่ลดลงในผู้ป่วยเมื่อเปรียบเทียบกับวิธีมาตรฐานอื่นๆ

ยังมีหลักฐานสนับสนุนประสิทธิภาพของเมโทเทร็กเซตในการรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์อื่นๆ ด้วย

ลักษณะทั่วไป

เมื่อรับประทานเมโธเทร็กเซตทางปาก เมโธเทร็กเซตจะถูกดูดซึมในทางเดินอาหารเนื่องจากการขนส่งที่ออกฤทธิ์ จากนั้นเข้าสู่ตับผ่านทางหลอดเลือดดำพอร์ทัล ยาในขนาด 10-25 มก. จะถูกดูดซึมได้ 25-100% โดยเฉลี่ย 60-70% และการดูดซึมได้จะแตกต่างกันไปตั้งแต่ 28 ถึง 94% ความแตกต่างดังกล่าวในการดูดซึมได้ของเมโธเทร็กเซตเมื่อรับประทานในผู้ป่วยที่แตกต่างกันเป็นสาเหตุหนึ่งที่จำกัดการใช้ยา

ความเข้มข้นสูงสุดของยาในเลือดจะสังเกตได้หลังจาก 2-4 ชั่วโมง หากรับประทานเมโทเทร็กเซตพร้อมอาหาร จะทำให้ความเข้มข้นสูงสุดล่าช้าประมาณ 30 นาที แต่ระดับการดูดซึมและการดูดซึมทางชีวภาพจะไม่เปลี่ยนแปลง ดังนั้นผู้ป่วยจึงสามารถรับประทานเมโทเทร็กเซตระหว่างมื้ออาหารได้ ยาจะจับกับอัลบูมิน (50%) และแข่งขันกับยาอื่นเพื่อจับกับโมเลกุลนี้

เมโทเทร็กเซตจะถูกขับออกจากร่างกายส่วนใหญ่โดยไต (80%) ผ่านการกรองของไตและการหลั่งของท่อไต และในระดับที่น้อยกว่านั้นโดยระบบท่อน้ำดี (10-30%) T1/2 ของยาในพลาสมาในเลือดอยู่ที่ 2-6 ชั่วโมง การเกิดไตวายจะทำให้การขับถ่ายยาช้าลงและเพิ่มความเป็นพิษของยา หากค่าการกวาดล้างครีเอตินินต่ำกว่า 50 มล./นาที ควรลดขนาดยาเมโทเทร็กเซตลงอย่างน้อย 50%

แม้ว่าเมโทเทร็กเซตจะถูกขับออกจากเลือดค่อนข้างเร็ว แต่สารเมโทเทร็กเซตจะพบในเซลล์เป็นเวลา 7 วันหรือมากกว่าหลังจากรับประทานยาครั้งเดียว ในผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ เมโทเทร็กเซตจะสะสมในเนื้อเยื่อบุข้อของข้ออย่างหนาแน่น ในขณะเดียวกัน เมโทเทร็กเซตไม่มีผลเป็นพิษต่อเซลล์กระดูกอ่อนอย่างมีนัยสำคัญทั้งในหลอดทดลองและในร่างกาย

เมโทเทร็กเซตทำงานอย่างไร?

ประสิทธิภาพในการรักษาและปฏิกิริยาพิษที่เกิดขึ้นระหว่างการรักษาส่วนใหญ่เกิดจากคุณสมบัติต้านโฟเลตของยา ในร่างกายมนุษย์ กรดโฟลิกจะถูกย่อยสลายโดยเอนไซม์ไดไฮโดรโฟเลตรีดักเตสเพื่อสร้างผลิตภัณฑ์ที่ออกฤทธิ์ทางเมตาบอลิซึมของกรดไดไฮโดรโฟลิกและเตตระไฮโดรโฟลิก ซึ่งมีส่วนร่วมในการเปลี่ยนโฮโมซิสเทอีนเป็นเมไทโอนีน การสร้างพิวรีนและไทมิไดเลต ซึ่งจำเป็นสำหรับการสังเคราะห์ดีเอ็นเอ ผลทางเภสัชวิทยาหลักอย่างหนึ่งของเมโทเทร็กเซตคือการทำให้ไดไฮโดรโฟเลตรีดักเตสไม่ทำงาน นอกจากนี้ เมโทเทร็กเซตยังผ่านกระบวนการโพลีกลูตามิเลชันในเซลล์เพื่อสร้างเมแทบอไลต์ที่ส่งผลต่อกิจกรรมทางชีวภาพของยาอย่างมาก เมตาบอไลต์เหล่านี้ ซึ่งแตกต่างจากเมโทเทร็กเซตดั้งเดิม มีผลยับยั้งไม่เพียงแต่ไดไฮโดรโฟเลตรีดักเตสเท่านั้น แต่ยังยับยั้งเอนไซม์อื่นๆ ที่ต้องอาศัยโฟเลตด้วย ได้แก่ ไทมิดิเลตซินเทส 5-อะมิโนอิมิดาโซล-4-คาร์บอกซามิโดไรโบนิวคลีโอไทด์ ทรานส์อะไมเลส และอื่นๆ

สันนิษฐานว่าการยับยั้ง dihydrofodate reductase อย่างสมบูรณ์ ซึ่งนำไปสู่การลดลงของการสังเคราะห์ DNA เกิดขึ้นส่วนใหญ่จากการให้ methotrexate ในปริมาณสูงมาก (100-1000 mg/m2) และเป็นพื้นฐานของการออกฤทธิ์ยับยั้งการแพร่กระจายของยา ซึ่งมีความสำคัญในการรักษาผู้ป่วยมะเร็ง หากใช้ methotrexate ในปริมาณต่ำ ผลทางเภสัชวิทยาของยาจะเกี่ยวข้องกับการทำงานของเมตาบอไลต์ที่ถูกกลูตามิเนต ซึ่งยับยั้งการทำงานของ 5-aminoimidazole-4-carboxamido ribonucleotide ซึ่งทำให้มีการสะสมของ adenosine มากเกินไป purine nucleoside adenosine ซึ่งเกิดขึ้นหลังจากการแยก adenosine triphosphate ภายในเซลล์ มีความสามารถในการยับยั้งการรวมตัวของเกล็ดเลือดและปรับเปลี่ยนปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันและการอักเสบ

ผลทางเภสัชวิทยาบางประการของเมโทเทร็กเซตอาจเกี่ยวข้องกับผลต่อการสังเคราะห์โพลีเอมีน ซึ่งจำเป็นต่อการแพร่กระจายของเซลล์และการสังเคราะห์โปรตีน และเกี่ยวข้องกับการตอบสนองภูมิคุ้มกันที่เกิดจากเซลล์

เมโทเทร็กเซตมีฤทธิ์ต้านการอักเสบและปรับภูมิคุ้มกัน โดยมีกลไกพื้นฐานของฤทธิ์เหล่านี้ดังนี้:

• การเหนี่ยวนำให้เกิดอะพอพโทซิสของเซลล์ที่แพร่กระจายอย่างรวดเร็ว โดยเฉพาะอย่างยิ่งเซลล์ทีลิมโฟไซต์ ไฟโบรบลาสต์ และซิโนวิโอไซต์ที่ถูกกระตุ้น
• การยับยั้งการสังเคราะห์ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ IL-1 และ TNF-a:
• เพิ่มการสังเคราะห์ของไซโตไคน์ต้านการอักเสบ IL-4 และ IL-10
• การยับยั้งการทำงานของเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเนส

เมโทเทร็กเซต: คนไข้จำเป็นต้องรู้เรื่องอะไรบ้าง?

• โน้มน้าวให้หลีกเลี่ยงเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ (สุรา ไวน์ และเบียร์): ความเสี่ยงต่อการเกิดความเสียหายของตับเพิ่มขึ้น การบริโภคคาเฟอีนมากเกินไป: ประสิทธิผลของการรักษาลดลง การใช้ยา NSAID โดยไม่ควบคุม
• แจ้งให้ชายและหญิงในวัยเจริญพันธุ์ทราบถึงความจำเป็นในการคุมกำเนิด
• หารือเกี่ยวกับปฏิกิริยาระหว่างยาที่อาจเกิดขึ้น โดยเฉพาะกับซาลิไซเลตและ NSAID ที่ซื้อเองได้
• ควรหยุดใช้ยาเมโธเทร็กเซตทันทีหากมีอาการติดเชื้อ ไอ หายใจถี่ มีเลือดออก
• ควรให้ความสำคัญเป็นพิเศษกับข้อเท็จจริงที่ว่าต้องรับประทานเมโทเทร็กเซตสัปดาห์ละครั้ง และการใช้ยาเป็นประจำทุกวันอาจก่อให้เกิดภาวะแทรกซ้อนที่อาจถึงแก่ชีวิตได้
• ดึงความสนใจถึงความจำเป็นในการเฝ้าระวังแบบไดนามิกอย่างรอบคอบ
• อธิบายผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดของการรักษาและให้คำแนะนำเพื่อลดความเสี่ยงและความรุนแรง

ปริมาณ

กำหนดให้ใช้เมโทเทร็กเซตสัปดาห์ละครั้ง (รับประทานหรือฉีดเข้าเส้นเลือด) การใช้ยาบ่อยขึ้นอาจทำให้เกิดอาการแพ้เฉียบพลันและเรื้อรังได้

รับประทานยาครั้งละ 1 เม็ด ห่างกัน 12 ชั่วโมง ในตอนเช้าและตอนเย็น ขนาดยาเริ่มต้นคือ 7.5 มก./สัปดาห์ และสำหรับผู้สูงอายุและผู้ที่มีการทำงานของไตบกพร่องคือ 5 มก./สัปดาห์ ประสิทธิผลและความเป็นพิษจะได้รับการประเมินหลังจากผ่านไปประมาณ 4 สัปดาห์ หากผู้ป่วยทนต่อยาได้ตามปกติ ให้เพิ่มขนาดยาเมโธเทร็กเซตเป็น 2.5-5 มก. ต่อสัปดาห์

ประสิทธิผลทางคลินิกของเมโธเทร็กเซตขึ้นอยู่กับขนาดยาในช่วง 7.5 ถึง 25 มก./สัปดาห์ ไม่แนะนำให้ใช้ยาในขนาดยาที่มากกว่า 25-30 มก./สัปดาห์ (ยังไม่มีการพิสูจน์ว่ายาจะออกฤทธิ์มากขึ้น)

หากการให้ยาทางปากไม่มีผล หรือหากเกิดปฏิกิริยาพิษจากทางเดินอาหาร ควรให้ยาทางเส้นเลือด (ฉีดเข้ากล้ามเนื้อหรือใต้ผิวหนัง) การไม่เกิดผลจากการให้ยาเมโธเทร็กเซตทางปากอาจเกิดจากการดูดซึมในทางเดินอาหารต่ำ

ตามมาตรฐานสมัยใหม่ ยาเมโทเทร็กเซตสำหรับรักษาโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์จะต้องใช้ร่วมกับกรดโฟลิก (5-10 มก./สัปดาห์หลังจากรับประทานยาเมโทเทร็กเซต) ซึ่งจะช่วยลดความเสี่ยงในการเกิดผลข้างเคียงจากหลอดอาหาร ระบบทางเดินอาหาร และตับ รวมถึงระดับไซโตพีเนียและโฮโมซิสเทอีน

ในกรณีที่ได้รับยาเมโทเทร็กเซตเกินขนาดหรือเกิดผลข้างเคียงทางโลหิตวิทยาเฉียบพลัน แนะนำให้รับประทานกรดโฟลิก 2 ถึง 8 โดส (15 มก. ทุก 6 ชั่วโมง) ขึ้นอยู่กับขนาดของยาเมโทเทร็กเซต

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

เมื่อใดที่เมโทเทร็กเซตมีข้อห้ามใช้?

ข้อห้ามเด็ดขาด:

• โรคตับ;
• การติดเชื้อรุนแรง;
• การตั้งครรภ์;
• ความเสียหายของปอดอย่างรุนแรง;
• ไตวายรุนแรง (การกวาดล้างครีเอตินิน < 50 มล./นาที);
• ภาวะเม็ดเลือดต่ำ
• เนื้องอกมะเร็ง;
• การดื่มแอลกอฮอล์มากเกินไป;
• การรักษาด้วยการเอ็กซเรย์

ข้อห้ามที่เกี่ยวข้อง:

• โรคอ้วน;
• โรคเบาหวาน;
• ภาวะไตวายระดับปานกลาง;
• ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ
• เนื้องอกมะเร็ง;
• แผลในกระเพาะอาหารและแผลในลำไส้เล็กส่วนต้น;
• การบำบัดด้วยยาป้องกันการแข็งตัวของเลือด;
• การติดเชื้อไวรัสเอชไอวี (HIV)
• การบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ในปริมาณปานกลาง;
• การใช้ยาอื่นที่เป็นพิษต่อตับ

ก่อนที่จะมีการสั่งจ่ายยาเมโทเทร็กเซตและในระหว่างการรักษา จำเป็นต้องมีการตรวจทางคลินิกของผู้ป่วยเป็นประจำเพื่อติดตามอาการของเขา

ข้อมูลเกี่ยวกับความเสี่ยงของภาวะแทรกซ้อนหลังการผ่าตัดในผู้ป่วยที่ใช้ยาเมโธเทร็กเซตนั้นขัดแย้งกัน โดยจากข้อมูลบางส่วนพบว่ายาเมโธเทร็กเซตไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงของการติดเชื้อหลังการผ่าตัดในระยะเริ่มต้นหรือภาวะแทรกซ้อนอื่นๆ ในช่วงปีที่สังเกตอาการ ในผู้ป่วยที่ใช้ยาเมโธเทร็กเซต จะสังเกตเห็นว่าความถี่ของการกำเริบของโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในช่วงหลังการผ่าตัดลดลง

ข้อบ่งชี้ในการหยุดการใช้เมโธเทร็กเซตก่อนการผ่าตัด ได้แก่ วัยชรา ไตวาย เบาหวานที่ไม่ได้รับการควบคุม ตับและปอดเสียหายอย่างรุนแรง การรับประทานกลูโคคอร์ติโคสเตียรอยด์ >10 มก./วัน

ผลข้างเคียง

เมโธเทร็กเซตอาจทำให้เกิดผลข้างเคียงต่างๆ ได้ โดยทั่วไปจะแบ่งผลข้างเคียงออกเป็น 3 ประเภทหลักๆ ดังนี้

1. ผลข้างเคียงที่เกี่ยวข้องกับการขาดโฟเลต (ปากอักเสบ, กดการสร้างเม็ดเลือด) ที่สามารถแก้ไขได้โดยการให้กรดโฟลิกหรือโฟลินิก
2. “อาการผิดปกติ” หรืออาการแพ้ (ปอดอักเสบ) บางครั้งสามารถบรรเทาได้โดยการหยุดการรักษา
3. ปฏิกิริยาที่เกี่ยวข้องกับการสะสมของเมตาบอไลต์โพลีกลูตามิเนต (ตับเสียหาย)

ควรเน้นย้ำว่าผลข้างเคียงหลายประการอาจเกิดจากการใช้ยาอย่างไม่ถูกต้องอันเนื่องมาจากความผิดพลาดของคนไข้ เภสัชกร หรือแพทย์

ปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ ได้แก่:

• ภาวะน้ำตาลในเลือดสูง;
• การเพิ่มขึ้นของดัชนีมวลกาย;
• การขาดกรดโฟลิกในการบำบัด (ทำให้ระดับเอนไซม์ทรานส์อะมิเนสของตับเพิ่มสูงขึ้น)
• ระดับอัลบูมินลดลง (นำไปสู่ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ)
• การบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์;
• การใช้เมโทเทร็กเซตในปริมาณสูงและเป็นเวลานาน (ส่งผลให้ตับเสียหาย)
• ภาวะไตทำงานผิดปกติ;
• การมีอาการนอกข้อ (โรคทางโลหิตวิทยา)

เพื่อลดความรุนแรงของผลข้างเคียงของเมโทเทร็กเซต ขอแนะนำดังนี้:

• ใช้ NSAID ออกฤทธิ์สั้นร่วมกับการรักษาร่วมกัน
• หลีกเลี่ยงการกำหนดกรดอะซิติลซาลิไซลิก (และถ้าเป็นไปได้ ไดโคลฟีแนค)
• ในวันที่รับประทานยาเมโทเทร็กเซต ให้เปลี่ยน NSAID เป็นกลูโคคอร์ติโคสเตียรอยด์ขนาดต่ำ
• รับประทานยาเมโธเทร็กเซตในตอนเย็น
• ลดขนาดยา NSAID ก่อนและ/หรือหลังการใช้ยาเมโทเทร็กเซต
• เปลี่ยนไปใช้ NSAID ตัวอื่น
• เปลี่ยนไปใช้การให้ยาเมโทเทร็กเซตทางเส้นเลือด
• กำหนดให้ยาแก้อาเจียน;
• หลีกเลี่ยงการดื่มแอลกอฮอล์ (เพิ่มความเป็นพิษของเมโทเทร็กเซต) และสารหรืออาหารที่มีคาเฟอีน (ลดประสิทธิภาพของเมโทเทร็กเซต)

ไม่ควรใช้เมโทเทร็กเซตกับผู้ป่วยที่มีการทำงานของไตบกพร่องหรือผู้ป่วยที่สงสัยว่าเป็นโรคปอดรุนแรง

คำแนะนำสำหรับแพทย์ในการให้ความรู้ผู้ป่วยที่ใช้ยาเมโทเทร็กเซต