การรักษาโรคจิตเภท

ยาคลายประสาทเป็นกลุ่มยาหลักที่ใช้รักษาโรคจิตเภท ยาคลายประสาทแบ่งออกเป็น 2 ประเภทหลัก ได้แก่ ยาคลายประสาททั่วไปและยาคลายประสาทชนิดไม่ทั่วไป คุณสมบัติทางเภสัชวิทยาของยาแต่ละประเภท รวมถึงผลข้างเคียง จะอธิบายไว้ด้านล่าง

การรักษาโรคจิตเภทด้วยยาคลายประสาททั่วไป

ผู้ป่วยโรคจิตเภทส่วนใหญ่พบว่าการดำเนินโครงการฟื้นฟูที่มีประสิทธิผลโดยปราศจากยาต้านโรคจิตนั้นเป็นเรื่องยาก [ 1 ] การรักษาโรคจิตเภทเริ่มขึ้นในปี 1952 ด้วยการค้นพบคุณสมบัติในการต้านโรคจิตของคลอร์โพรมาซีน (Delay and Deniker, 1952) หลังจากที่คลอร์โพรมาซีนได้รับการพิสูจน์ประสิทธิภาพในการทดลองทางคลินิกแบบควบคุมด้วยยาหลอกแบบสองทางหลายศูนย์ ยาชนิดใหม่ก็เริ่มปรากฏขึ้นในการรักษาโรคจิตเภท เป็นเรื่องสำคัญอย่างยิ่งที่จะต้องเริ่มการรักษาด้วยยาโดยเร็ว โดยเฉพาะอย่างยิ่งภายในห้าปีหลังจากเกิดอาการเฉียบพลันครั้งแรก เนื่องจากเป็นช่วงที่การเปลี่ยนแปลงในสมองที่เกี่ยวข้องกับโรคส่วนใหญ่เกิดขึ้น ยาเหล่านี้ซึ่งจัดอยู่ในกลุ่มยาต้านโรคจิตทั่วไป (แบบดั้งเดิม) แบ่งออกเป็นห้ากลุ่ม

ยาคลายประสาททั่วไปมีดังต่อไปนี้:

• ฟีโนไทอะซีน
• อะลิฟาติก (เช่น คลอร์โพรมาซีน)
• ไพเพอราซีน (เช่น เลอร์เฟนาซีน ไตรฟลูโอเปราอีน ฟลูเฟนาซีน)
• ไพเพอริดีน (เช่น ไทโอริดาซีน)
• บูเกโรฟีโนน (เช่น ฮาโลเพอริดอล)
• ไทออกแซนทีน (เช่น ไทโอไทซีน)
• ไดเบนโซซาเซปิน (เช่น โลซาพีน)
• ไดไฮโดรอินโดโลน (เช่น โมลินโดน)

กลไกการออกฤทธิ์

ผลของยาคลายเครียดทั้งหมดต่ออาการจิตเภท ยกเว้นโคลซาพีน มีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับความสามารถในการปิดกั้นตัวรับโดปามีน D2 ตัวรับโดปามีน D2 อยู่ในปมประสาทฐาน นิวเคลียสแอคคัมเบนส์ และคอร์เทกซ์หน้าผาก ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการไหลของข้อมูลระหว่างคอร์เทกซ์สมองและทาลามัส [ 2 ], [ 3 ] ดังนั้น ยาคลายเครียดทั่วไปสามารถช่วยฟื้นฟูภาวะธำรงดุลของระบบนี้ได้ สันนิษฐานว่าในระดับเซลล์ ยาคลายเครียดทั่วไปจะออกฤทธิ์โดยการปิดกั้นการดีโพลาไรเซชันของเซลล์ประสาทโดปามีนในไนโกรสไตรเอตัล (กลุ่มเซลล์ A9) และเมโสลิมบิก (กลุ่มเซลล์ A10) อย่างไรก็ตาม ผลการรักษาปรากฏเร็วกว่าการปิดกั้นการดีโพลาไรเซชัน ซึ่งเชื่อกันว่าผลทางสรีรวิทยาสามารถป้องกันการเกิดการดื้อยาคลายเครียดได้ ความสามารถของสารที่เลียนแบบโดปามีน เช่น แอมเฟตามีน เมทิลเฟนิเดต แอล-โดปา ในการทำให้เกิดอาการจิตเภทหวาดระแวงคล้ายกับอาการของโรคจิตเภทเป็นเหตุผลเพิ่มเติมที่สนับสนุนสมมติฐานที่ว่าระบบโดปามีนมีบทบาทสำคัญในกลไกการออกฤทธิ์ของยารักษาโรคจิต อย่างไรก็ตาม เนื่องจากไม่มีการเชื่อมโยงระหว่างการเผาผลาญโดปามีนกับปฏิกิริยาต่อยารักษาโรคจิต รวมทั้งการดื้อยาของผู้ป่วยจำนวนหนึ่งต่อยารักษาโรคจิตทั่วไป จึงสรุปได้ว่ากิจกรรมของโดปามีนเป็นเพียงปัจจัยหนึ่งที่อาจเกี่ยวข้องกับการก่อโรคของโรคจิตเภท [ 4 ]

เพื่อลดอาการเชิงบวกของโรคจิตเภท จำเป็นต้องมีตัวรับ D2 อย่างน้อย 60–65% [ 5 ] ยาคลายเครียดทั่วไปยังออกฤทธิ์กับตัวรับอื่นๆ ในระดับที่แตกต่างกัน เช่น เซโรโทนิน (5-HT1C และ 5-HT2A) ตัวรับมัสคารินิก อัลฟาและเบตา-อะดรีเนอร์จิก รวมถึงตัวรับโดพามีน D1, D3 และ D4 ยาคลายเครียดโคลซาพีนและยาคลายเครียดรุ่นใหม่มีความสัมพันธ์กับตัวรับเหล่านี้บางชนิดมากกว่าตัวรับโดพามีน D2

ผลข้างเคียงของยาคลายประสาททั่วไป

ยาคลายประสาททั่วไปก่อให้เกิดผลข้างเคียงมากมาย ยาคลายประสาทที่มีฤทธิ์แรง เช่น ฟลูเฟนาซีนและฮาโลเพอริดอล มีแนวโน้มที่จะก่อให้เกิดผลข้างเคียงนอกระบบพีระมิดมากกว่า ในขณะที่ยาคลายประสาทที่มีฤทธิ์แรงต่ำ เช่น คลอร์โพรมาซีนหรือไทโอริดาซีน มีแนวโน้มที่จะทำให้เกิดอาการง่วงนอนและความดันโลหิตตกเมื่อลุกยืน[ 6 ]

ผลข้างเคียงของยาแต่ละชนิดนั้นขึ้นอยู่กับลักษณะเฉพาะของฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาของยานั้นๆ ดังนั้น ยาคลายเครียดที่มีฤทธิ์ต้านโคลิเนอร์จิกที่รุนแรงกว่ามักจะทำให้เกิดความผิดปกติของที่พัก ยาแก้ท้องผูก ปากแห้ง และปัสสาวะคั่ง ยาที่มีฤทธิ์ต้านฮิสตามีนที่รุนแรงจะออกฤทธิ์สงบประสาทมากกว่า และยาที่ปิดกั้นตัวรับอัลฟา 1-อะดรีเนอร์จิกมักจะทำให้ความดันโลหิตตกเมื่อลุกยืน ผลข้างเคียงมักจะเกิดจากการปิดกั้นฮีสตามีนและตัวรับอัลฟา 1-อะดรีเนอร์จิก การปิดกั้นการส่งผ่านโคลิเนอร์จิก นอร์เอพิเนฟริน หรือโดพามีนโดยยาคลายเครียดสามารถทำให้เกิดความผิดปกติหลายอย่างในระบบทางเพศ เช่น อาการประจำเดือนไม่มาหรือประจำเดือนมาไม่ปกติ อาการไม่ถึงจุดสุดยอด ความผิดปกติของการหล่อลื่น น้ำนมไหล ต่อมน้ำนมบวมและเจ็บ และสมรรถภาพทางเพศลดลง ผลข้างเคียงในด้านเพศนั้นอธิบายได้เป็นหลักโดยคุณสมบัติการบล็อกโคลีเนอร์จิกและอะดรีเนอร์จิกของยาเหล่านี้ เช่นเดียวกับการเพิ่มขึ้นของการหลั่งโพรแลกตินอันเนื่องมาจากการบล็อกตัวรับโดปามีน

ผลข้างเคียงที่ร้ายแรงที่สุดมักเกิดจากอิทธิพลของยาคลายเครียดทั่วไปต่อการทำงานของระบบการเคลื่อนไหว ซึ่งเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดในการหยุดใช้ยา ผลข้างเคียงหลัก 3 ประการที่เกี่ยวข้องกับอิทธิพลต่อระบบการเคลื่อนไหว ได้แก่ ความผิดปกติในระยะเริ่มต้นของระบบเอ็กซ์ตราพีระมิด อาการเคลื่อนไหวผิดปกติแบบช้า และกลุ่มอาการมะเร็งระบบประสาท [ 7 ]

ผลข้างเคียงหลัก

ระบบประสาทส่วนกลาง

• การละเมิดการควบคุมอุณหภูมิ
• โรคผิดปกติของระบบนอกพีระมิด
• โรคมะเร็งระบบประสาท
• อาการง่วงนอน
• อาการชักจากโรคลมบ้าหมู

ระบบหัวใจและหลอดเลือด

• การเปลี่ยนแปลงคลื่นไฟฟ้าหัวใจ
• ความดันโลหิตตกเมื่อลุกยืน
• หัวใจเต้นเร็ว
• อาการหัวใจเต้นเร็วแบบ “Pirouette”

หนัง

• อาการแพ้
• เพิ่มความไวของผิวต่อแสง

ต่อมไร้ท่อ

• อาการประจำเดือนไม่มา
• น้ำนมเหลือง
• ภาวะเสื่อมสมรรถภาพทางเพศ
• เพิ่มน้ำหนัก

ระบบทางเดินอาหาร

• โรคดีซ่านจากภาวะคั่งน้ำดี
• ท้องผูก

ระบบเลือด

• ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ
• ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ

ดวงตา

• ความผิดปกติในการปรับตัว
• โรคเรตินิติสพิกเมนโตซา

ระบบทางเดินปัสสาวะ

• การกักเก็บปัสสาวะ

กลุ่มอาการนอกพีระมิดระยะเริ่มต้น

กลุ่มอาการนอกพีระมิดในระยะเริ่มต้น ได้แก่ พาร์กินสัน กล้ามเนื้อเกร็ง และอาคาธิเซีย [ 8 ] เชื่อว่าอาการของโรคพาร์กินสัน (ใบหน้าเหมือนหน้ากาก การเคลื่อนไหวผิดปกติ อาการสั่นขณะพัก อาการเกร็ง) เกี่ยวข้องกับการปิดกั้นตัวรับโดปามีน D2 ในแกนฐาน อาการเหล่านี้เกิดขึ้นไม่นานหลังจากเริ่มใช้ยาคลายเครียด และหากไม่ได้รับการแก้ไข อาจคงอยู่เป็นเวลานาน สิ่งสำคัญคือต้องแยกความแตกต่างเหล่านี้จากอาการเชิงลบที่คล้ายคลึงกันของโรคจิตเภทภายนอก เช่น ความแปลกแยกทางอารมณ์ อารมณ์จืดชืด และเฉื่อยชา เพื่อแก้ไขอาการของโรคพาร์กินสัน แพทย์จะสั่งยาต้านโคลิเนอร์จิก (เช่น เบนโซโทรปินหรือไตรเฮกซีเฟนิดิล) ลดขนาดยาคลายเครียด หรือเปลี่ยนเป็นยารุ่นใหม่

อาการ dystonia เฉียบพลันมักแสดงออกโดยการหดตัวอย่างกะทันหันของกล้ามเนื้อบริเวณใบหน้า คอ หรือลำตัว เช่น คอเอียง วิกฤตทางสายตา หรือ opisthotonos เช่นเดียวกับโรคพาร์กินสัน อาการ dystonia เฉียบพลันมักเกิดขึ้นในช่วงวันแรกๆ ของการรักษา โดยปกติจะตอบสนองต่อการฉีด diphenhydramine หรือ benzotropine เข้ากล้ามเนื้อได้ดี อาการ dystonia ในระยะหลังมักเกิดขึ้นกับกล้ามเนื้อคอ และต่างจากอาการ dystonia เฉียบพลัน ตรงที่ตอบสนองต่อยาต้านโคลิเนอร์จิกได้น้อยกว่า

อาการอะคาธิเซียมีลักษณะเฉพาะคือรู้สึกกระสับกระส่ายภายในและต้องการขยับร่างกาย (เช่น เดินไปมา) และมักเกิดขึ้นในช่วงแรกของการรักษา แม้ว่าอาการอะคาธิเซียอาจเกิดขึ้นพร้อมกับความผิดปกติของระบบนอกพีระมิดอื่นๆ แต่ก็มักเกิดขึ้นโดยลำพัง [ 9 ] อาการอะคาธิเซียทำให้ผู้ป่วยทนได้ยากและอาจเป็นสาเหตุของพฤติกรรมก้าวร้าวหรือพยายามฆ่าตัวตาย

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ] , [14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

อาการเคลื่อนไหวผิดปกติแบบช้า

อาการดิสคิเนเซียที่เกิดขึ้นช้า (Tardive dyskinesia: TD) มีอาการแสดงโดยการเคลื่อนไหวที่ควบคุมไม่ได้ ซึ่งอาจเกิดขึ้นกับกลุ่มกล้ามเนื้อใดก็ได้ แต่ส่วนใหญ่มักเป็นกล้ามเนื้อของลิ้นและปาก ในช่วง 8 ปีแรกของการรักษาด้วยยาคลายประสาท อาการดิสคิเนเซียจะเกิดขึ้นในผู้ป่วยประมาณ 3-5% จากการศึกษาพบว่าผู้ป่วยวัยรุ่นและวัยกลางคนที่ได้รับการรักษาด้วยยาคลายประสาททั่วไป 20-25% มีอาการดิสคิเนเซียอย่างน้อยเล็กน้อย และพบได้บ่อยกว่าในผู้สูงอายุ อาการดิสคิเนเซียที่เกิดขึ้นช้ามักเป็นภาวะแทรกซ้อนจากการใช้ยาคลายประสาททั่วไปเป็นเวลานาน และระยะเวลาของการรักษาเป็นปัจจัยเสี่ยงหลักในการเกิดอาการดังกล่าว อย่างไรก็ตาม มีรายงานกรณีที่อาการดิสคิเนเซียเกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษาโรคจิตเภท [ 22 ] อาการดิสคิเนเซียเกิดขึ้นบ่อยกว่าในผู้หญิงสูงอายุและผู้ป่วยที่มีความผิดปกติทางอารมณ์ สันนิษฐานว่าโรคพาร์กินสันเกิดจากการเพิ่มขึ้นของจำนวนตัวรับโดปามีนในสไตรเอตัม แม้ว่าระบบ GABAergic และระบบสารสื่อประสาทอื่นๆ อาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคนี้ด้วย ความรุนแรงของโรคพาร์กินสันนั้นแตกต่างกันไป แต่ในกรณีส่วนใหญ่มักจะไม่รุนแรง ในกรณีที่รุนแรง โรคพาร์กินสันอาจทำให้ผู้ป่วยพิการและมักไม่สามารถกลับคืนสู่สภาวะปกติได้ [ 23 ]

แม้ว่าจะมีการนำเสนอตัวแทนและวิธีการจำนวนหนึ่งสำหรับการรักษาโรคพาร์กินสัน แต่ยังไม่มีวิธีการรักษาที่ได้ผลสำหรับโรคพาร์กินสันแบบสากล มีการแนะนำว่าวิตามินอีอาจมีผลปานกลางในภาวะนี้ มาตรการที่ได้ผลที่สุดสำหรับโรคพาร์กินสันคือการลดขนาดยาคลายเครียด แต่ก็ไม่สามารถทำได้เสมอไป ดังนั้น โรคพาร์กินสันระดับปานกลางหรือรุนแรงอาจเป็นข้อบ่งชี้ในการเปลี่ยนไปใช้โคลซาพีนหรือยาคลายเครียดชนิดอื่นที่ไม่ใช่แบบทั่วไป [ 24 ]

โรคมะเร็งระบบประสาท

กลุ่มอาการมะเร็งประสาท (NMS) เป็นภาวะแทรกซ้อนที่คุกคามชีวิตซึ่งพบได้น้อยจากการรักษาด้วยยาประสาท โดยมีลักษณะเฉพาะคือ กล้ามเนื้อเกร็ง อุณหภูมิสูงเกินปกติ ระบบประสาทอัตโนมัติทำงานผิดปกติ และสถานะทางจิตเปลี่ยนแปลงไป NMS มีลักษณะเฉพาะคือ เม็ดเลือดขาวสูง และมีการทำงานของซีพีเค (CPK) เพิ่มขึ้น [ 25 ] ภาวะนี้สามารถนำไปสู่ภาวะกล้ามเนื้อสลายตัวและไตวายเฉียบพลัน ปัจจัยเสี่ยงต่อ NMS ได้แก่ การติดเชื้อ ภาวะขาดน้ำ ความอ่อนล้าทางร่างกาย วัยเด็กหรือวัยชรา และการเปลี่ยนแปลงขนาดยารักษาประสาทอย่างรวดเร็ว อุบัติการณ์ของ NMS อยู่ที่ 0.2% ถึง 3.2% [ 26 ]

สาเหตุของโรคนี้ยังไม่ชัดเจน แต่สันนิษฐานว่าเกิดจากการปิดกั้นตัวรับโดปามีนมากเกินไปและการทำงานของระบบโดปามีนลดลง ควรแยก NMS ออกจากโรคหลอดเลือดสมอง ไข้เกร็ง และภาวะอุณหภูมิร่างกายสูงผิดปกติ [ 27 ]

กลุ่มอาการมะเร็งประสาทเป็นภาวะฉุกเฉินเฉียบพลันที่ต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลทันทีและต้องให้การบำบัดด้วยการทดแทนของเหลว ควรหยุดใช้ยาประสาทใดๆ ที่กำลังใช้กับผู้ป่วยอยู่ ยาที่กระตุ้นโดพามีน (เช่น โบรโมคริพทีน) อะมันทาดีน หรือยาคลายกล้ามเนื้อ (เช่น แดนโทรลีน) อาจมีประโยชน์ในบางกรณี แต่ประสิทธิภาพของยาเหล่านี้ยังไม่ได้รับการศึกษาอย่างเป็นระบบ การดื่มน้ำให้เพียงพอและการบำบัดตามอาการเป็นสิ่งสำคัญที่สุดในการรักษา NMS หลังจากอาการ NMS หายแล้ว ไม่ควรกลับมาใช้ยาประสาทอีกอย่างน้อย 2 สัปดาห์ หลังจากนั้น อาจสั่งจ่ายยาประสาทที่มีฤทธิ์ต่ำหรือยาตัวใหม่ที่มีโอกาสก่อให้เกิดผลข้างเคียงนอกระบบพีระมิดน้อยกว่า [ 28 ] ควรเพิ่มขนาดยาที่กำหนดใหม่ทีละน้อย โดยติดตามสัญญาณชีพ จำนวนเม็ดเลือดขาว และระดับ CPK ในเลือดเป็นประจำ

ความเป็นพิษของยาคลายประสาททั่วไป

ยาคลายเครียดโดยทั่วไปมักไม่ก่อให้เกิดภาวะแทรกซ้อนที่คุกคามชีวิต อาการของการใช้ยาเกินขนาดขึ้นอยู่กับฤทธิ์ต้านอะดรีเนอร์จิกและโคลิเนอร์จิกเป็นหลัก เนื่องจากยาคลายเครียดมีฤทธิ์ต้านอาการอาเจียนอย่างรุนแรง จึงควรล้างกระเพาะเพื่อขับยาออกจากร่างกายแทนที่จะจ่ายยาแก้อาเจียน ความดันโลหิตต่ำในหลอดเลือดแดงมักเกิดจากการปิดกั้นตัวรับอัลฟา 1-อะดรีเนอร์จิก ควรแก้ไขโดยให้โดปามีนและนอร์เอพิเนฟริน ในกรณีของภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ ควรใช้ลิโดเคน การใช้ยาคลายเครียดเกินขนาดที่ออกฤทธิ์ยาวนานต้องได้รับการตรวจติดตามการทำงานของหัวใจเป็นเวลาหลายวัน [ 29 ]

การรักษาโรคจิตเภทด้วยยาโคลซาพีน

โคลซาพีนเป็นไดเบนโซไดอะซีพีนที่สังเคราะห์ขึ้นครั้งแรกในปี 1959 โดยปรากฏตัวในตลาดยาในยุโรปในช่วงทศวรรษ 1960 และได้รับการยอมรับในทันทีว่ามีประสิทธิภาพมากกว่ายาคลายประสาททั่วไป แต่ในปี 1975 มีผู้ป่วย 8 รายเสียชีวิตในฟินแลนด์เนื่องจากภาวะแทรกซ้อนจากการติดเชื้อที่เกิดจากภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำที่เกิดจากโคลซาพีน

ส่งผลให้การใช้ยาโคลซาพีนมีจำกัดและกำหนดให้ใช้เฉพาะกับผู้ป่วยรายบุคคลที่ยาตัวอื่นไม่ได้ผลเท่านั้น การใช้โคลซาพีนอย่างประสบความสำเร็จในผู้ป่วยประเภทนี้กระตุ้นให้มีการศึกษาวิจัยหลายศูนย์ในสหรัฐอเมริกาเพื่อพิจารณาว่าโคลซาพีนมีประสิทธิภาพมากกว่ายาคลายเครียดทั่วไปในผู้ป่วยที่ดื้อต่อการรักษาหรือไม่ หลังจากได้รับผลบวก โคลซาพีนได้รับการอนุมัติให้ใช้ในสหรัฐอเมริกาโดย FDA (สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา) ในปี 1990 ยานี้ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในกรณีที่มีอาการบวกที่ดื้อต่อยาคลายเครียดทั่วไปหรือแพ้ยาดังกล่าว โคลซาพีนเป็นยาตัวเดียวที่มีการพิสูจน์แล้วว่ามีประโยชน์เหนือกว่ายาคลายเครียดทั่วไปในการรักษาโรคจิตเภทที่ดื้อต่อการรักษา นอกจากนี้ ยานี้ยังบรรเทาอาการของความเกลียดชังและการรุกราน อาการเคลื่อนไหวผิดปกติช้า และลดความเสี่ยงในการฆ่าตัวตาย

กลไกการออกฤทธิ์ของโคลซาพีน

โคลซาพีนช่วยควบคุมการทำงานของระบบสารสื่อประสาทหลายชนิด โดยเป็นสารต่อต้านตัวรับโดปามีนทั้ง D1 และ D2 อย่างไรก็ตาม โคลซาพีนมีความสัมพันธ์กับตัวรับ EM สูงสุด ซึ่งสัมพันธ์กับตัวรับ D1 สูงกว่าตัวรับ D2 นอกจากนี้ โคลซาพีนยังเป็นตัวบล็อกตัวรับเซโรโทนินที่มีประสิทธิภาพ โดยสัมพันธ์กับตัวรับ 5-HT2a สูงกว่าตัวรับโดปามีนทุกประเภท นอกจากนี้ โคลซาพีนยังบล็อกตัวรับเซโรโทนิน 5-HT2Ca ตัวรับ 5-HT6 และ 5-HT7 ตัวรับอะดรีเนอร์จิกอัลฟา 1 และอัลฟา 2 ตัวรับโคลีเนอร์จิก (ทั้งนิโคตินิกและมัสคารินิก) และตัวรับฮีสตามีน (H1) อีกด้วย [ 30 ]

โคลซาพีนแตกต่างจากยาคลายประสาททั่วไปในคุณสมบัติอื่นๆ หลายประการ ในสัตว์ทดลอง โคลซาพีนไม่ก่อให้เกิดอาการกล้ามเนื้อกระตุก ไม่บล็อกอาการจำเจที่เกิดจากอะโพมอร์ฟีนหรือแอมเฟตามีน และไม่เพิ่มระดับโพรแลกตินในซีรั่มหรือความไวของตัวรับโดปามีน นอกจากนี้ โคลซาพีนยังบล็อกการดีโพลาไรเซชันของเฉพาะนิวรอนโดปามีน A10 ซึ่งสอดคล้องกับข้อมูลที่ได้เมื่อประเมินการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของโปรตีน c-fos ที่เกิดจากโคลซาพีน โคลซาพีนเพิ่มการแสดงออกของ c-fos (เครื่องหมายใหม่ของกิจกรรมของเซลล์) ในนิวเคลียสแอคคัมเบนส์ สไตรเอตัมด้านท้อง แอนทีเรียร์ซิงกูเลต และคอร์เทกซ์พรีฟรอนทัลด้านกลาง ซึ่งแตกต่างจากโคลซาพีน ฮาโลเพอริดอลกระตุ้นการแสดงออกของ c-fos ในโครงสร้างที่ได้รับการควบคุมโดยนิวรอนโดปามีนที่อยู่ในกลุ่ม A9 เช่น สไตรเอตัมด้านหลัง แต่จนถึงทุกวันนี้ยังคงไม่ชัดเจนว่ายาโคลซาพีนมีคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาที่มีฤทธิ์ต้านจิตสูงได้อย่างไร

ผลข้างเคียงของโคลซาพีน

แม้จะมีประสิทธิผลสูง แต่โคลซาพีนก็ใช้ในปริมาณน้อยเนื่องจากมีความเสี่ยงต่อผลข้างเคียงบางอย่าง แม้ว่ายานี้จะปลอดภัยกว่ายาต้านโรคจิตชนิดอื่นๆ ในหลายๆ ด้าน เมื่อเปรียบเทียบกับยารักษาโรคจิตทั่วไปแล้ว โคลซาพีนแทบจะไม่ก่อให้เกิดภาวะแทรกซ้อนนอกพีระมิดในระยะเริ่มต้นหรือระยะหลังเลย ภาวะพาร์กินสันหรืออาการอะคาธิเซียเกิดขึ้นได้น้อยมากเมื่อใช้โคลซาพีน และไม่มีรายงานกรณีของอาการไดสโทนิกเฉียบพลันเลย นอกจากนี้ โคลซาพีนดูเหมือนจะไม่ก่อให้เกิดอาการดิสคิเนเซียแบบช้า แม้ว่าจะมีรายงานกรณีดังกล่าวหลายกรณี แต่ความสัมพันธ์ระหว่างโคลซาพีนกับการใช้โคลซาพีนยังไม่ชัดเจน นอกจากนี้ ยังพบความสัมพันธ์ระหว่างการใช้ยาอย่างแพร่หลายกับการลดลงของอุบัติการณ์ของอาการดิสคิเนเซียแบบช้า โคลซาพีนยังได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประโยชน์ในการรักษาอาการไดสโทเนียแบบช้าและอะคาธิเซียรุนแรง เนื่องจากมีความเสี่ยงต่ำของโรคมะเร็งทางระบบประสาท จึงควรพิจารณาใช้โคลซาพีนเป็นยาสำหรับผู้ป่วยที่เคยประสบกับภาวะแทรกซ้อนนี้มาก่อน [ 31 ]

อย่างไรก็ตาม เมื่อใช้โคลซาพีน อาจเกิดผลข้างเคียงร้ายแรงได้หลายประการ โดยผลข้างเคียงที่อันตรายที่สุดคือภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ ซึ่งเกิดขึ้นในผู้ป่วย 0.25-1.0% โดยส่วนใหญ่มักเกิดขึ้นในช่วง 4-18 สัปดาห์แรกของการบำบัด แม้ว่าจะมีรายงานกรณีที่เกิดขึ้นหลังจากเริ่มการรักษาไปแล้วมากกว่า 1 ปีก็ตาม ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำสามารถเกิดขึ้นได้อย่างรวดเร็วหรือค่อยเป็นค่อยไป ภาวะแทรกซ้อนนี้พบได้บ่อยในสตรีสูงอายุและผู้ที่ใช้ยาอื่นๆ ที่สามารถยับยั้งการสร้างเม็ดเลือดได้ กลไกของภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำยังไม่ทราบแน่ชัด แต่สันนิษฐานว่าเกิดจากผลพิษโดยตรง ปฏิกิริยาภูมิคุ้มกัน หรือกลไกภูมิคุ้มกันผสมพิษ มีข้อมูลที่ยังไม่ได้รับการยืนยันเกี่ยวกับความเชื่อมโยงที่เป็นไปได้ระหว่างแฮพลโลไทป์ HLA และความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ [ 32 ] นอกจากนี้ ยังสันนิษฐานว่าเมตาบอไลต์ของโคลซาพีนคือนอร์โคลซาพีนมีผลเป็นพิษต่อเซลล์ไขกระดูก ตามคำแนะนำที่พัฒนาโดย FDA การตรวจติดตามระดับเม็ดเลือดขาวรายสัปดาห์เป็นสิ่งจำเป็นระหว่างการให้ยา ความเสี่ยงของภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำจะสูงสุดในช่วง 6 เดือนแรกของการรักษา ดังนั้นอาจจำเป็นต้องแก้ไขคำแนะนำเหล่านี้สำหรับการรักษาในระยะยาว ผู้ป่วยไม่ควรได้รับยาที่กดการทำงานของไขกระดูก เช่น คาร์บามาเซพีน หากจำนวนเม็ดเลือดขาวลดลงต่ำกว่า 2,000/มม. ³ (และจำนวนเม็ดเลือดขาวต่ำกว่า 1,000/มม. ³ ) ควรหยุดใช้โคลซาพีนทันทีและควรให้ผู้ป่วยเข้ารับการรักษาในหอผู้ป่วยแยกโรค (เพื่อป้องกันการติดเชื้อ) ในระหว่างการรักษาในโรงพยาบาล ควรวัดจำนวนเม็ดเลือดขาวอย่างน้อยทุกๆ วันเว้นวัน สามารถใช้ฟิลแกสทริม แฟกเตอร์กระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดขาวชนิดแกรนูโลไซต์เพื่อกระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดขาวใหม่ได้ ผู้ป่วยที่มีภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำไม่ควรให้โคลซาพีนอีก ไม่มีข้อมูลใดที่บ่งชี้ว่ามีความเสี่ยงของภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำเพิ่มขึ้นเนื่องจากอิทธิพลของยาอื่นในผู้ป่วยที่มีภาวะแทรกซ้อนจากการรักษาด้วยโคลซาพีน

ผลข้างเคียงที่สำคัญอื่นๆ ที่อาจเกิดขึ้นกับโคลซาพีน ได้แก่ อาการง่วงนอน น้ำลายไหลมาก และน้ำหนักขึ้น ซึ่งโดยปกติจะสูงขึ้นเมื่อถึงเวลาที่โคลซาพีนถูกกำหนดให้ใช้ยาเนื่องจากเคยได้รับยาต้านโรคจิตมาก่อน [ 33 ], [ 34 ] ผลข้างเคียงอื่นๆ ที่ควรกล่าวถึง ได้แก่ หัวใจเต้นเร็ว ความดันโลหิตต่ำเมื่อลุกยืน และอาการชัก ความเสี่ยงของอาการชักทั่วไปจากโคลซาพีนค่อนข้างสูง (สูงถึง 10%) อาจทำให้เกิดอาการชักกระตุกแบบไมโอโคลนิกและอะโทนิกได้ อาการกระตุกแบบไมโอโคลนิกมักเกิดขึ้นก่อนที่จะเกิดอาการชักทั่วไป โอกาสที่ผลการตรวจคลื่นไฟฟ้าสมอง (EEG) จะเปลี่ยนแปลงและเกิดอาการชักขึ้นอยู่กับขนาดยา ความเสี่ยงจะเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อใช้ยาโคลซาพีนเกิน 600 มก./วัน การเกิดอาการชักไม่ใช่ข้อห้ามในการใช้โคลซาพีนต่อไป แต่ต้องลดขนาดยาลงเหลือครึ่งหนึ่งของขนาดยาสุดท้ายที่ไม่มีอาการชัก นอกจากนี้ ควรพิจารณาใช้ยาต้านโรคลมบ้าหมู เช่น กรดวัลโพรอิก ไม่ควรใช้คาร์บามาเซพีน เนื่องจากอาจเสี่ยงต่อภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ

ความเป็นพิษของโคลซาพีน

การใช้ยาโคลซาพีนเกินขนาดอาจทำให้เกิดอาการหมดสติจนถึงขั้นโคม่า รวมถึงอาการที่เกี่ยวข้องกับการออกฤทธิ์ของโคลิโนไลติก (หัวใจเต้นเร็ว เพ้อคลั่ง) อาการชักจากโรคลมบ้าหมู อาการหยุดหายใจ และอาการผิดปกติของระบบนอกพีระมิด การรับประทานยาเกินขนาด 2,500 มก. อาจทำให้เสียชีวิตได้

ประสิทธิภาพสูงของโคลซาพีนซึ่งมีความเสี่ยงต่อความผิดปกติในระบบนอกพีระมิดต่ำเป็นแรงกระตุ้นให้เกิดการพัฒนาของยารักษาโรคจิตรุ่นใหม่ ยาเหล่านี้ได้รับมอบคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาหนึ่งอย่างหรือมากกว่านั้น ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของโคลซาพีน เพื่อให้ได้ยาที่มีประสิทธิภาพเท่าเทียมกัน โดยการใช้ยาดังกล่าวจะช่วยลดความเสี่ยงต่อความผิดปกติในระบบนอกพีระมิดและภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำได้ แม้ว่ายาคลายประสาทชนิดใหม่จะมีความปลอดภัยเหนือกว่าโคลซาพีน แต่จนถึงปัจจุบันยังไม่สามารถผลิตยาที่มีประสิทธิภาพเท่ากับโคลซาพีนได้ (Conley, 1997) โคลซาพีนและยารุ่นใหม่ถือเป็นยาที่ไม่ธรรมดา โดยพิจารณาจากลักษณะเฉพาะของการออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาและภาวะแทรกซ้อนในระบบนอกพีระมิดที่เกิดขึ้นน้อย [ 35 ]

อาการแสดงของการใช้โคลซาพีนเกินขนาด

• อาการผิดปกติของระบบนอกพีระมิดที่รุนแรง (รวมถึงอาการเกร็งและกล้ามเนื้อแข็งเกร็งอย่างรุนแรง) อาการง่วงนอน
• รูม่านตาขยายเล็กลง รีเฟล็กซ์เอ็นส่วนลึกลดลง
• หัวใจเต้นเร็ว (ยาคลายเครียดที่มีศักยภาพต่ำ) ความดันโลหิตต่ำ (การปิดกั้นตัวรับอัลฟา-อะดรีเนอร์จิกในกรณีที่ไม่มีการทำงานของตัวรับเบตา-อะดรีเนอร์จิก)
• EEP กระจายคลื่นแอมพลิจูดต่ำช้า อาการชักจากโรคลมบ้าหมู (ยาคลายประสาทที่มีศักยภาพต่ำ)
• การยืดระยะ QT; หัวใจเต้นเร็วผิดปกติในช่องหัวใจ (torsades de pointes) ร่วมกับการบล็อกการนำไฟฟ้ารองหรือภาวะหัวใจห้องล่างเต้นผิดจังหวะ

การรักษาโรคจิตเภทด้วยริสเปอริโดน

ริสเปอริโดนถูกนำมาใช้ตั้งแต่ปี 1994 ริสเปอริโดนเป็นอนุพันธ์เบนโซซาโซลที่มีความสัมพันธ์สูงกับตัวรับ 5-HT2a และโดปามีน D2 และจะบล็อกตัวรับเซโรโทนินได้มากกว่าตัวรับโดปามีน นอกจากนี้ ริสเปอริโดนยังบล็อกตัวรับอัลฟา 1-อะดรีเนอร์จิกและตัวรับฮีสตามีน H1 ได้อย่างมีประสิทธิภาพ แต่ออกฤทธิ์น้อยกว่ากับตัวรับอัลฟา 2-อะดรีเนอร์จิก ยานี้ไม่มีผลสำคัญต่อตัวรับโดปามีน D1 และตัวรับโคลีเนอร์จิก เช่นเดียวกับยาคลายประสาททั่วไป ริสเปอริโดนจะบล็อกการดีโพลาไรเซชันของเซลล์ประสาทโดปามีนที่อยู่ในกลุ่ม A9 และ A10 และเมื่อรับประทานในปริมาณมาก จะทำให้เกิดอาการกล้ามเนื้อกระตุกและกล้ามเนื้อเกร็งในสัตว์ทดลอง [ 36 ]

คุณสมบัติทางเภสัชวิทยาของริสเปอริโดนเหล่านี้สะท้อนให้เห็นได้จากผลข้างเคียงต่างๆ ความเสี่ยงในการเกิดโรคพาร์กินสันนั้นขึ้นอยู่กับขนาดยา โดยปกติแล้วอาการของโรคพาร์กินสันจะเด่นชัดขึ้นเมื่อใช้ขนาดยาอย่างน้อย 10 มก./วัน มีรายงานกรณีของโรคพาร์กินสันและ NMS ที่เกิดจากการรักษาด้วยริสเปอริโดน แต่ความเสี่ยงที่เกี่ยวข้องกับโรคพาร์กินสันจากยาตัวนี้ (เมื่อเทียบกับยาคลายประสาททั่วไป) ยังไม่ชัดเจน ผลข้างเคียงอื่นๆ ได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน กระสับกระส่าย วิตกกังวล นอนไม่หลับ ง่วงซึม ระดับฮอร์โมนโปรแลกตินในซีรั่มสูงขึ้น และน้ำหนักขึ้น อย่างไรก็ตาม โดยรวมแล้ว ริสเปอริโดนสามารถทนต่อยาได้ดี [ 37 ]

การใช้ยาเกินขนาดอาจทำให้เกิดอาการง่วงนอน อาการชักจากโรคลมบ้าหมู ช่วง QT ขยายยาวขึ้นและ QRS complex ขยายกว้างขึ้น ความดันโลหิตต่ำ และความผิดปกติของระบบนอกพีระมิด มีรายงานกรณีเสียชีวิตจากการใช้ยาริสเปอริโดนเกินขนาด [ 38 ]

การรักษาด้วยโอลันซาพีน

Olanzapine ถูกใช้ในการรักษาโรคจิตเภทตั้งแต่ปี 1996 ในแง่ของสเปกตรัมการออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยานั้น Olanzapine ใกล้เคียงกับ Clozapine มาก โดย Olanzapine มีประสิทธิภาพในการบล็อกโดปามีน (ทั้ง D1 และ D2) รวมถึงตัวรับเซโรโทนิน (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6) ตัวรับอัลฟา 1-อะดรีเนอร์จิก ตัวรับฮีสตามีน (H1) และมัสคารินิก (M1) อย่างไรก็ตาม Olanzapine มีผลกับตัวรับเซโรโทนิน ตัวรับอัลฟา 2-อะดรีเนอร์จิก และตัวรับโคลีเนอร์จิกอื่นๆ ค่อนข้างอ่อนแอ เช่นเดียวกับ Clozapine, Risperidone และยาคลายประสาทชนิดไม่ธรรมดาอื่นๆ Olanzapine มีความสัมพันธ์กับตัวรับ 5-HT2A มากกว่าตัวรับโดปามีน D2 เช่นเดียวกับโคลซาพีน ยานี้จะไปยับยั้งการดีโพลาไรเซชันของเซลล์ประสาทโดพามีนในกลุ่ม A10 แต่ไม่ใช่ในกลุ่ม A9 อาการเกร็งและอาการเกร็งกล้ามเนื้อในสัตว์ทดลองเกิดจากการใช้ยาในปริมาณสูงเท่านั้น [ 39 ]

เนื่องจากคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาของโอแลนซาพีน แม้จะใช้ในขนาดสูง ก็ยังก่อให้เกิดผลข้างเคียงต่อระบบนอกพีระมิดน้อยกว่ายาคลายเครียดทั่วไปมาก นอกจากนี้ โอแลนซาพีนแทบไม่มีผลต่อระดับฮอร์โมนโปรแลกตินในเลือด และเห็นได้ชัดว่าไม่ก่อให้เกิดผลข้างเคียงต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด รวมถึงหัวใจเต้นเร็ว อย่างไรก็ตาม โอแลนซาพีนอาจทำให้เกิดอาการง่วงนอน เวียนศีรษะ ปากแห้ง ท้องผูก และน้ำหนักขึ้นเล็กน้อย [ 40 ]

การใช้ยาเกินขนาดอาจทำให้เกิดอาการง่วงซึม ผลข้างเคียงที่เป็นพิษต่อโคลิเนอร์จิก (รวมถึงหัวใจเต้นเร็วและอาการเพ้อคลั่ง) อาการชัก ความดันโลหิตต่ำ และความผิดปกติของระบบนอกพีระมิด ปัจจุบันยังไม่มีข้อมูลเพียงพอที่จะประเมินความเสี่ยงของการเสียชีวิตจากการใช้ยาเกินขนาด [ 41 ]

การรักษาด้วยควีเทียพีน

Quetiapine มีฤทธิ์ยับยั้งตัวรับโดปามีน D1 และ D2 เช่นเดียวกับตัวรับเซโรโทนิน 5-HT2a และ 5-HT1c แต่ฤทธิ์ยับยั้งตัวรับ 5-HT2a นั้นสูงกว่าตัวรับโดปามีน D2 นอกจากนี้ Quetiapine ยังสามารถยับยั้งตัวรับอัลฟา 1 และอัลฟา 2 อะดรีเนอร์จิกได้ แต่ไม่แสดงคุณสมบัติต้านโคลีเนอร์จิก Quetiapine ไม่ทำให้เกิดการกระตุ้นของ c-fos ในสไตรเอตัมหลัง และในขนาดยาที่ใช้ในการรักษา ไม่ทำให้เกิดอาการกล้ามเนื้อกระตุกและอาการเกร็งในสัตว์ทดลอง [ 42 ] อาการผิดปกติของระบบประสาทนอกพีระมิดที่สำคัญ รวมถึงอาการอะคาธิเซีย ไม่เกิดขึ้นจากการใช้ Quetiapine อย่างไรก็ตาม อาจทำให้เกิดอาการง่วงนอน ปวดศีรษะ ระดับเอนไซม์ทรานส์อะมิเนสในตับเพิ่มขึ้นชั่วคราว และน้ำหนักขึ้น Quetiapine ไม่ทำให้ระดับโปรแลกตินในพลาสมาเพิ่มขึ้น [ 43 ], [ 44 ]

การรักษาด้วยซิปราซิโดน

ซิพราซิโดนมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาเฉพาะตัว เนื่องจากเป็นสารต่อต้าน 5-HT2a และตัวรับโดปามีน D2 ที่มีประสิทธิภาพ ซิพราซิโดนจึงเป็นสารยับยั้งการดูดซึมกลับของเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินที่ออกฤทธิ์ได้ ถึงแม้ว่าซิพราซิโดนจะขัดขวางการดีโพลาไรเซชันของเซลล์ประสาทโดปามีนไม่เพียงแต่ A9 เท่านั้น แต่ยังรวมถึง A10 ด้วย แต่ในสัตว์ทดลอง ซิพราซิโดนสามารถทำให้เกิดอาการกล้ามเนื้อกระตุกได้เท่านั้น ไม่พบผลข้างเคียงจากการใช้ซิพราซิโดน [ 45 ]

ปัจจุบันมียาต้านโรคจิตชนิดใหม่หลายชนิดที่อยู่ระหว่างการพัฒนา ยารุ่นใหม่อาจมีกลไกการออกฤทธิ์ที่แตกต่างกัน (ตัวอย่างเช่น ยาเหล่านี้อาจเป็นตัวกระตุ้นบางส่วนของบริเวณไกลซีนของคอมเพล็กซ์ตัวรับ NMDA) และอาจส่งผลต่ออาการต่างๆ ของโรคจิตเภทได้ รวมถึงอาการเชิงลบด้วย [ 46 ], [ 47 ]

การรักษาอาการจิตเภทครั้งแรก

การวิเคราะห์เชิงอภิมานในปี 2010 พบว่าอัตราการกำเริบของโรคในผู้ป่วยที่ใช้ยารักษาโรคจิตรุ่นที่สองนั้นต่ำกว่าผู้ป่วยที่ใช้ยารักษาโรคจิตรุ่นแรก ในผู้ป่วยที่มีอาการทางจิตเป็นครั้งแรกหรือไม่ได้รับการรักษามานานกว่า 1 ปี แนะนำให้เริ่มการบำบัดด้วยยารักษาโรคจิตรุ่นใหม่ ปัจจุบัน ยาที่เลือกใช้ ได้แก่ ริสเปอริโดน ควีเทียพีน และเซอร์ทินโดล การอัปเดต PORT (Patients' Outcomes Study Group) ในปี 2009 แนะนำให้ใช้ยารักษาโรคจิตรุ่นแรกในขนาดยาเทียบเท่ากับคลอร์โพรมาซีน 300–500 มก./วันสำหรับอาการครั้งแรก และขนาดเริ่มต้นของยารักษาโรคจิตรุ่นที่สองเท่ากับครึ่งหนึ่งของขนาดยาต่ำสุดที่จำเป็นสำหรับผู้ป่วยที่มีประวัติอาการหลายครั้ง ยกเว้นในกรณีสำคัญ พบว่าอาจต้องเพิ่มขนาดยาควีเทียพีนเป็น 400–500 มก./วัน [ 48 ] แนะนำให้กำหนด Risperidone ในขนาด 1-4 มก. ครั้งเดียวต่อวัน (ก่อนนอน) โดยขนาดสูงสุดคือ 6 มก./วัน ควรเริ่มการรักษาด้วย Olanzapine ในขนาด 10 มก. ครั้งเดียวต่อวัน (ก่อนนอน) จากนั้นเพิ่มเป็น 20-25 มก./วันตลอดระยะเวลาหนึ่งสัปดาห์หากจำเป็น ในช่วงแรก Sertindole ถูกกำหนดให้ในขนาด 12 มก. ครั้งเดียวต่อวัน จากนั้นเพิ่มเป็น 20-24 มก. (รับประทานทุกขนาดครั้งเดียวก่อนนอน) เริ่มต้นด้วยการรักษาด้วย Quetiapine ในขนาด 75 มก. จากนั้นเพิ่มเป็น 150-300 มก. วันละ 2 ครั้ง (ขนาดยาต่อวันคือ 300-600 มก./วัน) จากผลการวิจัยที่มีอยู่ พบว่าไม่แนะนำให้ใช้ Olanzapine เป็นการรักษาขั้นต้นในวัยรุ่นที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคจิตเภท เนื่องจากมีความเสี่ยงต่อการเพิ่มน้ำหนักและโรคเบาหวาน [ 49 ]

ระยะเริ่มต้นของการรักษาใช้เวลาสามสัปดาห์ หากตอบสนองต่อการรักษาได้ดีและไม่มีภาวะแทรกซ้อน ให้ใช้ยาต่อไปในขนาดที่มีประสิทธิผลเป็นเวลา 6-12 เดือน [ 50 ] ในจุดนี้ ควรประเมินความจำเป็นในการบำบัดโรคจิตเพิ่มเติม ในช่วงเวลานี้ สามารถชี้แจงการวินิจฉัยได้ในกรณีใหม่ที่เกิดขึ้น ในโรคจิตเภทเรื้อรัง การบำบัดรักษาระยะยาวอาจจำเป็น

หากผู้ป่วยเคยได้รับยาคลายเครียดทั่วไปที่มีประสิทธิภาพและทนต่อยาได้ดีมาก่อน ควรกลับมาใช้ยานี้อีกครั้ง ยาคลายเครียดทั่วไป ได้แก่ ฮาโลเพอริดอล (5-15 มก./วัน) และฟลูเฟนาซีน (4-15 มก./วัน) ซึ่งมักใช้กันมากที่สุด โดยปกติแล้วยาเหล่านี้จะไม่ก่อให้เกิดผลข้างเคียงร้ายแรงในขนาดที่ระบุ ผู้ป่วยที่เคยได้รับยาที่มีฤทธิ์ต้านโรคจิตที่อ่อนแอกว่า (เช่น เพอร์เฟนาซีนหรือคลอร์โพรมาซีน) สามารถได้รับการสั่งยาตัวเดิมซ้ำได้ เนื่องจากมีความเสี่ยงสูงต่อผลข้างเคียงของระบบนอกพีระมิด ปัจจุบันยาคลายเครียดทั่วไปจึงไม่ถือเป็นยาตัวเลือกแรกสำหรับผู้ป่วยที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคจิตเภท [ 51 ]

อัลกอริธึมการรักษาไม่ได้กล่าวถึงการบำบัดด้วยไฟฟ้าชักกระตุ้น (ECT) ในตอนแรก อย่างไรก็ตาม อาจพิจารณาให้เป็นทางเลือกในการรักษาได้ โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงที่จะทำร้ายตัวเองหรือผู้อื่น ECT มักใช้กับผู้ป่วยที่มี "อาการจิตเภทครั้งแรก" ซึ่งรวมถึงอาการคลั่งไคล้ทางจิตมากกว่าในผู้ป่วยที่มีโรคจิตเภทครั้งแรก[ 52 ]

การรักษาอาการกระสับกระส่ายและนอนไม่หลับ

ผู้ป่วยมักจะหงุดหงิดและแสดงท่าทีไม่เป็นมิตรทันทีหลังจากเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล อาการหงุดหงิดมักจะลดลงได้โดยให้ผู้ป่วยอยู่ในสภาพแวดล้อมที่สงบและควบคุมได้ นอกจากนี้ ยังสามารถกำหนดให้ใช้ลอราซีแพม (0.5-2 มก.) ซึ่งมีฤทธิ์คลายความวิตกกังวลและสะกดจิต เพื่อทำให้ผู้ป่วยสงบลงได้ [ 53 ] ลอราซีแพมมักใช้เป็นเวลาสั้นๆ ซึ่งจำเป็นต่อการปรับพฤติกรรมของผู้ป่วยให้เป็นปกติ ผู้ป่วยส่วนใหญ่ตอบสนองต่อสภาพแวดล้อมที่สงบและควบคุมได้อย่างดี ลอราซีแพมต้องใช้เพียง 1-2 วันเท่านั้น หากห้ามใช้เบนโซไดอะซีพีนออกฤทธิ์สั้น ควรใช้ยาคลายเครียดในปริมาณที่ค่อนข้างสูงเพื่อระงับอาการหงุดหงิด เช่น ฮาโลเพอริดอล (1-5 มก. รับประทานทางปาก หรือ 1-2 มก. ฉีดเข้ากล้าม) หรือโดรเพอริดอล (1-2 มก. ฉีดเข้ากล้าม) ควรพิจารณาให้ยาเหล่านี้เป็นยาสำรองเนื่องจากอาจเกิดอาการผิดปกติของระบบนอกพีระมิดได้ เช่น อาการเกร็ง ควรให้ Droperidol เฉพาะในกรณีที่มีภาวะฉุกเฉินในการแก้ไขภาวะหัวใจและหลอดเลือดผิดปกติ เนื่องจากยานี้แม้จะพบได้น้อยแต่ก็อาจทำให้หมดสติได้ ซึ่งเป็นอันตรายถึงชีวิต เช่นเดียวกับลอราซีแพม ยานี้กำหนดให้ใช้เป็นระยะเวลาจำกัด (1-2 วันแรกหลังเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล)

ภาวะแทรกซ้อนที่สองของอาการจิตเภทเฉียบพลันที่มักต้องได้รับการแก้ไขคือการนอนไม่หลับ ยาที่ใช้ในกรณีนี้คือเบนโซไดอะซีพีน (เช่น ลอราซีแพม) เช่นกัน หากห้ามใช้ ไดเฟนไฮดรามีนหรือคลอเรลไฮเดรตก็สามารถใช้เป็นยานอนหลับได้ ควรจำกัดเวลาการใช้ยานอนหลับด้วย เนื่องจากการนอนหลับปกติมักเกิดขึ้นภายใน 1-2 สัปดาห์หลังจากเริ่มมีอาการจิตเภทเฉียบพลัน [ 54 ], [ 55 ]

การรักษาโรคผิดปกติของระบบนอกพีระมิด

โรคนอกพีระมิดเป็นภาวะแทรกซ้อนที่ร้ายแรงที่สุดอย่างหนึ่งของการบำบัดด้วยยาคลายประสาท ซึ่งอาจแสดงอาการของพาร์กินสัน อาการอะคาธิเซีย และอาการเกร็ง ซึ่งมักเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วหรือค่อยเป็นค่อยไป [ 56 ] เมื่อใช้ยาคลายประสาทรุ่นใหม่ ความเสี่ยงในการเกิดโรคพาร์กินสันจากยาจะลดลงเหลือน้อยที่สุด อย่างไรก็ตาม มีเพียงโคลซาพีนซึ่งเป็นยารักษาโรคจิตที่มีประสิทธิผลเท่านั้นที่แทบจะไม่ทำให้เกิดโรคพาร์กินสัน อย่างไรก็ตาม เนื่องจากมีความเสี่ยงต่อภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ จึงไม่แนะนำให้ใช้เป็นยาตัวเลือกแรก ยาคลายประสาทชนิดอื่นที่ไม่ปกติ (ริสเปอริโดน โอลันซาพีน เซอร์ทินโดล และควีเทียพีน) แม้ว่าจะทำให้เกิดโรคนอกพีระมิดน้อยกว่ายาคลายประสาททั่วไป แต่ก็ยังสามารถทำให้เกิดโรคพาร์กินสันได้ โดยเฉพาะเมื่อใช้ในปริมาณสูง ดังนั้น เมื่อใช้ยาเหล่านี้ สิ่งสำคัญคือต้องไม่เกินขนาดยาที่แนะนำโดยทั่วไป และต้องติดตามอาการของผู้ป่วยอย่างสม่ำเสมอ

ข้อดีที่สำคัญที่สุดประการหนึ่งของยาคลายประสาทชนิดไม่ปกติคือสามารถกำจัดอาการของโรคพาร์กินสันที่เกิดจากยาได้โดยลดขนาดยาโดยไม่กระทบต่อฤทธิ์ต้านโรคจิต [ 57 ] หากอาการของโรคพาร์กินสันที่เพิ่มขึ้นทำให้ชีวิตของผู้ป่วยสั้นลงอย่างมาก ควรกำหนดให้ใช้ยารักษาอาการพาร์กินสันที่ออกฤทธิ์เร็ว เช่น ไดเฟนไฮดรามีนหรือเบนโซโทรพีน เพื่อแก้ไขอาการดังกล่าว การใช้ยาดังกล่าวยังช่วยลดโอกาสในการเกิดอาการเกร็งเฉียบพลันอีกด้วย อย่างไรก็ตาม วิธีหลักในการแก้ไขอาการของโรคพาร์กินสันในผู้ป่วยที่ใช้ยาคลายประสาทชนิดไม่ปกติคือการลดขนาดยาลง และกำหนดให้ใช้ยารักษาอาการพาร์กินสันเป็นเวลาจำกัดเท่านั้น [ 58 ]

อาการพาร์กินสันที่เกิดขึ้นขณะใช้ยาคลายประสาททั่วไปมักจะรุนแรงและต่อเนื่องมากกว่า วิธีหลักในการแก้ไขคือการลดขนาดยาคลายประสาท ซึ่งในกรณีส่วนใหญ่ให้ผลตามที่ต้องการ ยาคลายประสาทอาจมีประโยชน์ แต่หากเป็นไปได้ ควรใช้เฉพาะในสถานการณ์เฉียบพลันเท่านั้น หากอาการพาร์กินสันหรือผลข้างเคียงนอกระบบพีระมิดอื่นๆ เกิดขึ้นขณะใช้ยาคลายประสาททั่วไปเป็นเวลานานและไม่ลดลงเมื่อลดขนาดยา ควรใช้ยาคลายประสาทชนิดที่ไม่ปกติ [ 59 ] หากอาการพาร์กินสันที่เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องขณะใช้ยาคลายประสาทชนิดที่ไม่ปกติ ควรใช้ยาตัวอื่นจากกลุ่มเดียวกัน หากวิธีการเหล่านี้ไม่ได้ผล อาจกำหนดให้ใช้โคลซาพีน

การรักษาอาการอะคาธิเซีย

อาการอะคาธิเซียอาจเกิดขึ้นร่วมกับอาการนอกพีระมิดชนิดอื่นๆ อาการอะคาธิเซียเกิดจากทั้งยาคลายกล้ามเนื้อและยาคลายกล้ามเนื้อชนิดที่ไม่ปกติและชนิดทั่วไป ภาวะแทรกซ้อนนี้สามารถแก้ไขได้โดยลดขนาดยาคลายกล้ามเนื้อและจ่ายยาบล็อกเกอร์เบตาเพิ่มเติม ในบางกรณี จำเป็นต้องเปลี่ยนยาเป็นยาคลายกล้ามเนื้อในกลุ่มอื่น โคลซาพีนสามารถลดอาการอะคาธิเซียที่ดื้อต่อวิธีการรักษาอื่นๆ ได้

• คำแนะนำ (ระดับ D) เพื่อลดความเสี่ยงในการเกิดอาการอะคาธิเซียเฉียบพลัน แพทย์ควรหลีกเลี่ยงการเพิ่มขนาดยาแก้โรคจิตอย่างรวดเร็ว
• คำแนะนำ (ระดับ D) แพทย์ควรพิจารณาลดขนาดยาในผู้ป่วยที่มีอาการอะคาธิเซียเรื้อรังที่ได้รับยาต้านจิตในขนาดคงที่ เนื่องจากอาจมีความเสี่ยงที่อาการป่วยทางจิตจะแย่ลงทางคลินิก
• คำแนะนำ (ระดับ D) เมื่อพิจารณาความเสี่ยงและประโยชน์ของการใช้ยาต้านจิตแบบผสมในผู้ป่วย แพทย์ควรคำนึงถึงความเสี่ยงที่เพิ่มมากขึ้นของอาการอะคาธิเซียและการขาดหลักฐานสำหรับประสิทธิภาพทางคลินิกของกลยุทธ์นี้
• คำแนะนำ: (ระดับ D) หากมีการสั่งใช้ยาต้านโรคจิตหลายชนิดและพบว่ามีอาการอะคาธิเซียที่มีความสำคัญทางคลินิกอย่างต่อเนื่อง แพทย์ควรพยายามใช้การบำบัดด้วยยาต้านโรคจิตชนิดเดียว โดยค่อยๆ ลดปริมาณยาและหยุดยาต้านโรคจิตชนิดใดชนิดหนึ่ง หรือเปลี่ยนไปใช้ยาต้านโรคจิตชนิดอื่น หากสามารถทำได้โดยที่อาการทางคลินิกไม่ดีขึ้น[ 60 ]

การรักษาแบบต่อเนื่องสำหรับโรคจิตเภท

แนวทางปัจจุบันส่วนใหญ่สำหรับอาการจิตเภทครั้งแรกแนะนำให้รับประทานยาต้านโรคจิตต่อไปอีกระยะหนึ่งหลังจากอาการจิตเภทครั้งแรกหายเป็นปกติเพื่อป้องกันการกำเริบของโรค เช่น แนวทางการรักษาโรคจิตเภทระยะเริ่มต้นของออสเตรเลียระบุว่าสามารถรับประทานยาต้านโรคจิตต่อไปได้ 12 เดือนขึ้นไป และแนวทางการรักษาและการจัดการโรคจิตเภทในผู้ใหญ่ของสถาบันแห่งชาติเพื่อความเป็นเลิศด้านสุขภาพและการดูแลระบุว่า "ควรแจ้งให้ผู้ป่วยทราบว่ามีความเสี่ยงสูงที่จะเกิดอาการกำเริบของโรคหากหยุดรับประทานยาในอีก 1-2 ปีข้างหน้า" [ 61 ] เมื่ออาการดีขึ้นและผู้ป่วยมีอาการคงที่แล้ว การบำบัดรักษาระยะยาวจะถูกให้เพื่อป้องกันไม่ให้อาการแย่ลงหรือกำเริบของโรค การรักษาในระยะนี้มักจะทำโดยผู้ป่วยนอก ดังนั้นจึงควรลดผลข้างเคียงให้เหลือน้อยที่สุดและปฏิบัติตามคำแนะนำในการรักษาอย่างเคร่งครัด คุณภาพชีวิตและความคุ้มทุนมีความสำคัญเป็นพิเศษในระยะการรักษานี้ การบรรลุเป้าหมายเหล่านี้ทำได้ด้วยการฟื้นฟูทางจิตสังคมที่มีประสิทธิภาพร่วมกับการใช้ยาเท่านั้น [ 62 ]

การบำบัดด้วยยาต้านโรคจิตในระยะยาวได้รับการยอมรับมานานแล้วว่าเป็นแนวทางที่เหมาะสมที่สุดในการรักษาผู้ป่วยโรคจิตเภทส่วนใหญ่ การศึกษาวิจัยแบบควบคุมแสดงให้เห็นว่าอาการกำเริบเกิดขึ้นน้อยกว่าสามเท่าเมื่อใช้ยาคลายประสาทเมื่อเทียบกับยาหลอก ยาคลายประสาทขนาดสูง (เทียบเท่ากับคลอร์โพรมาซีน 600-1,200 มก.) ถูกใช้เพื่อการบำบัดต่อเนื่องมาหลายปีแล้ว เมื่อเทียบกับแนวทางนี้ ความถี่ของการกำเริบของโรคและการกลับเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลในช่วงทศวรรษ 1960-1980 ลดลง แต่ยังคงมีนัยสำคัญมาก มีการพยายามเพิ่มประสิทธิภาพของการรักษาโดยการกำหนดขนาดยาที่สูงมาก อย่างไรก็ตาม การศึกษาวิจัยแบบควบคุมไม่ได้แสดงให้เห็นข้อดีของวิธีการนี้ นอกจากนี้ เมื่อกำหนดขนาดยาที่สูง ความถี่ของอาการเคลื่อนไหวผิดปกติช้าจะเพิ่มขึ้น และความเต็มใจของผู้ป่วยที่จะให้ความร่วมมือ (ปฏิบัติตาม) ลดลง [ 63 ]

เพื่อปรับปรุงการปฏิบัติตาม ได้มีการนำสูตรยา depot ที่ออกฤทธิ์ยาวนานของ fluphenazine และ haloperidol มาใช้ โดยที่สารออกฤทธิ์จะถูกจับกับลิพิดเดคาโนเอต สูตรยาจะถูกฉีดเข้ากล้ามเนื้อ การฉีดเพียงครั้งเดียวจะทำให้ระดับยาในเลือดคงที่เป็นเวลา 4 สัปดาห์ ในการทดลองทางคลินิก สูตรยา depot ให้การป้องกันการเกิดซ้ำได้สูงกว่ายาที่รับประทาน (Davis et al., 1993) ดังนั้น ผู้เชี่ยวชาญหลายคนจึงเชื่อว่าสูตรยา depot ยังไม่ได้รับความนิยมในสหรัฐอเมริกา [ 64 ]

ได้มีการพิสูจน์แล้วว่าหากขนาดยาต้านโรคจิตเกินกว่าค่าที่เทียบเท่ากับคลอร์โพรมาซีน 375 มก. ประสิทธิภาพของการบำบัดรักษาต่อเนื่องจะไม่เพิ่มขึ้น ในขณะเดียวกัน ในผู้ป่วยประมาณครึ่งหนึ่ง ปริมาณยาที่มีผลขั้นต่ำเทียบเท่ากับคลอร์โพรมาซีนประมาณ 50-150 มก. ตามคำแนะนำในปัจจุบัน ปริมาณมาตรฐานสำหรับการบำบัดรักษาต่อเนื่องควรเทียบเท่ากับคลอร์โพรมาซีน 300-600 มก.

ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา มีการทดสอบวิธีการต่างๆ เพื่อเปลี่ยนอัตราส่วนความเสี่ยงต่อประสิทธิผลของการบำบัดรักษาให้อยู่ในทิศทางที่ดีขึ้น ปรากฏว่าการลดขนาดยาบำรุงรักษาอย่างมีนัยสำคัญสามารถลดความเสี่ยงของผลข้างเคียง เพิ่มการปฏิบัติตาม และในเวลาเดียวกันก็รักษาผลการบำบัดสำหรับพารามิเตอร์ส่วนใหญ่ได้ ผลการศึกษาเหล่านี้สร้างความสนใจอย่างกว้างขวางและนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในแนวทางการรักษา ด้วยการใช้ยาคลายประสาทในขนาด 10% ของมาตรฐานเป็นเวลานาน ความถี่ของอาการกำเริบจะเพิ่มขึ้น แต่ระดับการปรับตัวทางสังคมของผู้ป่วยจะสูงขึ้น และความเสี่ยงของผลข้างเคียงก็ลดลง เมื่อกำหนดขนาดยา 20% ของมาตรฐาน ความถี่ของอาการกำเริบก็จะสูงขึ้นเช่นกัน แต่จะไม่เด่นชัดมากนัก ยิ่งไปกว่านั้น อาการกำเริบเหล่านี้สามารถรักษาแบบผู้ป่วยนอกได้ โดยกำหนดให้รับประทานยาเพิ่มเติม ในขณะเดียวกัน อาการอื่นๆ ของโรค รวมถึงอาการเชิงลบก็ลดลงด้วย

ผลลัพธ์ที่คล้ายกันเกิดขึ้นเมื่อผู้ป่วยไม่ได้รับการรักษาต่อเนื่องและเริ่มการบำบัดด้วยยาต้านโรคจิตแบบเข้มข้นเมื่อเริ่มมีอาการกำเริบเท่านั้น อย่างไรก็ตาม แผนการนี้กลับกลายเป็นภาระมากกว่าสำหรับทั้งผู้ป่วยและจิตแพทย์ และโดยทั่วไปแล้วผลลัพธ์จะไม่น่าเชื่อถือเท่ากับการบำบัดต่อเนื่องขนาดต่ำ การศึกษาวิจัยหนึ่งที่เปรียบเทียบประสิทธิภาพของการบำบัดต่อเนื่องขนาดมาตรฐานและขนาดต่ำโดยตรงกับการบำบัดที่ใช้เฉพาะเมื่อเริ่มมีอาการ แสดงให้เห็นว่าการใช้ยาในขนาดต่ำอย่างต่อเนื่อง ปริมาณยาทั้งหมด (ตลอดระยะเวลาการศึกษาวิจัย) จะลดลง และความถี่ของการกำเริบของอาการทางจิตจะน้อยลงเมื่อเทียบกับการรักษาอาการกำเริบเท่านั้น อย่างไรก็ตาม แผนการทั้งสองนี้ลดผลกระทบของยาต้านโรคจิตที่มีต่อผู้ป่วยและความรุนแรงของอาการเชิงลบเมื่อเทียบกับการบำบัดต่อเนื่องขนาดมาตรฐาน อย่างไรก็ตาม เมื่อสิ้นสุดระยะเวลาการศึกษาวิจัย 2 ปี อัตราการกำเริบของกลุ่มการรักษาทางเลือกนั้นสูงกว่าผู้ป่วยที่ได้รับการบำบัดต่อเนื่องขนาดมาตรฐาน แต่ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในความรุนแรงของอาการทางจิต

ข้อมูลที่ให้มาช่วยให้เราสามารถกำหนดคำแนะนำต่อไปนี้ได้

1. สำหรับผู้ป่วยส่วนใหญ่ การบำบัดรักษาในระยะยาวด้วยยาคลายประสาทในปริมาณคงที่ถือเป็นวิธีที่ดีที่สุด
2. ขนาดยาต้านโรคจิตทั่วไปควรลดลงอย่างมากเมื่อเทียบกับขนาดยาที่ใช้ก่อนหน้านี้ (คลอร์โพรมาซีน 600-1,000 มก.) ปัจจุบัน การใช้ยาในขนาด 200-400 มก. เป็นเรื่องปกติ และในผู้ป่วยจำนวนมาก การใช้ยาในขนาด 150-300 มก. (เทียบเท่าคลอร์โพรมาซีน) ถือเป็นยาที่มีประสิทธิภาพ
3. การเตรียมยาแบบ Depot ช่วยเพิ่มการปฏิบัติตามของผู้ป่วยที่ตกลงรับการรักษาประเภทนี้ ประสบการณ์ที่ดีที่สุดกับการบำบัดรักษาด้วยขนาดยาต่ำได้รับจากการเตรียมยาแบบ Depot หากสามารถสังเกตอาการผู้ป่วยได้อย่างสม่ำเสมอ ให้ใช้ fluphenazine decanoate 12.5 มก. ทุกๆ 2-3 สัปดาห์ และ haloperidol decanoate 25-50 มก. ทุกๆ 4 สัปดาห์, resperidone (consta), 25-75 มก. ทุกๆ 2 สัปดาห์ ปริมาณยาเหล่านี้ให้ผลที่จำเป็นในผู้ป่วยส่วนใหญ่ ในกรณีที่อาการจิตกำเริบเป็นระยะๆ อาจกำหนดให้ใช้ยาคลายประสาทเพิ่มเติมทางปากเป็นเวลาหลายสัปดาห์
4. สำหรับผู้ป่วยที่ปฏิเสธการใช้ยาคลายประสาทในระยะยาว ตลอดจนผู้ที่อยู่ในภาวะสงบระยะยาวหลังจากอาการทางจิตเพียงครั้งเดียว การบำบัดจะดำเนินการเฉพาะในช่วงที่อาการกำเริบเท่านั้น
5. ผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องเป็นข้อบ่งชี้ในการลดขนาดยา
6. การปรากฏของอาการ dyskinesia ที่เกิดขึ้นช้าๆ ถือเป็นข้อบ่งชี้ในการหยุดการบำบัดรักษา (โดยกลับมาให้ยาคลายกล้ามเนื้ออีกครั้งในกรณีที่อาการทางจิตกำเริบเท่านั้น) การลดขนาดยาคลายกล้ามเนื้ออย่างมีนัยสำคัญ หรือการเปลี่ยนขนาดยาเป็นโคลซาพีน

คำแนะนำเหล่านี้อาจได้รับการแก้ไขหลังจากผลการศึกษาเกี่ยวกับการบำบัดรักษาโดยใช้ยาคลายประสาทรุ่นใหม่ออกมาแล้ว ขณะนี้มีข้อมูลเกี่ยวกับประสิทธิภาพที่สูงขึ้นของโคลซาพีนในการป้องกันการกำเริบของโรคในผู้ป่วยเรื้อรังที่ดื้อต่อยาคลายประสาททั่วไป ความเสี่ยงสัมพันธ์ของผลข้างเคียงของระบบนอกพีระมิดทำให้เราคาดหวังได้ว่าผู้ป่วยจะปฏิบัติตามคำแนะนำของแพทย์ได้ดีขึ้น และจะเพิ่มประสิทธิภาพการรักษา อย่างไรก็ตาม ในส่วนของยาคลายประสาทรุ่นใหม่ ยังไม่ชัดเจนว่าการลดขนาดยาจะช่วยเพิ่มอัตราส่วนความเสี่ยงต่อประสิทธิผลได้หรือไม่ ในทางกลับกัน สิ่งสำคัญคือต้องเปรียบเทียบผลลัพธ์ของการบำบัดรักษาโดยใช้ยาคลายประสาทที่ไม่ปกติและยาคลายประสาททั่วไปในขนาดต่ำ การรักษาด้วยริสเปอริโดนในขนาด 4 มก./วันจะมีข้อได้เปรียบเหนือการจ่ายฮาโลเพอริดอลในขนาด 15-20 มก./วันอย่างไม่ต้องสงสัย แต่ยังไม่ชัดเจนว่าข้อดีเหล่านี้จะคงอยู่หรือไม่หากทำการเปรียบเทียบกับฮาโลเพอริดอลในขนาดยา 4-6 มก./วัน หรือฟลูเฟนาซีนเดคาโนเอตในขนาดยา 12.5 มก. ทุกๆ 3 สัปดาห์ การเลือกใช้ยาต้องคำนึงถึงอัตราส่วนต้นทุนต่อประสิทธิผลด้วย

การดื้อยาในการรักษาโรคจิตเภท

โรคจิตเภทที่ดื้อต่อการรักษา ซึ่งเป็นอาการที่ยังคงมีอยู่แม้จะมีการศึกษา ≥2 ครั้งเกี่ยวกับขนาดยาที่เหมาะสมและระยะเวลาในการใช้ยารักษาโรคจิตเภทพร้อมทั้งมีการปฏิบัติตามอย่างสอดคล้องกัน ถือเป็นปัญหาทางคลินิกที่ร้ายแรงซึ่งมีอาการที่แตกต่างกัน การตอบสนองต่อการรักษาบางส่วนหรือไม่เพียงพอเป็นหนึ่งในปัญหาที่ยากที่สุดในการบำบัดโรคจิตเภทด้วยยา ในอดีต การดื้อต่อการรักษาจะเอาชนะได้ด้วยการเปลี่ยนขนาดยาหรือจ่ายยาเพิ่มเติม เช่น ลิเธียม ยากันชัก หรือเบนโซไดอะซีพีน ด้วยการถือกำเนิดของโคลซาพีน ยาคลายประสาทรุ่นใหม่จึงถูกนำมาใช้อย่างแพร่หลายมากขึ้นในการรักษาผู้ป่วยดังกล่าว เนื่องมาจากยาคลายประสาทชนิดไม่ธรรมดามีประสิทธิภาพมากกว่าหรือก่อให้เกิดผลข้างเคียงน้อยกว่ายาแผนปัจจุบันอย่างมาก

การดื้อต่อการรักษาหมายถึงอาการทางจิตที่ยังคงมีอยู่ (การรับรู้ความเป็นจริงที่ผิดเพี้ยนและพฤติกรรมผิดปกติ) และความผิดปกติที่เกี่ยวข้อง แม้จะได้รับการบำบัดด้วยยาอย่างเพียงพอแล้วก็ตาม [ 65 ]

ยาคลายประสาททั่วไป

ยาคลายเครียดทั่วไปถือเป็นยาที่เลือกใช้ในการรักษาโรคจิตเภทมาช้านาน ยาทั้งสองชนิดนี้ถือว่ามีประสิทธิผลเท่าเทียมกัน จากการศึกษาเปรียบเทียบมากกว่า 100 ครั้ง มีเพียงการศึกษาเดียวเท่านั้นที่พบความแตกต่างในด้านประสิทธิผล จากการศึกษาแบบควบคุม พบว่าผู้ป่วยน้อยกว่า 5% ที่ดื้อต่อยาคลายเครียดทั่วไปชนิดใดชนิดหนึ่งสามารถรักษาให้หายขาดได้ด้วยการเปลี่ยนไปใช้ยาแบบดั้งเดิมชนิดอื่น การเลือกใช้ยานั้นขึ้นอยู่กับความต้องการลดความเสี่ยงของผลข้างเคียงเป็นหลัก และต้องสามารถปรับขนาดยาได้ ยาที่มีฤทธิ์แรง เช่น ฮาโลเพอริดอลและฟลูเฟนาซีน มีแนวโน้มที่จะทำให้เกิดผลข้างเคียงนอกพีระมิดมากกว่า แต่มีแนวโน้มที่จะทำให้เกิดอาการง่วงนอนและความดันโลหิตตกเมื่อลุกยืนน้อยกว่ายาที่มีฤทธิ์แรง เช่น คลอร์โพรมาซีนและไทโอริดาซีน ฮาโลเพอริดอลและฟลูเฟนาซีนเป็นยาคลายเครียดชนิดเดียวที่มีจำหน่ายในรูปแบบยาฉีดเข้าเส้นเลือด ยาทั้งสองชนิดนี้ช่วยให้ยืดหยุ่นยามากขึ้น และบางครั้งอาจให้ผลที่ชัดเจนกว่า [ 66 ]

การเลือกยาคลายประสาทสำหรับผู้ป่วยแต่ละรายขึ้นอยู่กับประสิทธิผลและความทนทานของยาที่แพทย์สั่งจ่ายให้ผู้ป่วยก่อนหน้านี้ หากไม่พบอาการดีขึ้นหลังจากการรักษา 3 สัปดาห์ จำเป็นต้องตรวจสอบว่าผู้ป่วยปฏิบัติตามแผนการรักษาที่แพทย์สั่งหรือไม่ โดยวัดระดับยาในเลือด หากผู้ป่วยใช้ยาอย่างตั้งใจ หากไม่พบอาการดีขึ้นอย่างเห็นได้ชัดหลังจาก 4-8 สัปดาห์ จำเป็นต้องพิจารณาเปลี่ยนยา

ยาต้านโรคจิตแบบไม่ธรรมดา

เมื่อยาคลายประสาททั่วไปไม่ได้ผล ยาคลายประสาทชนิดไม่ปกติจะกลายมาเป็นยาที่เลือกใช้ ในกลุ่มนี้ มีการใช้ยา 4 ชนิดที่มักใช้กันมากที่สุด ได้แก่ โคลซาพีน ริสเปอริโดน โอลันซาพีน และควีเทียพีน [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

โคลซาพีน

ขอแนะนำให้ใช้เมื่อยาคลายประสาททั่วไปไม่สามารถให้ผลตามที่ต้องการได้ ไม่ว่าจะด้วยประสิทธิผลต่ำของยาหรือผลข้างเคียงที่รุนแรง โคลซาพีนยังคงเป็นยาตัวเดียวที่พิสูจน์แล้วว่าสามารถเอาชนะการดื้อยาในการรักษาโรคจิตเภทได้ โดยพิจารณาจากเกณฑ์ที่เข้มงวด

แม้ว่าโคลซาพีนจะมีประสิทธิผลทางคลินิกที่สำคัญ แต่การใช้ยานี้ไม่ได้ช่วยปรับปรุงการปรับตัวทางสังคมและลดต้นทุนการดูแลผู้ป่วยในผู้ป่วยทุกราย โดยเฉพาะอย่างยิ่งในปีแรกของการบำบัด สาเหตุส่วนหนึ่งอาจอธิบายได้จากข้อเท็จจริงที่ว่าโคลซาพีนมักถูกกำหนดให้กับผู้ป่วยที่รักษายากและต้องอยู่ในโรงพยาบาลจิตเวชเป็นเวลานาน นอกจากนี้ จิตแพทย์จำนวนจำกัดที่เคยใช้ยานี้ก็ยังใช้ยานี้ การศึกษาวิจัยอื่นๆ แสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วยโคลซาพีนในระยะยาวนั้นคุ้มค่า

กลยุทธ์ที่ดีที่สุดในการใช้โคลซาพีนคือค่อยๆ เพิ่มขนาดยาขึ้นทีละน้อย โดยสามารถคาดหวังผลได้เมื่อใช้ยาขนาด 200-600 มก./วัน สามารถเพิ่มขนาดยาขึ้นเกิน 600 มก./วันได้ก็ต่อเมื่อผู้ป่วยทนต่อยาได้ดีเท่านั้น ไม่แนะนำให้เพิ่มขนาดยาโคลซาพีนหากเกิดอาการกระตุกแบบไมโอโคลนิก ซึ่งอาจเป็นสัญญาณเตือนอาการชักได้ ในผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อโคลซาพีน อาการจะดีขึ้นภายใน 8 สัปดาห์หลังจากใช้ยาขนาดที่เหมาะสม

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

ริสเปอริโดน

ริสเปอริโดนสามารถบรรเทาอาการเชิงบวกของโรคจิตเภทได้อย่างมีประสิทธิภาพ นอกจากนี้ เมื่อกำหนดให้ใช้ยาในขนาดยาสูงสุด 6 มก./วัน ความเสี่ยงในการเกิดโรคนอกพีระมิดจะไม่สูงกว่ายาหลอก อย่างไรก็ตาม เมื่อใช้ยาในขนาดยา 10 มก./วันขึ้นไป ยาจะทำให้เกิดโรคนอกพีระมิด และผลข้างเคียงนี้ขึ้นอยู่กับขนาดยา ดังนั้น ริสเปอริโดนในขนาดยาต่ำและสูงอาจมีผลทางคลินิกที่แตกต่างกัน ไม่มีหลักฐานว่าริสเปอริโดนในขนาดยาสูง (8 มก./วันขึ้นไป) จะมีประสิทธิภาพมากกว่า ดังนั้นสำหรับผู้ป่วยส่วนใหญ่ ขนาดยา 2 ถึง 6 มก./วันจึงถือเป็นขนาดที่เหมาะสมที่สุด

แม้ว่าจะมีหลักฐานที่พิสูจน์ได้ว่าริสเปอริโดนมีประสิทธิภาพมากกว่าฮาโลเพอริดอล แต่คำถามยังคงอยู่ว่าริสเปอริโดนมีประสิทธิภาพเหนือกว่ายาต้านโรคจิตแบบเดิมในการรักษาโรคจิตเภทที่ดื้อต่อการรักษาหรือไม่ โดยพิจารณาจากเกณฑ์ที่ชัดเจน แม้ว่าจะมีรายงานกรณีที่ริสเปอริโดนช่วยให้ผู้ป่วยที่เคยดื้อต่อการรักษาดีขึ้น แต่การศึกษาดังกล่าวเป็นการศึกษาแบบเปิดเผยหรือแบบย้อนหลัง และไม่ได้รับการควบคุม

การศึกษาหนึ่งพบว่าริสเปอริโดนมีประสิทธิภาพเท่ากับโคลซาพีนในการรักษาอาการปวดเรื้อรัง อย่างไรก็ตาม การศึกษาดังกล่าวไม่ได้แบ่งผู้ป่วยตามความต้านทานต่อการบำบัด และการศึกษายังไม่ครอบคลุมเพียงพอที่จะเปรียบเทียบประสิทธิภาพของยาทั้งสองชนิดได้อย่างเหมาะสม

เป็นที่ทราบกันดีว่าริสเปอริโดนไม่มีประสิทธิภาพในผู้ป่วยที่ดื้อต่อยาโคลซาพีน อย่างไรก็ตาม มีรายงานว่าริสเปอริโดนสามารถปรับปรุงคุณภาพชีวิตและลดระยะเวลาในการรักษาตัวในโรงพยาบาลในผู้ป่วยที่ดื้อต่อการรักษาได้ เนื่องจากริสเปอริโดนมีความปลอดภัยมากกว่ายาโคลซาพีนอย่างเห็นได้ชัดและทนต่อยาได้ดีกว่ายาต้านโรคจิตทั่วไป จึงขอแนะนำให้ใช้ริสเปอริโดนกับผู้ป่วยที่ดื้อต่อการรักษาก่อนที่จะเปลี่ยนไปใช้ยาโคลซาพีน

โอลันซาพีน

ยาตัวนี้มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาคล้ายกับโคลซาพีนและมีประสิทธิภาพในการรักษาโรคจิตเภทที่สามารถรักษาด้วยยาคลายประสาทได้ ยาตัวนี้ก่อให้เกิดอาการผิดปกติของระบบนอกพีระมิดน้อยกว่ายาคลายประสาททั่วไป และอาการอะคาธิเซียเกิดขึ้นบ่อยเท่ากันในระหว่างการรักษาด้วยยาตัวนี้กับยาหลอก จากการทดลองทางคลินิกแบบเปิด โอแลนซาพีนมีประสิทธิภาพในผู้ป่วยบางรายที่ดื้อต่อยารักษาโรคจิตอย่างมีนัยสำคัญ อย่างไรก็ตาม ผลการศึกษานี้ไม่สามารถยืนยันได้ในการศึกษาแบบปิดตาและปิดตาสองชั้น มีเพียงการลดลงของความวิตกกังวลและภาวะซึมเศร้าเท่านั้น ในขนาดยาที่มีประสิทธิภาพสูงสุด (15-25 มก./วัน) โอแลนซาพีนจะทนต่อยาได้ดีกว่าคลอร์โพรมาซีนอย่างเห็นได้ชัด โอแลนซาพีนสามารถจ่ายให้กับผู้ป่วยที่ดื้อต่อยาคลายประสาททั่วไปได้ แต่ไม่น่าจะช่วยปรับปรุงสภาพของผู้ป่วยที่ดื้อต่อริสเปอริโดนได้อย่างมีนัยสำคัญ

ควีเทียพีน

ยาตัวนี้จับกับเซโรโทนิน (5-HT1A) ได้ดีกว่าตัวรับโดปามีน ยาตัวนี้เป็นยาคลายเครียดที่มีฤทธิ์ค่อนข้างต่ำ โดยจะได้ผลดีที่สุดเมื่อใช้ขนาดยา 300-450 มก./วัน เช่นเดียวกับโคลซาพีน ยาตัวนี้ปลอดภัยกว่ายาคลายเครียดทั่วไป และความเสี่ยงในการเกิดอาการผิดปกติของระบบนอกพีระมิด (รวมถึงอาการอะคาธิเซีย) เมื่อใช้ยาตัวนี้ไม่สูงกว่ายาหลอก

เมื่อทำการรักษาคนไข้ที่ดื้อต่อการบำบัด ควรคำนึงถึงประเด็นต่อไปนี้

1. การต้านทานการบำบัดจะขึ้นอยู่กับการมีอยู่ของอาการป่วยทางจิตเรื้อรังหรืออาการทางจิตเวชอื่นๆ ที่รักษาได้ยาก
2. การดื้อต่อการรักษาเป็นกลุ่มอาการต่างๆ และผู้ป่วยที่มีการดื้อต่อการรักษาอย่างสิ้นเชิง (ดื้อยา) ถือเป็นกลุ่มอาการที่รุนแรงที่สุดของกลุ่มอาการนี้
3. ยาโคลซาพีนเป็นยาต้านโรคจิตที่มีประสิทธิภาพมากที่สุดในผู้ป่วยที่ดื้อต่อการรักษา
4. แม้ว่ายาต้านโรคจิตรุ่นใหม่จะปลอดภัยกว่ายาโคลซาพีนและยาต้านโรคจิตทั่วไป แต่ประสิทธิผลของยานี้ในผู้ป่วยที่ดื้อต่อการรักษายังไม่ชัดเจน

การรักษาโรคจิตเภทด้วยวิธีการทางเลือก

หากการรักษาโรคจิตเภทแบบเดิมไม่ประสบผลสำเร็จ ควรรักษาด้วยวิธีการทางเลือก ได้แก่ ยาเสริม รีเซอร์พีน และการบำบัดด้วยไฟฟ้าชักกระตุ้น (ECT) เนื่องจากไม่สามารถพิสูจน์ประสิทธิภาพของวิธีการเหล่านี้ได้ จึงใช้ได้เฉพาะในบางสถานการณ์เท่านั้น

การเตรียมลิเธียม

การเสริมลิเธียมช่วยให้ผู้ป่วยโรคจิตเภทบางรายสามารถเอาชนะการดื้อยาได้ การทดลองเป็นเวลา 4 สัปดาห์ก็เพียงพอที่จะประเมินประสิทธิภาพของลิเธียมได้ แม้ว่าลิเธียมจะมีประสิทธิภาพมากกว่าในผู้ป่วยที่มีอาการผิดปกติทางอารมณ์ แต่การใช้ลิเธียมยังให้ผลในเชิงบวกกับผู้ป่วยประเภทอื่นด้วย จากข้อมูลบางส่วน ลิเธียมช่วยลดความก้าวร้าวในผู้ป่วยที่ดื้อยา และอาจมีประโยชน์อย่างยิ่งในกรณีที่มีอาการหงุดหงิด [ 82 ]

แม้ว่าการศึกษาการใช้ลิเธียม (เป็นสารเสริม) ในผู้ป่วยโรคจิตเภทที่ดื้อต่อการรักษาจะแสดงผลในเชิงบวก แต่การศึกษาดังกล่าวได้ดำเนินการกับผู้ป่วยกลุ่มเล็กๆ ดังนั้น จึงไม่สามารถพิสูจน์ประสิทธิภาพของลิเธียมได้ ควรใช้ความระมัดระวังเมื่อใช้ลิเธียมร่วมกับยาคลายประสาททั่วไปหรือยาโคลซาพีน เนื่องจากอาจเกิดอาการเพ้อคลั่งและโรคสมองเสื่อมได้

ยากันชัก

คาร์บามาเซพีนและกรดวัลโพรอิกมีประสิทธิภาพในการรักษาโรคอารมณ์สองขั้วที่มีอาการทางจิต อย่างไรก็ตาม มักใช้เป็นยาเสริมในโรคจิตเภท การศึกษาวิจัยแบบควบคุมหลายชิ้นแสดงให้เห็นถึงประสิทธิผลอย่างไม่ต้องสงสัยของคาร์บามาเซพีนในฐานะยาเสริมในผู้ป่วยโรคจิตเภท แต่การศึกษาวิจัยเหล่านี้ครอบคลุมผู้ป่วยจำนวนน้อย การเปลี่ยนแปลงในเชิงบวกโดยทั่วไปอยู่ในระดับปานกลางและเกี่ยวข้องกับด้านพฤติกรรมและการปรับตัวทางสังคมมากกว่า คาร์บามาเซพีนไม่สามารถใช้แทนยาคลายประสาทได้ เนื่องจากไม่สามารถป้องกันการกำเริบของโรคจิตเภทได้

ควรใช้คาร์บามาเซพีนด้วยความระมัดระวังเนื่องจากอาจทำให้เกิดอาการสับสน กล้ามเนื้อเกร็ง และภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ นอกจากนี้ คาร์บามาเซพีนสามารถลดความเข้มข้นของฮาโลเพอริดอลในเลือดได้ประมาณ 50% เนื่องจากมีความเสี่ยงต่อการเกิดตับอักเสบจากพิษ จึงควรใช้ความระมัดระวังในการสั่งจ่ายกรดวัลโพรอิกด้วย

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]

เบนโซไดอะซีพีน

มีรายงานหลายฉบับเกี่ยวกับการใช้ยาเบนโซไดอะซีปีนเป็นยาเสริมในการรักษาโรคจิตเภทที่ดื้อต่อการรักษา ผลการศึกษามีทั้งแบบเปิดเผยและเปิดเผย โดยการศึกษาแบบปกปิดข้อมูลบางส่วนแสดงให้เห็นผลในเชิงบวกของยาเบนโซไดอะซีปีน ในขณะที่การศึกษาอื่นๆ แสดงให้เห็นว่าการใช้ยาไม่ได้ผล เนื่องจากอาการหงุดหงิดและวิตกกังวลมักเกิดขึ้นในผู้ป่วยโรคจิตเภท จึงไม่น่าแปลกใจที่ผู้ป่วยโรคจิตเภทมักจะได้รับยาเบนโซไดอะซีปีน อย่างไรก็ตาม ควรใช้ความระมัดระวังในการสั่งจ่ายยาเหล่านี้ เนื่องจากการใช้ยาอาจทำให้เกิดอาการง่วงนอนเรื้อรัง อ่อนเพลีย เดินเซ ติดยา และขาดการยับยั้งชั่งใจ นอกจากนี้ ยาเบนโซไดอะซีปีนอาจเพิ่มฤทธิ์พิษของโคลซาปีน ยาคลายความวิตกกังวลในโรคจิตเภทส่วนใหญ่ใช้เพื่อบรรเทาอาการกระสับกระส่ายหรือรักษาอาการเริ่มต้นของโรค (อาการเริ่มแรกของการกำเริบของโรค) ในผู้ป่วยที่ปฏิเสธที่จะใช้ยาคลายประสาท

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

ยาต้านอาการซึมเศร้า

ผู้ป่วยโรคจิตเภทจำนวนมากประสบกับภาวะซึมเศร้าในช่วงเฉียบพลัน และมักจะหมดกำลังใจในระยะเรื้อรัง ยาคลายเครียดอาจทำให้อาการซึมเศร้าแย่ลง ในอดีต ยาต้านซึมเศร้าไม่ค่อยถูกใช้ในโรคจิตเภท เนื่องจากกลัวว่าอาจทำให้เกิดอาการจิตเภท ซึ่งไม่น่าจะเกิดขึ้นได้ โดยทั่วไป ยาต้านซึมเศร้ามีประสิทธิภาพปานกลางในผู้ป่วยโรคจิตเภทส่วนใหญ่ และไม่สามารถย้อนกลับภาวะหมดกำลังใจได้ อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยที่มีภาวะซึมเศร้าเรื้อรังหรือภาวะซึมเศร้าที่เกิดขึ้นแยกจากอาการทางจิต ควรได้รับยาต้านซึมเศร้าในขนาดที่ได้ผลน้อยที่สุด โคลซาพีนได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีผลดีต่ออารมณ์ซึมเศร้าและลดความเสี่ยงในการฆ่าตัวตาย

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [ 98 ], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

การรักษาอื่น ๆ สำหรับโรคจิตเภท

แม้ว่าการศึกษาหลายชิ้นในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาจะแสดงให้เห็นถึงประโยชน์ของเบตาบล็อกเกอร์และรีเซอร์พีนในโรคจิตเภทที่ดื้อต่อการรักษา แต่ก็ยังไม่มีการทดลองแบบควบคุมเกี่ยวกับยาเหล่านี้โดยใช้เกณฑ์การวินิจฉัยปัจจุบัน ดังนั้น จึงมีหลักฐานเพียงเล็กน้อยที่บ่งชี้ว่าการบำบัดระยะยาวด้วยยาทั้งสองชนิดจะมีประสิทธิผล

นอกจากนี้ยังไม่มีการทดลองควบคุมการใช้ ECT ในโรคจิตเภทที่ดื้อต่อการรักษา ก่อนที่จะมีการนำโคลซาพีนมาใช้ มีการศึกษาหลายครั้งเกี่ยวกับ ECT แสดงให้เห็นว่า ECT อาจมีประสิทธิภาพในผู้ป่วยที่ดื้อต่อยา แม้ว่าจะมีผลมากกว่าในผู้ป่วยที่มีประวัติการเจ็บป่วยสั้นกว่าก็ตาม การศึกษาแบบเปิดสองกรณีแสดงให้เห็นว่า ECT อาจมีประโยชน์บางประการในผู้ป่วยที่ดื้อต่อโคลซาพีน อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีการรายงานความคงทนของผลและประสิทธิผลในระยะยาวของ ECT

เพื่อเพิ่มประสิทธิผลของการบำบัดด้วยยาแก้โรคจิต ควรปฏิบัติตามหลักการต่อไปนี้

1. การกำหนดเป้าหมายการรักษาอย่างแม่นยำ - อาการที่การรักษาจะมุ่งเป้าไปที่การแก้ไข ยาต้านโรคจิตมีประสิทธิภาพมากกว่าในการรักษาอาการเชิงบวกของโรคจิตเภท ซึ่งได้แก่ อาการประสาทหลอน ความหลงผิด ความผิดปกติของความคิด และพฤติกรรมที่ไม่เหมาะสม ยารุ่นใหม่สามารถส่งผลต่ออาการเชิงลบ เช่น การแยกตัวจากสังคม การถอนตัว และความรู้สึกด้านลบ โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากเกิดจากยาต้านโรคจิตทั่วไป โคลซาพีนมีประสิทธิภาพอย่างยิ่งในการรักษาผู้ป่วยที่มีอาการทางจิตที่ก้าวร้าวและก้าวร้าว การเลือกเป้าหมายการรักษาช่วยให้ประเมินประสิทธิภาพของยาได้แม่นยำยิ่งขึ้น
2. ประสิทธิภาพของยาคลายประสาทสามารถประเมินได้หลังจากมีการจ่ายยาในขนาดที่เหมาะสมและเป็นระยะเวลานานเพียงพอเท่านั้น กฎนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งที่จะต้องปฏิบัติตามก่อนที่จะรวมยาเสริมเข้าในแผนการรักษา มิฉะนั้น อาจเกิดปัญหาที่ไม่อาจแก้ไขได้ในการเลือกวิธีการรักษาที่เหมาะสม ยาคลายประสาททั่วไปมักได้รับการจ่ายในขนาดที่สูงเกินไป ซึ่งส่งผลเสียต่อประสิทธิภาพของการรักษา (แม้กระทั่งในอาการทางจิตเฉียบพลัน) เนื่องมาจากผลข้างเคียงและผู้ป่วยปฏิบัติตามคำแนะนำน้อย
3. ควรทราบว่าสาเหตุของการดื้อยาที่เห็นได้ชัดอาจเกิดจากการดื้อยา ไม่ปฏิบัติตามแผนการรักษา การสนับสนุนทางสังคมที่ไม่เพียงพอหรือการขาดการช่วยเหลือทางจิตสังคมอาจทำให้เกิดการดูเหมือนดื้อยา ดังนั้น ควรตัดปัจจัยเหล่านี้ออกก่อนที่จะระบุว่ายาตัวใดตัวหนึ่งไม่มีประสิทธิผล แม้ว่าช่วงขนาดยาที่ใช้ในการรักษาสำหรับยาคลายประสาทส่วนใหญ่จะไม่ได้กำหนดไว้ชัดเจน แต่การวัดความเข้มข้นของยาในเลือดอาจเป็นประโยชน์ เพราะช่วยตรวจสอบว่าผู้ป่วยใช้ยาเป็นประจำหรือไม่
4. จำเป็นต้องประเมินประสิทธิผลของการใช้ยาเดี่ยวกับยาบางชนิดอย่างแม่นยำก่อนที่จะเปลี่ยนไปใช้ยาหลายชนิดร่วมกัน แพทย์มักจะพยายาม (บางครั้งภายใต้แรงกดดันจากภายนอก) เพื่อเลือกวิธีการรักษาที่จะกำจัดอาการทางจิตเวชทั้งหมดของผู้ป่วยได้อย่างรวดเร็ว แต่ควรจำไว้ว่ายังไม่มีการพิสูจน์ว่าวิธีการเสริมใดๆ สามารถเพิ่มประสิทธิภาพของการบำบัดด้วยยาคลายเครียดได้ ความโกรธ ความหงุดหงิด นอนไม่หลับ ความโดดเดี่ยว อาจเป็นผลมาจากอาการทางจิตและสามารถแย่ลงได้ก็ต่อเมื่อได้รับการบำบัดด้วยยาต้านโรคจิตที่ประสบความสำเร็จเท่านั้น
5. การเลือกใช้ยาต้องคำนึงถึงความเสี่ยงของผลข้างเคียงจากระบบนอกพีระมิด ยาคลายเครียดรุ่นใหม่มีประสิทธิภาพในขนาดยาที่ไม่ก่อให้เกิดภาวะแทรกซ้อนจากระบบนอกพีระมิดในผู้ป่วยส่วนใหญ่ ซึ่งช่วยให้หลีกเลี่ยงผลข้างเคียงเรื้อรังที่ทำให้การรักษามีประสิทธิภาพต่ำได้
6. การรักษาทัศนคติเชิงบวกต่อการรักษาเป็นสิ่งสำคัญ ทุกปีมีการใช้ยารักษาโรคจิตมากขึ้น จำเป็นต้องรักษาความเชื่อของผู้ป่วยว่าแม้จะป่วยทางจิตขั้นรุนแรงที่สุดก็ยังสามารถรักษาได้อย่างมีประสิทธิผล
7. จำเป็นต้องใส่ใจปัจจัยทางสังคมและจิตวิทยาให้มากที่สุด ปกป้องผู้ป่วยจากความเครียด ส่งเสริมให้ผู้ป่วยและครอบครัวเข้าใจถึงธรรมชาติของโรคอย่างเพียงพอ ซึ่งจะช่วยเพิ่มประสิทธิผลของการรักษาได้อย่างมาก

ยาต้านโรคจิตชนิดไม่ธรรมดาจะมีกลไกการออกฤทธิ์ที่แตกต่างจากยาทั่วไป ดังนั้นแพทย์จึงควรใช้คุณสมบัติการออกฤทธิ์เฉพาะของกลุ่มยาต่างๆ ให้เต็มที่เมื่อพยายามช่วยเหลือผู้ป่วยที่ดื้อต่อการบำบัด ปัจจุบัน Clozapine เป็นยาตัวเดียวเท่านั้นที่สามารถเอาชนะการดื้อต่อการบำบัดได้ ประสิทธิภาพของยาใหม่ๆ อื่นๆ ในการรักษาโรคจิตเภทที่ดื้อต่อการบำบัดควรพิจารณาจากการศึกษาวิจัยแบบปกปิดสองชั้นที่มีการออกแบบที่ดี โดยมีเกณฑ์การคัดเลือกผู้ป่วยที่เข้มงวด

การขจัดอาการเชิงลบของโรคจิตเภท

แม้ว่าการดื้อยาในกรณีส่วนใหญ่มักเน้นที่อาการเชิงบวกที่ยังคงมีอยู่ แต่ก็มีการรับรู้มากขึ้นเกี่ยวกับความสำคัญของปัญหาที่เกี่ยวข้องกับอาการเชิงลบที่ยังคงมีอยู่ โคลซาพีนและยาต้านโรคจิตรุ่นใหม่อื่นๆ (ริสเปอริโดน โอลันซาพีน ควีเทียพีน) ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพมากกว่าในการลดอาการเชิงลบเมื่อเทียบกับยาต้านโรคจิตทั่วไปจากการศึกษาแบบปกปิด อย่างไรก็ตาม ยังไม่ชัดเจนว่ายาเหล่านี้ออกฤทธิ์โดยตรงกับอาการเชิงลบหลักของโรคจิตเภทหรือไม่ หรือผลกระทบนี้เกิดจากการบรรเทาอาการอื่นๆ

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

การรักษาอาการเจ็บป่วยร่วม

ภาวะซึมเศร้า

ผู้ป่วยโรคจิตเภทจำนวนมากที่รับการรักษาด้วยยาต้านโรคจิตทั่วไปจะมีอาการซึมเศร้าอย่างต่อเนื่องหลังจากอาการกำเริบ ในกรณีเหล่านี้ จำเป็นต้องพยายามระบุผลข้างเคียงของระบบนอกพีระมิดในผู้ป่วย ประเมินความรุนแรงของอาการเชิงลบ และประสิทธิภาพของการรักษา หากตัดสาเหตุของอารมณ์ซึมเศร้าเหล่านี้ออกไป ก็จะวินิจฉัยว่าเป็น "ภาวะซึมเศร้าหลังโรคจิต" และกำหนดให้ใช้ยาต้านซึมเศร้า ยาที่ใช้ในกรณีเหล่านี้คือยาต้านการดูดกลับของเซโรโทนินแบบเลือกสรร (selective serotonin reuptake inhibitor หรือ SSRI) เนื่องจากยานี้ไม่มีกลไกการออกฤทธิ์ของโคลีน ซึ่งอาจทำให้การฟื้นตัวและการดูแลผู้ป่วยมีความซับซ้อน นอกจากนี้ การใช้ยา SSRI เกินขนาดยังทำให้มีความเสี่ยงที่จะเสียชีวิตน้อยกว่ายาต้านซึมเศร้าทั่วไปอีกด้วย

[ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

การติดยาเสพติด

ผู้ป่วยโรคจิตเภทเรื้อรังหรือโรคจิตเภทที่มีอาการคล้ายโรคจิตเภทจำนวนมากติดยา ผู้ป่วยเหล่านี้จำเป็นต้องได้รับการตรวจพบและรักษาอย่างทันท่วงที โปรแกรม 12 ขั้นตอนนี้ได้ผลกับผู้ป่วยจำนวนมาก สิ่งสำคัญคือต้องใช้ร่วมกับยารักษาโรคจิตที่ช่วยให้ผู้ป่วยหายจากอาการสงบได้ เนื่องจากการใช้ยาเสพติดเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดอาการดิสคิเนเซียแบบช้า ผู้ป่วยเหล่านี้จึงควรได้รับยาคลายประสาทชนิดไม่ธรรมดาเมื่อทำได้

[ 111 ], [ 112 ]

อาการมึนเมาจากจิตใจ

ผู้ป่วยที่มีอาการทางจิตเรื้อรังมักประสบกับอาการกระหายน้ำมากจากจิตเภท อาการผิดปกตินี้มักเกิดขึ้นเป็นลำดับที่สองเนื่องจากกลไกการระงับความกระหายของสมองทำงานผิดปกติ และมักจะดื้อต่อการบำบัดพฤติกรรม อาการกระหายน้ำมากจากจิตเภทเป็นภาวะแทรกซ้อนที่อาจเป็นอันตรายได้ เนื่องจากอาจนำไปสู่ความผิดปกติของไตและหัวใจ ในกรณีนี้ ยาที่ใช้รักษาคือยาคลายเครียดที่มีฤทธิ์ต้านโคลิเนอร์จิกเพียงเล็กน้อย เช่น ริสเปอริโดนหรือเซอร์ทินโดล หากไม่ได้ผล อาจกำหนดให้ใช้โคลซาพีน ซึ่งอาจมีประโยชน์ในอาการกระหายน้ำมากจากจิตเภทเรื้อรัง โดยช่วยลดอาการทางจิตเภทและลดการบริโภคน้ำได้

การที่คนไข้ไม่ปฏิบัติตามคำสั่งของแพทย์ (patient non-compliance)

ผู้ป่วยโรคจิตเภทและโรคจิตเภทที่มีอาการคล้ายโรคจิตเภทเป็นเวลานานอาจมีปัญหาในการปฏิบัติตามคำสั่งของแพทย์ เนื่องจากผู้ป่วยจำนวนมากไม่สามารถประเมินอาการของตนเองได้อย่างเหมาะสม จึงมักหยุดปฏิบัติตามคำสั่งของแพทย์ไปในที่สุด เหตุผลที่ไม่ปฏิบัติตามคำสั่งอาจเป็นผลข้างเคียงและการไม่มีผลที่ชัดเจนของการรักษาต่อผู้ป่วย หากสงสัยว่าผู้ป่วยหยุดปฏิบัติตามแผนการรักษาแล้ว จำเป็นต้องตรวจผู้ป่วยอย่างละเอียดเพื่อตรวจหาอาการแม้เพียงเล็กน้อยของโรคระบบนอกพีระมิดและอาการอะคาธิเซีย อาการเหล่านี้มักไม่ชัดเจนในระหว่างการตรวจและอาจรบกวนผู้ป่วยได้มาก การบำบัดด้วยยาจะช่วยเพิ่มการปฏิบัติตามคำสั่งได้อย่างมาก เพื่อหลีกเลี่ยงการเกิดโรคระบบนอกพีระมิด อาจจำเป็นต้องปรับขนาดยาต้านโรคจิตอย่างระมัดระวัง เพื่อให้สามารถรักษาผลของยาต้านโรคจิตไว้ได้ แต่ลดผลข้างเคียงให้เหลือน้อยที่สุด ในบรรดายารุ่นใหม่ เซอร์ทินโดลและควีเทียพีน ถือเป็นยาที่มีความเสี่ยงต่อภาวะแทรกซ้อนของระบบนอกพีระมิดต่ำที่สุด นอกเหนือไปจากโคลซาพีน โอแลนซาพีนและริสเปอริโดนอาจทำให้เกิดอาการผิดปกติของระบบนอกพีระมิด (แม้ว่าจะไม่รุนแรงเท่ากับยารักษาโรคจิตทั่วไป) ซึ่งต้องมีการติดตามอาการของผู้ป่วยอย่างสม่ำเสมอ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ความเสี่ยงในการเกิดภาวะแทรกซ้อนของระบบนอกพีระมิดเมื่อใช้ริสเปอริโดนจะเพิ่มมากขึ้นหากใช้ขนาดยาเกิน 8 มก./วัน

หากผู้ป่วยไม่ปฏิบัติตามคำแนะนำแม้ว่าจะไม่มีผลข้างเคียง ขอแนะนำให้กำหนดยาสำรอง ปัจจุบันมีการใช้ยาดังกล่าวอยู่ 2 ชนิด ได้แก่ ฮาโลเพอริดอล เดคาโนเอต และฟลูเฟนาซีน เดคาโนเอต โดยกำหนดให้ใช้ฮาโลเพอริดอล เดคาโนเอตในขนาด 25-100 มก. ฉีดเข้ากล้าม 1 ครั้งทุก 4 สัปดาห์ แม้ว่าบางครั้งจะเริ่มการรักษาด้วยขนาดที่สูงขึ้น แต่ยาจะทนต่อยาได้ดีขึ้นหากขนาดยาไม่เกิน 100 มก. ฟลูเฟนาซีน เดคาโนเอตกำหนดให้ใช้ขนาด 25-50 มก. ฉีดเข้ากล้าม 1 ครั้งทุก 3-4 สัปดาห์ เมื่อใช้ยาสำรอง จำเป็นต้องตรวจสอบผู้ป่วยอย่างละเอียดว่ามีความผิดปกติที่ระบบนอกพีระมิดหรือไม่ และพยายามหาขนาดยาขั้นต่ำที่มีประสิทธิภาพ (Schooler, 1996)

ผลข้างเคียงเรื้อรัง

หากผู้ป่วยมีอาการเคลื่อนไหวช้าหรือกล้ามเนื้อแข็งเกร็งอย่างต่อเนื่อง อาจต้องใช้ยาคลายกล้ามเนื้อในปริมาณที่สูงเกินไป และควรลดขนาดยาลง หากอาการยังคงอยู่หลังจากลดขนาดยาลง ควรเปลี่ยนยาที่ผู้ป่วยรับประทานอยู่เป็นยาคลายกล้ามเนื้อประเภทอื่น หากผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วยยาคลายกล้ามเนื้อทั่วไป แนะนำให้เปลี่ยนไปใช้ยาชนิดอื่นแทน อาการเคลื่อนไหวช้าและกล้ามเนื้อแข็งเกร็งอาจลดลงภายในเวลาไม่กี่เดือนหลังจากหยุดใช้ยาคลายกล้ามเนื้อทั่วไป เนื่องจากยาจะถูกขับออกจาก "แหล่งเก็บยา" ช้าๆ ดังนั้น จึงควรอธิบายให้ผู้ป่วยทราบว่าหลังจากเปลี่ยนไปใช้ยาชนิดใหม่แล้ว คาดว่าจะดีขึ้นได้ภายในเวลาไม่กี่สัปดาห์เท่านั้น

ในทำนองเดียวกัน หากอาการอะคาธิเซียยังคงอยู่ ควรพยายามลดขนาดยาที่ใช้รักษาโรคจิต แต่ก่อนอื่น ต้องหาให้ได้ว่ายาเกินขนาดขั้นต่ำที่มีผลหรือไม่ หากอาการอะคาธิเซียยังคงอยู่ การเพิ่มพรอพราโนลอลหรือเบตาบล็อกเกอร์ตัวอื่นอาจช่วยได้ บางครั้งการเปลี่ยนไปใช้ยารักษาโรคจิตประเภทอื่นอาจสมเหตุสมผล รวมถึงจากยารักษาโรคจิตชนิดไม่ปกติชนิดหนึ่งไปเป็นอีกชนิดหนึ่ง หากอาการอะคาธิเซียไม่สามารถแก้ไขด้วยวิธีนี้ได้ แนะนำให้จ่ายโคลซาพีน

ผู้ป่วยที่ใช้ยาคลายเครียดมักประสบปัญหาด้านเพศ เช่น ขาดสารหล่อลื่นหรือหย่อนสมรรถภาพทางเพศ ผู้หญิงอาจมีอาการประจำเดือนไม่มาหรือประจำเดือนมาไม่ปกติ ผู้ชายและผู้หญิงอาจมีอาการน้ำนมไหล เจ็บและบวมที่ต่อมน้ำนม การแข็งตัวของอวัยวะเพศลดลงและสารหล่อลื่นลดลง การมีเพศสัมพันธ์เจ็บปวดอาจอธิบายได้จากการใช้ยาที่มีฤทธิ์สลายคอลีนอย่างชัดเจน ภาวะแทรกซ้อนเหล่านี้สามารถจัดการได้โดยการลดขนาดยาหรือกำหนดให้ใช้ยาที่มีฤทธิ์สลายคอลีนเพียงเล็กน้อย ยาที่มีคุณสมบัติยับยั้งการทำงานของต่อมอะดรีเนอร์จิกอย่างชัดเจนอาจทำให้เกิดความผิดปกติทางเพศได้ ดังนั้น จึงมีรายงานเกี่ยวกับความผิดปกติของการหลั่งน้ำอสุจิในขณะรับการรักษาด้วยไทโอริดาซีน ซึ่งยาคลายเครียดชนิดอื่นอาจเกิดจากความผิดปกติดังกล่าวได้ ในกรณีดังกล่าว จำเป็นต้องลดขนาดยาด้วย และหากวิธีนี้ไม่ได้ผล ควรเปลี่ยนยา ต่อมน้ำนมบวมและเจ็บ การมีประจำเดือนไม่ปกติอาจเกี่ยวข้องกับระดับฮอร์โมนโปรแลกตินที่เพิ่มขึ้น ซึ่งเกิดจากการรับประทานยาคลายเครียดที่ยับยั้งตัวรับโดปามีนได้อย่างมีประสิทธิภาพ ภาวะแทรกซ้อนดังกล่าวพบได้ทั้งจากการใช้ยาคลายเครียดทั่วไป โดยเฉพาะยาที่มีฤทธิ์แรง และจากการใช้ริสเปอริโดน แม้ว่าในกรณีนี้ การลดขนาดยาอาจช่วยได้ แต่บ่อยครั้งที่จำเป็นต้องเปลี่ยนไปใช้ยาในกลุ่มอื่น