การเกิดพยาธิสภาพของโลหิตจาง aplastic

ตามความคิดที่ทันสมัยอยู่บนพื้นฐานของวัฒนธรรมต่าง ๆ นานากล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนเนื้อเยื่อวิทยาชีวเคมีวิธีเอนไซม์สำหรับการศึกษาในการเกิดโรคของโรคโลหิตจาง aplastic มีค่าของสามกลไกหลัก: ความเสียหายโดยตรงเซลล์ต้นกำเนิด pluripotent (PSC) การเปลี่ยนแปลงในจุลภาคของเซลล์ต้นกำเนิดและดังนั้นจึงยับยั้งหรือสร้างความวุ่นวาย หน้าที่ของตน ภาวะภูมิคุ้มกัน

ตามแนวความคิดที่ทันสมัยสาเหตุ pantsntopenii ในระดับเซลล์และการเคลื่อนไหวเป็นสำคัญในการลดจำนวนของ PUK และเป็นผู้ใหญ่มากขึ้นไม่ยุ่งมุ่งมั่น erythro-, เม็ดเลือดและ trombotsitopoeza บทบาทเล่นโดยข้อบกพร่องที่มีคุณภาพของเซลล์ต้นกำเนิดที่เหลือแสดงในพวกเขาไม่สามารถที่จะผลิตปริมาณที่เพียงพอของลูกหลานผู้ใหญ่ ข้อบกพร่องของ CPM เป็นความผิดปกติหลักที่แสดงออกหรือปรับปรุงโดยการสัมผัสกับปัจจัยทางจริยธรรมต่างๆ ลำดับความสำคัญของ CPM ข้อบกพร่องเป็นปัจจัยชั้นนำของการเกิดโรคของโรคโลหิตจาง aplastic ที่มีพื้นฐานอยู่บนบัตรประจำตัวของผู้ป่วยที่มีการลดลงอย่างรวดเร็วในความสามารถของเซลล์รูปถ่ายไขกระดูกอาณานิคมอย่างต่อเนื่องแม้ในช่วงการให้อภัยทางคลินิกและการตรวจพบเซลล์เม็ดเลือดบกพร่องสัณฐานบ่งบอกถึงไม่เพียงพอหน้าที่ CPM นอกจากนี้ยังพบว่าการลดระดับ PSK มากกว่า 10% ของปกติเกิดความไม่สมดุลของความแตกต่างและการขยายกระบวนการที่มีความชุกของความแตกต่างกว่าจะอธิบายถึงการลดลงของความสามารถในไขกระดูกอาณานิคมขึ้นรูป ความเป็นอันดับแรกของข้อบกพร่อง CPM ในภาวะโลหิตจางแบบ aplastic ได้รับการยืนยันโดยข้อเท็จจริงดังต่อไปนี้:

• aplastic จางอาจจะพัฒนาในผู้ป่วยที่ได้รับ chloramphenicol (levomitsetnna) ถาวรยับยั้งการรวมตัวอะมิโนกรดเข้าไปในโปรตีนและการสังเคราะห์ RNA ยลในบรรพบุรุษของไขกระดูกซึ่งนำไปสู่การหยุดชะงักของการแพร่กระจายและความแตกต่างของพวกเขา;
• การแผ่รังสีทำให้เกิดการเสียชีวิตของส่วนหนึ่งของ CPM และการเปลี่ยนแปลงของระบบลำต้นของการเปลี่ยนแปลงการฉายรังสีอาจเป็นสาเหตุของโรคโลหิตจางแบบ aplastic;
• ประสิทธิผลของการปลูกถ่ายไขกระดูกในโรคโลหิตจาง aplastic;
• aplastic โรคโลหิตจางได้รับการยืนยันการเชื่อมโยงกับโรค clonal - การแปลงเป็นไปได้ของ aplastic จางใน hemoglobinuria ออกหากินเวลากลางคืน paroxysmal, โรค myelodysplastic เฉียบพลัน myelogenous ลูคีเมีย

ตอนนี้เชื่อว่าการลดลงของสระว่ายน้ำของบรรพบุรุษเม็ดเลือดที่เป็นสื่อกลางโดยกลไกของการตายของเซลล์โปรแกรม (apoptosis บริการ) เหตุผลสำหรับการพัฒนาของ aplasia เซลล์เม็ดเลือดอาจเป็นตายของเซลล์ที่เพิ่มขึ้นของเซลล์ต้นกำเนิด เพิ่มขึ้นความไวต่อการตายของเซลล์ต้นกำเนิดเซลล์สามารถพิการ แต่กำเนิด (กลไกคติดังกล่าวสำหรับ aplasia แต่กำเนิด) ที่เกิดจากการแสดงออกหรือยีน proapoptotic เข้าร่วมการตอบสนองของภูมิคุ้มกันเปิดใช้งาน (aplasia ไม่ทราบสาเหตุ, aplasia หลังจากแช่ของเซลล์เม็ดเลือดขาวของผู้บริจาค) หรือผล myelotoxic (y-ray) นอกจากนี้ยังพบว่าอัตราการลดลงของสระว่ายน้ำรากเหง้าและการตายของเซลล์ effector เฉพาะกลไกแตกต่างกันสำหรับน้าที่แตกต่างกัน AA

ความสำคัญของการเกิดพยาธิสภาพของโลหิตจาง ข้อบกพร่องหลักที่เป็นไปได้ของเซลล์เม็ดเลือดจุลภาคเป็นหลักฐานโดยการลดลงของฟังก์ชั่นอาณานิคมขึ้นรูปของเซลล์ไขกระดูกและการเปลี่ยนแปลง ultrastructural และตัวชี้วัด ultratsitohimicheskih ของเซลล์ stromal ไขกระดูกของจุลภาคที่ ดังนั้นในผู้ป่วยที่มีภาวะโลหิตจาง aplastic พร้อมกับการเสื่อมสภาพของไขมันทั้งหมดร่วมกันกับทุกสังเกตเห็นการเปลี่ยนแปลงในเซลล์ stromal คำนึงถึงสถานที่ของพวกเขาในเนื้อเยื่อไขกระดูก นอกจากนี้ยังพบว่ามีการเพิ่มเนื้อหาของ mitochondria, ribosomes และ polysomes ใน cytoplasm ของเซลล์ ข้อบกพร่องในการทำงานของ stroma ของไขกระดูกเป็นไปได้ซึ่งจะนำไปสู่การลดลงของความสามารถของเซลล์ stromal ในการแยกปัจจัยการเจริญเติบโตของเม็ดเลือด มีบทบาทสำคัญในการเปลี่ยนสภาพแวดล้อมของเม็ดเลือดขาวที่มีการกำหนดให้กับไวรัส เป็นที่ทราบกันว่ามีกลุ่มของไวรัสที่สามารถส่งผลกระทบต่อไขกระดูก - มันเป็นไวรัสตับอักเสบซีไวรัสเด็งกี่ที่Epstein-Barr ไวรัส, cytomegalovirus, parvovirus B19, เชื้อไวรัสเอดส์ ไวรัสสามารถส่งผลกระทบต่อเซลล์เม็ดเลือดทั้งโดยตรงและผ่านการเปลี่ยนแปลงในเม็ดเลือดจุลภาคเป็นหลักฐานโดยการตรวจสอบของการรวมพยาธิสภาพหลายในนิวเคลียสของเกือบทุกเซลล์ stromal โดยใช้กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน อนุภาคไวรัสถาวรสามารถมีอิทธิพลต่ออุปกรณ์ทางพันธุกรรมของเซลล์จึงบิดเบือนการถ่ายโอนค่าของข้อมูลทางพันธุกรรมไปยังเซลล์อื่น ๆ และการมีปฏิสัมพันธ์เซลล์เซลล์รบกวนซึ่งสามารถสืบทอด

กลไกทางภูมิคุ้มกันที่สำคัญของการเกิดโรคโลหิตจางแบบ aplastic อธิบายปรากฏการณ์ภูมิคุ้มกันต่างๆที่กำหนดเป้าหมายสามารถเนื้อเยื่อเม็ดเลือด: กิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของ T-lymphocytes (ส่วนใหญ่ฟีโนไทป์ซีดี 8) มีการผลิตที่เพิ่มขึ้นของ interleukin-2 และยับยั้งการ interleukin-1 กิจกรรมภาวะซึมเศร้าของเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ, การเจริญเติบโต monocyte ด้อยคุณภาพเข้ามาในขนาดใหญ่เพิ่มขึ้น ของการผลิต interferon อาจจะมี antibodies ที่ยับยั้งการทำงานของ colony-forming cells รายงานเกี่ยวกับการเสริมสร้างการแสดงออกของแอนติเจน histocompatibility DR ที่ 2 และระดับที่เพิ่มขึ้นของเนื้องอกเนื้อร้ายปัจจัยซึ่งเป็นตัวยับยั้งที่มีศักยภาพของโลหิต การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ภูมิคุ้มกันนำไปสู่การยับยั้งการทำงานของโลหิตและส่งเสริมการพัฒนาของ aplasia ของโลหิต

ดังนั้นกลไกทางพยาธิวิทยาหลายปัจจัยคือพื้นฐานของการเกิดโรคโลหิตจางแบบ aplastic

อันเป็นผลมาจากผลกระทบความเสียหายของไขกระดูกของผู้ป่วยที่มีภาวะโลหิตจาง aplastic ดำเนินการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญบางอย่าง การลดลงอย่างหลีกเลี่ยงไม่อยู่ proliferating เซลล์เม็ดเลือดซึ่งนำไปสู่การลดการทำเครื่องหมายในองศาที่แตกต่าง cellularity (หลัก) ไขกระดูกเช่นเดียวกับกระดูกทดแทนเนื้อเยื่อไขกระดูกไขมัน (ไขมันแทรกซึม) เพิ่มขึ้นในจำนวนของเซลล์น้ำเหลืองและเซลล์ stroma ในกรณีที่รุนแรงการหายตัวไปของเนื้อเยื่อโลหิต เป็นที่รู้จักกันว่าช่วงชีวิตของเซลล์เม็ดเลือดแดงใน aplastic จางจะสั้นลงที่จะเกิดขึ้นโดยทั่วไปลดลงกิจกรรมของเอนไซม์แต่ละเม็ดเลือดแดงในเวลาเดียวกันในช่วงเวลาของการเจ็บป่วยเฉียบพลันที่มีเครื่องหมายเพิ่มขึ้นในระดับของเม็ดเลือดแดงของทารกในครรภ์ นอกจากนี้ยังพบว่ามีการหยุดชะงักของเซลล์เม็ดเลือดแดงภายในสมอง

พยาธิสภาพของ leukopoiesis เป็นที่ประจักษ์โดยการลดจำนวนของ granulocytes และการละเมิดการทำงานของพวกเขามีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในสระว่ายน้ำ lymphoid ร่วมกับการละเมิดจลนศาสตร์ของ lymphocytes ลดค่าของภูมิคุ้มกัน humoral (ความเข้มข้นของ immunoglobins G และ A) และปัจจัยป้องกันที่ไม่เฉพาะเจาะจง (beta-lysines, lysozyme) การติดเชื้อ thrombocytopoiesis แสดงออกในภาวะ thrombocytopenia การลดจำนวน megakaryocytes ลงในไขกระดูกการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาต่างๆ ช่วงอายุของเกล็ดเลือดสั้นลง

ในการเกิดโรคสืบทอด aplastic จางให้ความสำคัญที่ดีในการข้อบกพร่องทางพันธุกรรมและผลกระทบของผลกระทบในระยะแรกของการ embryogenesis จะจัดตั้งขึ้นในขณะนี้ว่าการเกิดขึ้นของสืบทอดมา aplastic จางที่เกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นแนวโน้มโดยธรรมชาติที่จะเกิด apoptosis CPM อาจเป็นมรดกของ Fanconi anemia โดย autosomal recessive type; ประมาณ 10-20% ของผู้ป่วยเกิดจากการแต่งงานที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิด ศึกษาเซลล์พันธุศาสตร์ในเด็กที่มีภาวะโลหิตจาง Fanconi ได้เผยให้เห็นการเปลี่ยนแปลงที่แตกต่างกันในโครงสร้างโครโมโซมในความหลากหลายของความผิดปกติของโครโมโซม (พักคู่โครมาช่องว่างการเปลี่ยนแปลงแลกเปลี่ยน endoreduplication) เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงของโครโมโซมที่ 1 และ 7 (สมบูรณ์หรือบางส่วนลบหรือเปลี่ยนแปลง) ก่อนหน้านี้ก็เชื่อว่าการเกิดโรคของโรคโลหิตจาง Fanconi เป็นข้อบกพร่องในการซ่อมแซมดีเอ็นเอตั้งแต่ตัวแทนจำนวนมากที่เรียกว่า clastogenic ถูกนำมาใช้ในการวินิจฉัยโรคโลหิตจาง Fanconi ชี้ไปที่กลไกดังกล่าวข้างต้น สารเหล่านี้ (mitomycin C, diepoxybutane ไนโตรเจนมัสตาร์ด) ทำลายดีเอ็นเอที่ก่อให้เกิดการเชื่อมโยงห่วงโซ่โซ่ระหว่างภายในและช่องว่างของพวกเขา ในขณะที่ถือได้ว่าเป็นสมมติฐานทางเลือกที่ชี้ให้เห็นว่ามีความไวที่เพิ่มขึ้นของเซลล์ให้แก่ผู้ป่วยที่มีภาวะโลหิตจาง Fanconi mitomycin C ที่เกี่ยวข้องกับความเสียหายที่เกิดจากออกซิเจนที่รุนแรงมากกว่าการรบกวนในการเชื่อมขวางของดีเอ็นเอ อนุมูลอิสระของออกซิเจนประกอบด้วยอนุมูลอิสระ superoxide, ไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์และไฮดรอกซิล พวกเขามีการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมและไอออนไฮดรอกโดยเฉพาะอย่างยิ่งอาจทำให้เกิดความผิดปกติของโครโมโซมและแบ่งดีเอ็นเอ มีกลไกการล้างพิษต่างๆเพื่อขจัดอนุมูลอิสระออกซิเจนและปกป้องเซลล์จากความเสียหาย ซึ่งรวมถึงระบบเอนไซม์ของ superoxide dismutase (SOD) และ catalase การเพิ่ม SOD หรือ catalase ไปยัง lymphocytes ในผู้ป่วยที่เป็นโรคโลหิตจาง Fanconi ช่วยลดความเสียหายของโครโมโซม การศึกษาทางคลินิกโดยใช้ SOD recombinant พบว่าเมื่อจุดประสงค์ของมันในบางกรณี, ช่วยลดจำนวนของพัง ข้อมูลที่ได้ทำหน้าที่เป็นพื้นฐานสำหรับการทบทวนบทบาทของอนุมูลอิสระออกซิเจนในการดำรงอยู่ของความไวที่เพิ่มขึ้นของเซลล์ให้แก่ผู้ป่วยที่มีภาวะโลหิตจาง Fanconi mitomycin C ฯ และเพื่อศึกษาบทบาทของการตายของเซลล์ในสถานการณ์ที่กำหนด Mitomycin C มีอยู่ในสถานะที่ไม่มีการใช้งานและอยู่ในรูปของออกไซด์ ใหญ่ของเอนไซม์ในเซลล์สามารถกระตุ้นการสูญเสียของอิเล็กตรอนต่อโมเลกุล mitomycin C ซึ่งมีการใช้งานสูง ที่มีความเข้มข้นต่ำของออกซิเจนที่มีอยู่ในเซลล์ gipoksirovannyh เซลล์เส้น mitomycin C, และปฏิกิริยากับดีเอ็นเอที่นำไปสู่การก่อตัวของการเชื่อมโยงข้าม อย่างไรก็ตามในความเข้มข้นสูงออกซิเจนซึ่งเป็นเรื่องปกติสำหรับการเพาะเลี้ยงเซลล์ธรรมดาออกซิเจน mitomycin C pereokislyaetsya ในรูปแบบอนุมูลอิสระออกซิเจนและความสามารถในการฟอร์ม crosslinks กับดีเอ็นเอที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ การศึกษาการเกิด apoptosis ดำเนินการผ่านระบบการวิจัยแสดงให้เห็นว่าพิเศษที่ต่ำ (5%) ความแตกต่างของความเข้มข้นของออกซิเจนในการแสดงออกของการตายของเซลล์ในเซลล์ปกติและเซลล์ของผู้ป่วยที่มีภาวะโลหิตจาง Fanconi ขาด แต่เมื่อความเข้มข้นของออกซิเจนสูง (20%) ที่เอื้อต่อการก่อตัวของอนุมูลอิสระภายใต้อิทธิพลของ mitomycin C apoptosis ในเซลล์ของผู้ป่วยที่มีภาวะโลหิตจาง Fanconi เด่นชัดมากขึ้นและมีคุณภาพแตกต่างกว่าในเซลล์ปกติ

เมื่อแฟนดำโรคโลหิตจางเพชรพบว่าเป็นโรคที่ไม่เกี่ยวข้องกับการสูญเสียความสามารถในการรักษาจุลภาคของการสร้างเม็ดเลือดแดงที่มิได้มีปฏิกิริยาของระบบภูมิคุ้มกันกับบรรพบุรุษเม็ดเลือดแดง (การศึกษาสนับสนุนสมมติฐานนี้ได้แสดงให้เห็น alloimmunization ขึ้นอยู่กับการถ่าย) สมมติฐานส่วนใหญ่ของโรคโลหิตจางแฟนเพชรดำ - ข้อบกพร่องในเซลล์สัญญาณหรือถอดความปัจจัยกลไกในช่วงต้นโลหิต (เร็วตั้งต้นเม็ดเลือดแดงและเซลล์ต้นกำเนิด pluripotent) การเปลี่ยนแปลงดังกล่าวอาจนำไปสู่การเพิ่มประสิทธิภาพของความไวต่อเซลล์เม็ดเลือดแดง apoptosis: เมื่อเพาะเลี้ยงในหลอดทดลองโดยไม่ต้อง erythropoietin เซลล์ดังกล่าวอยู่ในการตายของเซลล์โปรแกรมเร็วกว่าเซลล์ปกติจากกลุ่มควบคุม

พันธุศาสตร์แฟนดำโรคโลหิตจาง Diamond: กว่า 75% ของกรณี - ประปราย 25% ของผู้ป่วยพบการกลายพันธุ์ของยีนที่อยู่บนโครโมโซม 19ql3 เข้ารหัสโปรตีนโซมอล S19 ผลของการกลายพันธุ์นี้คือการเกิดภาวะโลหิตจางของ Blackfang-Diamond การกลายพันธุ์ของยีนนี้พบได้ในกรณีที่เป็นโลหิตจางและเป็นระยะ ๆ ในครอบครัวเมื่อมีผู้ป่วยหลายคนที่เป็นโรคโลหิตจางอยู่ในครอบครัวเดียวกัน กรณีของครอบครัวรวมถึงมรดกอันเด่นชัดของโรคโลหิตจางในตัวผู้ป่วยและพ่อแม่คนใดคนหนึ่งหรือการเกิดความผิดปกติในพี่น้องที่เกิดหลังจากกันและกัน ความเป็นไปได้ของการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบถอยถอยและ X-linked ไม่ถูกตัดออก พบความผิดปกติแบบสุ่มในผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่มีภาวะโลหิตจาง Blackfang-Diamond เช่น anomalies ของโครโมโซม 1 และ 16

[1], [2], [3], [4], [5], [6]