กลุ่มอาการมะเร็งต่อมไร้ท่อหลายชนิดชนิดที่ 1

โรคต่อมไร้ท่อหลายแห่ง หรือ MEN type I (multiple endocrine adenomatosis type I, Wermer syndrome) เป็นโรคทางพันธุกรรมที่มีลักษณะเป็นเนื้องอกในต่อมพาราไทรอยด์ ตับอ่อน และต่อมใต้สมอง อาการทางคลินิกแสดงออกมาด้วยภาวะปรสิตมากเกินไปและภาวะแคลเซียมในเลือดสูงโดยไม่มีอาการ เพื่อระบุพาหะของโรค จำเป็นต้องศึกษาจีโนมของผู้ป่วย

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

สาเหตุ ของอาการ MEN ชนิดที่ 1

MEN I มักเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนระงับเนื้องอก ยีนนี้เข้ารหัสโปรตีนเมนินซึ่งควบคุมการแพร่กระจายของเซลล์

ประมาณ 40% ของผู้ป่วย MEN I เกี่ยวข้องกับเนื้องอกของต่อม 3 แห่ง ได้แก่ ต่อมพาราไทรอยด์ ตับอ่อน และต่อมใต้สมอง เนื้องอกและอาการต่างๆ ที่เกิดขึ้นด้านล่างนี้เกือบทั้งหมดอาจเกิดขึ้นพร้อมกัน ผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน MEN I และผู้ป่วยที่มีเนื้องอก MEN I มีความเสี่ยงที่จะเกิดเนื้องอกในอนาคต อายุที่เริ่มเป็นโรคจะแตกต่างกันไปตั้งแต่ 4 ถึง 81 ปี แต่พบสูงสุดในผู้หญิงในช่วงวัย 20 ปี และผู้ชายในช่วงวัย 30 ปี ผู้หญิงได้รับผลกระทบมากกว่าผู้ชายถึงสองเท่า

[ 7 ], [ 8 ]

อาการ ของอาการ MEN ชนิดที่ 1

ภาพทางคลินิกของโรคขึ้นอยู่กับองค์ประกอบของต่อมที่ได้รับผลกระทบ

รูปแบบ

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

พาราไทรอยด์

ภาวะต่อมพาราไทรอยด์ทำงานมากเกินไปพบได้ใน 90% ของผู้ป่วย อาการที่พบบ่อยที่สุดคือภาวะแคลเซียมในเลือดสูงโดยไม่มีอาการ โดยผู้ป่วยประมาณ 25% เป็นโรคนิ่วในไตหรือนิ่วในท่อไต ซึ่งแตกต่างจากภาวะต่อมพาราไทรอยด์ทำงานมากเกินไปที่เกิดขึ้นเป็นครั้งคราว ภาวะไฮเปอร์พลาเซียแบบกระจายหรืออะดีโนมาหลายจุดมักพบได้บ่อยกว่าอะดีโนมาเพียงจุดเดียว

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

ตับอ่อน

เนื้องอกในตับอ่อนพบได้ใน 30-74% ของผู้ป่วยโรคนี้ เนื้องอกมักเป็นแบบหลายจุด ไฮเปอร์พลาเซียแบบกระจาย หรืออะดีโนมาหลายจุด ใน 30% ของผู้ป่วย เนื้องอกในตับอ่อนเป็นมะเร็งที่มีแนวโน้มแพร่กระจาย เนื้องอกมะเร็งในตับอ่อนที่เกิดจาก MEN ชนิดที่ 1 มักไม่ร้ายแรงมากกว่ามะเร็งที่เกิดขึ้นโดยบังเอิญในตับอ่อน

ประมาณ 40% ของเนื้องอกในเกาะของตับอ่อนมีต้นกำเนิดจากเซลล์ P และเป็นเนื้องอกที่หลั่งอินซูลินซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำอย่างต่อเนื่อง เนื้องอกในเซลล์พบได้บ่อยในผู้ป่วยที่มีอายุน้อยกว่า 40 ปี ส่วนที่เหลืออีก 60% เป็นองค์ประกอบภายนอกเซลล์และเกิดขึ้นในผู้ที่มีอายุมากกว่า 40 ปี เนื้องอกนอกเซลล์มีแนวโน้มที่จะเป็นมะเร็งมากกว่า

เนื้องอกของเกาะตับอ่อนส่วนใหญ่หลั่งโพลีเปปไทด์ของตับอ่อน ซึ่งความสำคัญทางคลินิกยังไม่เป็นที่ทราบ แกสตรินถูกหลั่งออกจากภายนอกเซลล์โดยเนื้องอก (การหลั่งแกสตรินที่เพิ่มขึ้นใน MEN I มีต้นกำเนิดจากลำไส้เล็กส่วนต้น) การหลั่งแกสตรินที่เพิ่มขึ้นจะเพิ่มความเป็นกรดในกระเพาะอาหาร ซึ่งสามารถทำให้เอนไซม์ไลเปสของตับอ่อนไม่ทำงาน ทำให้เกิดอาการท้องเสียและไขมันเกาะตับ การหลั่งแกสตรินที่เพิ่มขึ้นยังนำไปสู่แผลในกระเพาะอาหารในผู้ป่วยที่เป็นโรค MEN I มากกว่า 50% แผลในกระเพาะอาหารมักมีหลายแผลและอยู่ในตำแหน่งที่ผิดปกติ โดยมักมีเลือดออกมากและแผลทะลุ แผลในกระเพาะอาหารอาจรักษาไม่หายและมีความซับซ้อน) ในผู้ป่วยที่เป็นโรค Zollinger-Ellison ร้อยละ 20-60 เป็นโรค MEN I

ท้องเสียจากการหลั่งสารอย่างรุนแรงอาจเกิดขึ้นและทำให้ของเหลวและอิเล็กโทรไลต์ลดลงในเนื้องอกนอกเซลล์ อาการที่ซับซ้อนนี้เรียกว่า อุจจาระเป็นน้ำ ภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำ และกลุ่มอาการไม่มีคลอไฮเดรีย (อุจจาระเป็นน้ำ ภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำ และกลุ่มอาการไม่มีคลอไฮเดรีย อหิวาตกโรคในตับอ่อน) เกิดจากเปปไทด์ในลำไส้ที่มีฤทธิ์ขยายหลอดเลือด แม้ว่าอาจเกี่ยวข้องกับฮอร์โมนหรือสารกระตุ้นการหลั่งอื่นๆ (รวมถึงพรอสตาแกลนดิน) ก็ตาม การหลั่งกลูคากอน โซมาโทสแตติน โครโมแกรนิน หรือแคลซิโทนินที่เพิ่มขึ้น การหลั่ง ACTH นอกตำแหน่ง (ทำให้เกิดกลุ่มอาการคุชชิง) และการหลั่งฮอร์โมนที่ปลดปล่อยฮอร์โมนการเจริญเติบโตมากเกินไป (ทำให้เกิดภาวะอะโครเมกาลี) พบได้เป็นครั้งคราวในเนื้องอกนอกเซลล์

ต่อมใต้สมอง

เนื้องอกต่อมใต้สมองเกิดขึ้นในผู้ป่วยโรค MEN I ประมาณ 15% ถึง 42% โดย 25% ถึง 90% เป็นเนื้องอกต่อมใต้สมองประมาณ 25% หลั่งฮอร์โมนการเจริญเติบโตหรือฮอร์โมนการเจริญเติบโตและโพรแลกติน ผู้ป่วยมีภาวะอะโครเมกาลีซึ่งอาการทางคลินิกไม่สามารถแยกแยะได้จากภาวะอะโครเมกาลีที่เกิดขึ้นเป็นครั้งคราว ประมาณ 3% ของเนื้องอกหลั่ง ACTH ซึ่งทำให้เกิดกลุ่มอาการคุชชิง ส่วนที่เหลือไม่ทำงาน การขยายตัวของเนื้องอกในบริเวณนั้นอาจส่งผลให้เกิดการรบกวนทางสายตา ปวดศีรษะ และต่อมใต้สมองทำงานน้อย

อาการอื่น ๆ

เนื้องอกต่อมไทรอยด์และต่อมหมวกไตที่โตเกินขนาดมักพบในผู้ป่วยโรค MEN I ส่งผลให้การหลั่งฮอร์โมนลดลงน้อยมาก และความสำคัญของความผิดปกติดังกล่าวยังไม่ชัดเจน เนื้องอกคาร์ซินอยด์ โดยเฉพาะเนื้องอกที่เกิดขึ้นในลำไส้ส่วนหน้าของตัวอ่อนพบได้น้อย อาจเกิดเนื้องอกไขมันใต้ผิวหนังและในช่องท้องได้หลายแห่ง

การวินิจฉัย ของอาการ MEN ชนิดที่ 1

ในการวินิจฉัยโรคจะมีการตรวจเลือดเพื่อหาฮอร์โมนและการตรวจอื่นๆ มากมาย

ผู้ป่วยที่มีเนื้องอกต่อมพาราไทรอยด์ ตับอ่อน และต่อมใต้สมอง โดยเฉพาะผู้ที่มีประวัติครอบครัวเป็นโรคต่อมไร้ท่อ ควรได้รับการประเมินทางคลินิกสำหรับเนื้องอก MEN I อื่นๆ การประเมินดังกล่าวรวมถึงคำถามเกี่ยวกับอาการของโรคแผลในกระเพาะอาหาร ท้องเสีย นิ่วในไต ภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ และต่อมใต้สมองทำงานน้อย การตรวจหาข้อบกพร่อง น้ำนมไหลในผู้หญิง และสัญญาณของภาวะต่อมใต้สมองโตและเนื้องอกไขมันใต้ผิวหนัง และการตรวจวัดระดับแคลเซียมในซีรั่ม ฮอร์โมนพาราไทรอยด์ที่ไม่มีภาวะแทรกซ้อน (PTH) แกสตริน และโพรแลกติน

ควรทำการตรวจทางห้องปฏิบัติการหรือการตรวจทางรังสีเพิ่มเติมหากผลการตรวจคัดกรองบ่งชี้ถึงความผิดปกติของระบบต่อมไร้ท่อที่เกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการ MEN I การหลั่งอินซูลินจากเซลล์เนื้องอกของตับอ่อนสามารถวินิจฉัยได้โดยการตรวจหาภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำขณะอดอาหารที่มีระดับอินซูลินในพลาสมาสูง

เนื้องอกที่หลั่งแกสตรินนอกเซลล์ของตับอ่อนและลำไส้เล็กส่วนต้นได้รับการวินิจฉัยโดยระดับแกสตรินในพลาสมาพื้นฐานที่สูงขึ้น ระดับแกสตรินที่สูงขึ้นอันเป็นผลมาจากการให้แคลเซียม และระดับแกสตรินที่เพิ่มขึ้นอย่างขัดแย้งหลังจากการให้ซีเครติน ระดับโพลีเปปไทด์หรือแกสตรินพื้นฐานของตับอ่อนที่สูงขึ้นหรือการตอบสนองของฮอร์โมนเหล่านี้ต่ออาหารมาตรฐานที่มากเกินไปอาจเป็นสัญญาณเริ่มต้นของการมีส่วนเกี่ยวข้องของตับอ่อน CT หรือ MRI อาจช่วยในการระบุตำแหน่งของเนื้องอกได้ เนื่องจากเนื้องอกเหล่านี้มักมีขนาดเล็กและระบุตำแหน่งได้ยาก จึงควรใช้การตรวจด้วยภาพอื่นๆ (เช่น การตรวจด้วยรังสีโซมาโทสแตติน การอัลตราซาวนด์ผ่านกล้อง การอัลตราซาวนด์ระหว่างผ่าตัด)

โรคอะโครเมกาลีได้รับการวินิจฉัยจากระดับฮอร์โมนการเจริญเติบโตที่สูงขึ้นซึ่งไม่ได้รับการระงับโดยการให้กลูโคส และมีระดับอินซูลินไลก์โกรทแฟกเตอร์ 1 ในพลาสมาที่สูงขึ้น

ในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของระบบต่อมไร้ท่อ 2 อย่างขึ้นไปที่เกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการ MEN I ที่ไม่เกี่ยวข้องกัน (กรณีดัชนี) การจัดลำดับดีเอ็นเอโดยตรงของยีนกลุ่มอาการ MEN I สามารถระบุการกลายพันธุ์ที่มีลักษณะเฉพาะได้ 80% ถึง 90% ของกรณี หากตรวจพบกรณีดัชนี แนะนำให้ญาติสายตรงเข้ารับการตรวจทางพันธุกรรมหรือการตรวจทางคลินิก การตรวจทางคลินิกประจำปีมีความจำเป็นสำหรับญาติสายตรงที่มีผลการตรวจทางคลินิกเป็นบวก บุคคลที่มีอาการเล็กน้อยซึ่งไม่ได้เข้ารับการตรวจทางพันธุกรรมหรือผู้ที่การตรวจกรณีดัชนีไม่พบการกลายพันธุ์ที่มีลักษณะเฉพาะ ควรเข้ารับการตรวจประจำปี

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

การรักษา ของอาการ MEN ชนิดที่ 1

การรักษาโรคต่อมพาราไทรอยด์และต่อมใต้สมองนั้นส่วนใหญ่จะใช้การผ่าตัด เนื้องอกในต่อมใต้สมองนั้นรักษาได้ยากกว่าเนื่องจากเนื้องอกมักมีขนาดเล็กและระบุตำแหน่งได้ยาก และมักมีจุดโฟกัสจำนวนมาก หากไม่สามารถหาเนื้องอกได้เพียงก้อนเดียว อาจจำเป็นต้องผ่าตัดตับอ่อนทั้งหมดเพื่อควบคุมภาวะช็อกจากอินซูลินให้เพียงพอ ไดอะโซไซด์อาจเป็นยาเสริมที่มีประโยชน์ในการรักษาภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ สเตรปโตโซซินและยาที่ทำลายเซลล์ชนิดอื่นอาจช่วยบรรเทาอาการของเนื้องอกได้โดยลดปริมาณเนื้องอก

การรักษาเนื้องอกนอกเซลล์ที่หลั่งแกสตรินนั้นซับซ้อน จำเป็นต้องพยายามระบุตำแหน่งและนำเนื้องอกออก หากไม่สามารถระบุตำแหน่งได้ การใช้ยาต้านปั๊มโปรตอนมักจะช่วยบรรเทาอาการของแผลในกระเพาะได้ เนื่องจากมียาเหล่านี้จำหน่าย การผ่าตัดกระเพาะอาหารจึงมีความจำเป็นน้อยมาก

อ็อกเทรโอไทด์ ซึ่งเป็นอนาล็อกของโซมาโทสแตติน สามารถยับยั้งการหลั่งฮอร์โมนจากเนื้องอกของตับอ่อนที่ไม่หลั่งแกสตริน และเป็นที่ยอมรับได้ดี โดยเฉพาะเมื่อใช้เป็นยาออกฤทธิ์ยาวนานทุก ๆ 4 สัปดาห์ การรักษาแบบประคับประคองสำหรับเนื้องอกของตับอ่อนที่แพร่กระจาย ได้แก่ การอุดหลอดเลือดแดงตับและอินเตอร์เฟอรอนเอ (ร่วมกับอ็อกเทรโอไทด์)