โรคซึมเศร้า - ยา (ยาต้านซึมเศร้า)

การรักษาโรคซึมเศร้าด้วยยา

ประสิทธิภาพของยาต้านอาการซึมเศร้าในการรักษาโรคซึมเศร้าได้รับการพิสูจน์แล้วจากการศึกษาวิจัยแบบควบคุมด้วยยาหลอกจำนวนมาก ซึ่งรวมๆ แล้วมีผู้ป่วยเข้าร่วมหลายหมื่นคน โดยเฉลี่ยแล้ว ยาต้านอาการซึมเศร้ามีประสิทธิภาพในผู้ป่วย 55-65% ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา คลังยาสำหรับรักษาโรคซึมเศร้าได้ขยายตัวเพิ่มขึ้นอย่างมาก มีความคืบหน้าอย่างมากในการพัฒนายาใหม่ที่ปลอดภัยและทนต่อการรักษาได้มากขึ้น

อ่านเพิ่มเติม: 8 สิ่งที่คุณต้องรู้เกี่ยวกับยาต้านอาการซึมเศร้า

ในช่วงต้นศตวรรษที่ 20 การรักษาหลักสำหรับโรคซึมเศร้าคือการบำบัดด้วย "ไฟฟ้าช็อต" ซึ่งเกี่ยวข้องกับการฉีดอินซูลินซึ่งทำให้เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำหรือซีรั่มม้า ในช่วงทศวรรษปี 1930 ได้มีการนำ ECT มาใช้ ซึ่งถือเป็นความก้าวหน้าครั้งสำคัญในสาขานี้ ECT ยังคงถือเป็นการรักษาที่มีประสิทธิภาพและปลอดภัยสำหรับโรคซึมเศร้า วิธีนี้ใช้ร่วมกับวิธีการอื่นๆ สำหรับโรคซึมเศร้ารุนแรง โรคซึมเศร้าที่มีอาการทางจิต อาการผิดปกติแบบไบโพลาร์ผสม และเมื่อมีภัยคุกคามต่อชีวิตทันทีเนื่องจากตั้งใจฆ่าตัวตายหรือปฏิเสธที่จะกินหรือดื่ม

ในช่วงทศวรรษปี 1940 และ 1950 ยาจิตเวช (เช่น D-amphetamine และ methylphenidate) ถูกใช้เป็นยาต้านอาการซึมเศร้า แต่การใช้มีข้อจำกัดเนื่องจากผลข้างเคียง ยาจิตเวชยังคงใช้เป็นยาเสริมฤทธิ์ (เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพของยาต้านอาการซึมเศร้า) และบางครั้งใช้เป็นยาเดี่ยวในผู้สูงอายุหรือผู้ป่วยที่ร่างกายอ่อนแอ แม้ว่าจะยังไม่ได้พิสูจน์ประสิทธิภาพในการทดลองแบบควบคุมก็ตาม ความก้าวหน้าครั้งสำคัญในการบำบัดโรคซึมเศร้าด้วยยาเกิดขึ้นในช่วงกลางทศวรรษปี 1950 เมื่อไอโพรไนอาซิด ซึ่งเป็นยาต้านโมโนเอมีนออกซิเดส (MAOI) ที่ใช้รักษาโรควัณโรค ถูกค้นพบโดยบังเอิญว่ามีคุณสมบัติในการยกระดับอารมณ์ คุณสมบัติที่คล้ายกันนี้พบในอิมิพรามีน ซึ่งได้รับการพัฒนาเพื่อใช้ทดแทนคลอร์โพรมาซีนซึ่งเป็นยาต้านอาการซึมเศร้า อย่างไรก็ตาม ยานี้ไม่มีสรรพคุณในการต้านอาการทางจิต แต่สามารถใช้เป็นยาต้านอาการซึมเศร้าได้ อิมิพรามีนถูกนำเข้ามาในสหรัฐอเมริกาเพื่อใช้ในการรักษาภาวะซึมเศร้าในปี 1988 ในอีกไม่กี่ปีต่อมา มีการผลิตยาต้านซึมเศร้าแบบไตรไซคลิก (TCA) ชนิดใหม่หลายตัว ซึ่งมีผลทางเภสัชวิทยาและทางคลินิกที่คล้ายคลึงกัน TCA ที่เป็นอะมีนชนิดทุติยภูมิ (เช่น เดซิพรามีน ซึ่งเป็นเมแทบอไลต์ของอิมิพรามีน หรือนอร์ทริปไทลีน ซึ่งเป็นเมแทบอไลต์ของอะมิทริปไทลีน) ปลอดภัยกว่าอะมีนชนิดตติยภูมิ แต่ยังคงก่อให้เกิดผลข้างเคียงร้ายแรงหลายประการได้ ทราโซโดนถูกนำเข้ามาใช้ทางคลินิกในปี 1982 และมีการใช้กันอย่างแพร่หลายจนกระทั่งมีการเปิดตัวสารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินแบบเลือกสรรตัวแรก คือ ฟลูออกซิทีน (Prozac) ในปี 1988 ฟลูออกซิทีนเป็น SSRI ตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (FDA) เพื่อใช้ในการรักษาภาวะซึมเศร้า อย่างไรก็ตาม ห้าปีก่อนหน้านั้น มีการนำ SSRI อีกตัวหนึ่ง คือ ฟลูวอกซามีน (Luvox) มาใช้ในสวิตเซอร์แลนด์ SSRIs ปฏิวัติการรักษาภาวะซึมเศร้าอย่างรุนแรง เพราะก่อให้เกิดผลข้างเคียงน้อยกว่ามาก และใช้สะดวกกว่า ไม่จำเป็นต้องปรับขนาดยาเป็นเวลานานเหมือน TCAs และ MAOIs

ความสำคัญของ SSRIs ได้ก้าวข้ามขอบเขตของการแพทย์ กลายมาเป็นส่วนสำคัญของวัฒนธรรมอเมริกัน และทำให้เกิดคำถามเกี่ยวกับการใช้ยาเหล่านี้ ยาเหล่านี้ทำให้สาธารณชนตระหนักมากขึ้นว่าอาการป่วยทางจิตที่รุนแรงมีรากฐานทางชีววิทยา และทำให้การวินิจฉัยทางจิตเวชและการรักษาโดยจิตแพทย์ไม่จำเป็นต้องมีตราบาปอีกต่อไป ในเวลาเดียวกัน ก็เกิดคำถามขึ้นว่ามีการจ่ายยาต้านอาการซึมเศร้ามากเกินไปหรือไม่ และการบำบัดด้วยยาได้เข้ามาแทนที่การรักษาอื่นๆ ที่มีประสิทธิผลสำหรับความผิดปกติทางจิตหรือไม่

ในปี 1993 สี่ปีหลังจากฟลูออกซิทีน เซอร์ทราลีน (โซลอฟต์) ตามด้วยพารอกซิทีน (แพกซิล) ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาสหรัฐให้ใช้ในการรักษาภาวะซึมเศร้าขั้นรุนแรง ต่อมาสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาสหรัฐอนุมัติให้ใช้ยาทั้งสองชนิดนี้สำหรับโรคตื่นตระหนกและโรคย้ำคิดย้ำทำ (OCD) ฟลูวอกซามีนได้รับการอนุมัติให้ใช้ในสหรัฐอเมริกาสำหรับโรค OCD เท่านั้น แต่ยังใช้ในหลายประเทศเพื่อรักษาโรคซึมเศร้าด้วย ในเวลาต่อมา ยา SSRI อีกตัวหนึ่งคือ ซิทาโลแพรม (ซิพรามิล) ได้รับความนิยมใช้กันอย่างแพร่หลาย

เมื่อไม่นานมานี้ ยาต้านอาการซึมเศร้าที่เรียกว่าไม่ปกติ ซึ่งมีกลไกการออกฤทธิ์ที่แตกต่างจาก SSRIs ได้ถูกนำมาใช้ในทางคลินิกแล้ว Bupropion (Wellbutrin) ซึ่งเป็นโมโนไซคลิกอะมิโนคีโตน ได้ปรากฏตัวครั้งแรกในตลาดยาในปี 1989 อย่างไรก็ตาม กลไกการออกฤทธิ์ของยานี้ยังคงไม่ชัดเจนจนถึงทุกวันนี้ Venlafaxine (Effexor) ซึ่งเป็นยาต้านการดูดซึมกลับของเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟริน มีกลไกการออกฤทธิ์คล้ายคลึงกับ TCAs แต่ต่างจาก TCAs ตรงที่ไม่มีผลข้างเคียงร้ายแรงหลายประการ รวมถึงไม่มีผลเป็นพิษต่อหัวใจ Nefazodone (Serzone) ซึ่งเป็นยาที่เกี่ยวข้องกับ trazodone ในทางเภสัชวิทยา เป็นยาต้านการดูดซึมกลับของเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินที่อ่อนแอ และเป็นสารต่อต้านตัวรับ 5-HT 2 ที่มีประสิทธิภาพ ยาต้านอาการซึมเศร้าที่ได้รับการอนุมัติล่าสุดคือ mirtazapine (Re-meron) ซึ่งเป็นตัวต้านตัวรับ 5-HT2 และ 5-HT3 และเป็นตัวกระตุ้นตัวรับอัลฟา 2 adrenergic receptor หลายประเทศ (แต่ไม่ใช่สหรัฐอเมริกา) ใช้สารยับยั้งเอนไซม์โมโนเอมีนออกซิเดสแบบกลับคืนได้ เช่น moclobemide ซึ่งต่างจากสารยับยั้งเอนไซม์ MAO แบบกลับคืนไม่ได้แบบเดิมตรงที่ไม่จำเป็นต้องจำกัดการรับประทานอาหาร

การเลือกใช้ยาต้านอาการซึมเศร้า

ในกรณีมากกว่าครึ่งเล็กน้อย หลังจากอาการซึมเศร้าครั้งแรก โรคจะกำเริบอีกครั้ง แต่ไม่สามารถคาดเดาได้ว่าอาการจะดำเนินไปอย่างไรเมื่อเริ่มมีภาวะซึมเศร้า

ในการเลือกใช้ยาที่สามารถจ่ายได้หลายปี จำเป็นต้องพิจารณาถึงประสิทธิผล ผลข้างเคียง ปฏิกิริยาระหว่างยากับยาอื่น ราคาของยา และกลไกการออกฤทธิ์ เป้าหมายของการรักษาคือการฟื้นคืนสภาพจิตใจให้สงบอย่างสมบูรณ์ ไม่ใช่แค่บรรเทาอาการ ซึ่งถือเป็นผลการรักษาเพียงบางส่วนเท่านั้น ผลของการใช้ยาเดี่ยวร่วมกับยาตัวแรกที่เลือกอาจไม่เพียงพอที่จะบรรลุเป้าหมายในระยะยาว แต่ก่อนจะเปลี่ยนไปใช้การบำบัดแบบผสมผสาน ควรพยายามค้นหายาที่ให้ผลตามต้องการในรูปแบบยาเดี่ยว

ผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นจากยาต้านอาการซึมเศร้าเป็นประเด็นที่ทั้งผู้ป่วยและแพทย์กังวลอยู่เสมอ โดยสามารถคาดการณ์ผลข้างเคียงได้หลายอย่างจากการทราบปฏิกิริยาระหว่างยากับตัวรับประเภทต่างๆ

อย่างไรก็ตาม บางครั้งผลข้างเคียงก็มีผลดี ตัวอย่างเช่น ในผู้ป่วยโรคซึมเศร้าและโรคลำไส้แปรปรวนร่วม ความสามารถของยาต้านโรคซึมเศร้าในการปิดกั้นตัวรับ M-cholinergic จะมีผลดี แต่ในผู้ป่วยสูงอายุที่มีภาวะสมองเสื่อม ฤทธิ์ต้านโคลิเนอร์จิกของยาจะทำให้ความบกพร่องทางการรับรู้แย่ลง ความดันโลหิตต่ำเมื่อลุกยืนเป็นอันตรายสำหรับผู้สูงอายุที่มีภาวะกระดูกพรุน (เนื่องจากอาจหักสะโพกได้หากล้ม) มากกว่าผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า ปัญหาหลักอย่างหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับการใช้ TCA ในระยะยาวคือความเสี่ยงที่จะมีน้ำหนักเพิ่มขึ้น ซึ่งอาจมีความสำคัญ ผู้ป่วยที่มีอาการนอนหลับยากมักถูกล่อลวงให้ใช้ยาต้านโรคซึมเศร้าที่มีฤทธิ์สงบประสาทอย่างรุนแรง แต่ต้องจำไว้ว่านี่เป็นเพียงอาการแสดงอย่างหนึ่งของภาวะซึมเศร้า ดังนั้นจึงต้องรักษาโรคโดยรวม ไม่ใช่อาการเฉพาะของโรค ดังนั้น สำหรับผู้ป่วยที่เป็นโรคนอนไม่หลับ การรักษาดังกล่าวอาจช่วยได้ในเบื้องต้น แต่เมื่อภาวะซึมเศร้าอ่อนลง ปัญหาที่เกี่ยวข้องกับการตื่นนอนตอนเช้าได้ยากก็จะเกิดขึ้น

ปฏิกิริยาระหว่างยาอาจเกิดขึ้นได้ระหว่างยาต้านอาการซึมเศร้ากับยาจากกลุ่มอื่น โดยปกติจะเกิดขึ้นจากการยับยั้งเอนไซม์ไซโตโครม P450 ซึ่งทำหน้าที่ย่อยสลายยาอื่น และโดยการแทนที่ยาอื่นจากการจับกับโปรตีน ปฏิกิริยาระหว่างยาจะอธิบายโดยละเอียดเพิ่มเติมด้านล่าง

ค่าใช้จ่ายในการรักษาไม่เพียงแต่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วยเท่านั้น แต่ยังเกี่ยวข้องกับแพทย์และระบบการดูแลสุขภาพอีกด้วย TCA แบบสามัญมีราคาถูกกว่ามาก (ต่อเม็ด) เมื่อเทียบกับยาต้านอาการซึมเศร้ารุ่นใหม่ อย่างไรก็ตาม ควรคำนึงด้วยว่าค่าใช้จ่ายของยาอยู่ที่เพียง 4-6% ของค่าใช้จ่ายในการรักษาผู้ป่วยนอก และการใช้ยาที่ทันสมัยกว่าซึ่งปลอดภัยกว่าและทำให้ผู้ป่วยปฏิบัติตามคำแนะนำในการรักษามากขึ้นนั้น จะทำให้ค่าใช้จ่ายในการรักษาลดลงในที่สุด

การรักษาโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรงมีขั้นตอนต่างๆ กัน ตามคำกล่าวของ Kupfer (1991) ระยะเฉียบพลัน ระยะต่อเนื่อง และระยะรักษาต่อเนื่อง ระยะเฉียบพลันคือช่วงเริ่มต้นของการรักษาในระยะที่มีอาการของโรค ซึ่งเกี่ยวข้องกับการวินิจฉัย การสั่งจ่ายยา และการปรับปริมาณยา ระยะนี้มักวัดระยะเวลาเป็นสัปดาห์ ทันทีที่อาการดีขึ้นหรือหายจากโรคอย่างมีนัยสำคัญ ระยะต่อเนื่องจะเริ่มขึ้น ซึ่งจะกินเวลา 4-9 เดือน อาการซึมเศร้าที่เกิดขึ้นในระยะนี้ถือเป็นการกำเริบของโรค และมักจะประเมินว่าเป็นการดำเนินต่อจากอาการเดิมที่เริ่มการรักษาในระยะเฉียบพลัน เมื่อสิ้นสุดระยะนี้ ผู้ป่วยจะอยู่ในภาวะหายจากโรคหลังจากอาการซึมเศร้าที่หายแล้ว การบำบัดต่อเนื่องจะให้ผู้ป่วยที่ต้องได้รับการรักษาต่อเนื่อง ไม่จำกัดระยะเวลา แต่มีเป้าหมายเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดอาการใหม่ การบำบัดต่อเนื่องมีไว้สำหรับโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรงที่กลับมาเป็นซ้ำ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกรณีที่ผู้ป่วยเคยประสบกับอาการซึมเศร้ามาแล้ว 3 ครั้งขึ้นไป ไม่ว่าจะมีความรุนแรงระดับใดระดับหนึ่ง หรืออย่างน้อย 2 ครั้งที่รุนแรง หากอาการแย่ลงในระหว่างการบำบัดรักษา ถือว่าเป็นภาวะซึมเศร้าครั้งใหม่ ไม่ใช่อาการกลับเป็นซ้ำของภาวะซึมเศร้าครั้งเก่า

การตั้งชื่อยาต้านอาการซึมเศร้า กลุ่มยาต้านอาการซึมเศร้าจะถูกตั้งชื่อตามกลไกการออกฤทธิ์ (เช่น ยาต้านอาการซึมเศร้ากลุ่ม MAO หรือ SSRI) หรือโครงสร้างทางเคมี (เช่น TCA หรือยาต้านอาการซึมเศร้าแบบเฮเทอโรไซคลิก) ผลของยาต้านอาการซึมเศร้าส่วนใหญ่สัมพันธ์กับผลกระทบต่อระบบนอร์อะดรีเนอร์จิก เซโรโทนิน หรือโดพามีน ยาต้านอาการซึมเศร้ามีระดับการยับยั้งการดูดซึมกลับของโมโนเอมีนที่แตกต่างกัน

อัตราส่วนของผลของยาต้านอาการซึมเศร้าต่อการดูดซึมกลับของเซโรโทนิน (5-HT) และนอร์เอพิเนฟริน (NA) แสดงในรูปแบบลอการิทึม (ตามข้อมูลที่ได้รับในหลอดทดลอง) ยิ่งแถบยาวขึ้น ยาจะยิ่งส่งผลต่อการดูดซึมกลับของเซโรโทนินมากขึ้น ยิ่งแถบสั้นลง ยาจะยิ่งส่งผลต่อการดูดซึมกลับของนอร์เอพิเนฟรินมากขึ้น

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

สารต้านอาการซึมเศร้าแบบไตรไซคลิก

ในช่วงสามสิบปีที่ผ่านมา ประสิทธิภาพของยาต้านซึมเศร้าแบบไตรไซคลิกได้รับการยืนยันซ้ำแล้วซ้ำเล่าในการทดลองควบคุมด้วยยาหลอก ก่อนที่จะมียาต้านซึมเศร้ารุ่นใหม่ ยาต้านซึมเศร้าแบบไตรไซคลิกเป็นยาที่เลือกใช้ และยาเช่น อิมิพรามีนหรืออะมิทริปไทลีน ยังคงถือเป็น "มาตรฐานทองคำ" ของการรักษาในหลายการศึกษา สันนิษฐานว่ากลไกการออกฤทธิ์หลักของยาต้านซึมเศร้าแบบไตรไซคลิกคือการยับยั้งการดูดซึมกลับของนอร์เอพิเนฟรินโดยปลายประสาทก่อนไซแนปส์ในสมอง แม้ว่ายาในกลุ่มนี้จะยับยั้งการดูดซึมกลับของเซโรโทนินด้วยก็ตาม ข้อยกเว้นคือ คลอมีพรามีน (Anafranil) ซึ่งเป็นสารยับยั้งการดูดซึมกลับของเซโรโทนินที่มีประสิทธิภาพและเลือกสรรมากกว่ายาต้านซึมเศร้าแบบไตรไซคลิกอื่นๆ คลอมีพรามีนใช้ในสหรัฐอเมริกาเป็นหลักในการรักษาโรคย้ำคิดย้ำทำ แต่ในประเทศยุโรปก็มีการใช้เป็นยาต้านซึมเศร้ามาหลายปีแล้วเช่นกัน ยาต้านซึมเศร้าแบบไตรไซคลิก ซึ่งเป็นเอมีนรอง จะยับยั้งการดูดซึมกลับของนอร์เอพิเนฟรินได้อย่างเฉพาะเจาะจงมากกว่าสารตั้งต้นลำดับที่สาม มีการแนะนำว่าการยับยั้งการดูดซึมกลับของนอร์เอพิเนฟรินเป็นสาเหตุของการกระตุ้นพฤติกรรมและความดันโลหิตสูงในผู้ป่วยบางรายที่ใช้ยาต้านซึมเศร้าแบบไตรไซคลิก

ยาต้านอาการซึมเศร้าแบบไตรไซคลิกเป็นยาต้านอาการซึมเศร้ากลุ่มเดียวที่แสดงความสัมพันธ์ระหว่างระดับยาในซีรั่มและฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้า ความเข้มข้นของอิมิพรามีนในพลาสมาเพื่อการรักษาสูงกว่า 200 นาโนกรัม/มล. (รวมทั้งอิมิพรามีนและเดซิพรามีน) ในทางตรงกันข้าม นอร์ทริปไทลีนมีช่วงการรักษาอยู่ที่ 50–150 นาโนกรัม/มล. หากสูงหรือต่ำกว่าระดับดังกล่าว ฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้าจะลดลง

ผลข้างเคียงของยาต้านอาการซึมเศร้าแบบไตรไซคลิกอาจจำกัดการใช้ยาในผู้ป่วยบางราย อาการเหล่านี้บางส่วนสามารถบรรเทาได้โดยเริ่มการรักษาด้วยขนาดยาต่ำแล้วค่อยๆ เพิ่มขนาดยาขึ้น ผลข้างเคียงของยาจะค่อยๆ หายไปเมื่อใช้เป็นเวลานาน ในขณะที่ความดันโลหิตต่ำเมื่อลุกยืนมักจะไม่ดีขึ้นเมื่อเวลาผ่านไป ควรหลีกเลี่ยงการหยุดยา TCA กะทันหันเนื่องจากมีความเสี่ยงที่จะเกิดผลข้างเคียงซ้ำจากการหยุดการทำงานของยาต้านโคลิเนอร์จิก ซึ่งแสดงอาการเป็นอาการนอนไม่หลับและท้องเสีย ปัญหาที่ร้ายแรงกว่าคือ เมื่อเปรียบเทียบกับยาต้านอาการซึมเศร้ารุ่นใหม่หลายๆ ชนิด ยาต้านอาการซึมเศร้าแบบไตรไซคลิกมีดัชนีการรักษาต่ำและส่งผลเสียต่อหัวใจ การใช้ยาเกินขนาดในขนาดยาเดียวเป็นเวลา 7-10 วันอาจถึงแก่ชีวิตได้ พิษต่อหัวใจในกรณีที่ใช้ยาเกินขนาดเกิดจากการปิดกั้นช่องทางโซเดียมที่ไหลเร็ว ซึ่งมักพบในยาต้านภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะชนิด 1a

การรักษาโดยทั่วไปจะเริ่มด้วยอะมิทริปไทลีน เดซิพรามีน หรืออิมิพรามีน 25-50 มก./วัน หรือนอร์ทริปไทลีน 10-25 มก./วัน ในกรณีที่มีอาการตื่นตระหนกร่วม ควรใช้ยาในปริมาณที่ต่ำกว่าช่วงขนาดยาที่ระบุ เนื่องจากผู้ป่วยดังกล่าวมีความไวต่อผลข้างเคียงมาก ควรค่อยๆ เพิ่มขนาดยาขึ้นทีละน้อยเป็นเวลา 7-14 วันจนถึงขนาดยาที่ใช้ในการรักษาที่ต่ำกว่า หลังจากนั้น 2-3 สัปดาห์ อาจเพิ่มขนาดยาได้อีก ในเด็กและบุคคลที่มีอายุมากกว่า 40 ปี ควรทำการตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจ (ECG) ก่อนที่จะจ่ายยาต้านซึมเศร้าแบบไตรไซคลิก อย่างไรก็ตาม แพทย์หลายคนทำการตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจ (ECG) ในผู้ป่วยทุกรายที่พิจารณาใช้ยาต้านซึมเศร้าแบบไตรไซคลิก

มีการรวบรวมข้อมูลจำนวนมากเกี่ยวกับวิธีการกำหนดขนาดยา TCA ในการบำบัดต่อเนื่องและประสิทธิผลในการรักษาโรคซึมเศร้าที่กลับมาเป็นซ้ำ ตรงกันข้ามกับแนวทางการใช้ยาในขนาดที่ค่อนข้างสูงในระยะเฉียบพลันของการรักษาและขนาดที่ต่ำในระยะบำรุงรักษา การศึกษาเกี่ยวกับ TCA แสดงให้เห็นว่าควรใช้ขนาดยาที่พิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในระยะเฉียบพลันต่อไปในการรักษาต่อเนื่องและการรักษาต่อเนื่อง การบำบัดระยะยาวด้วย TCA ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในการรักษาโรคซึมเศร้าที่กลับมาเป็นซ้ำ ในการศึกษาวิจัยหนึ่ง ผู้ป่วยที่มีจำนวนครั้งเฉลี่ยของภาวะซึมเศร้ารุนแรง 4.2 ครั้ง โดยเกิดขึ้น 2 ครั้งในช่วง 4 ปีที่ผ่านมา ได้รับการคัดเลือก ผู้เข้าร่วมการศึกษาทั้งหมดได้รับการกำหนดยา imipramine ในขนาดการรักษา ผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อการรักษาได้ดีได้รับการสุ่ม ผู้ป่วยร้อยละแปดสิบที่ยังคงใช้ imipramine ในขนาดการรักษาเริ่มต้นหลังจากการสุ่มไม่มีอาการกำเริบอีกเป็นเวลา 3 ปี ในกลุ่มเดียวกันที่ผู้ป่วยได้รับยาหลอกหลังจากการสุ่ม ผู้ป่วยร้อยละ 90 เกิดอาการกำเริบหรือภาวะซึมเศร้าใหม่

แม้ว่าอะม็อกซาพีนและมาโพรทิลีนจะเป็นยาต้านอาการซึมเศร้าแบบเตตราไซคลิก แต่ก็มีความคล้ายคลึงกับกรดเกลือในหลายๆ ด้าน มาโพรทิลีนเป็นสารยับยั้งการดูดซึมกลับของนอร์เอพิเนฟริน อะม็อกซาพีนถูกเผาผลาญเพื่อสร้างเป็นล็อกซาพีนสำหรับรักษาโรคจิต จึงสามารถส่งผลต่อความผิดปกติทางอารมณ์และโรคจิตได้ในเวลาเดียวกัน อย่างไรก็ตาม เนื่องจากเป็นยาต้านอาการซึมเศร้าและยารักษาโรคจิตชนิดหนึ่งที่ออกฤทธิ์ในอัตราส่วนคงที่ จึงมักไม่นิยมใช้ เนื่องจากไม่สามารถปรับขนาดของเมแทบอไลต์ให้สอดคล้องกับฤทธิ์ของยารักษาโรคจิตได้ นอกจากนี้ การรักษาด้วยอะม็อกซาพีนในระยะยาวยังมีความเสี่ยงที่จะเกิดอาการเคลื่อนไหวผิดปกติแบบช้า

คลอมีพรามีนเป็นยาต้านอาการซึมเศร้าแบบไตรไซคลิกซึ่งมีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่ไม่เหมือนใคร คลอมีพรามีนเป็นยาต้านอาการซึมเศร้าแบบไตรไซคลิกชนิดอื่นที่ยับยั้งการดูดซึมกลับของเซโรโทนินได้อย่างจำเพาะเจาะจงกว่า (มีฤทธิ์แรงกว่านอร์เอพิเนฟรินประมาณ 5 เท่า) หลายคนมองว่าเป็น "ยาต้านการดูดซึมกลับแบบผสม" ที่มีข้อดีบางประการในการรักษาภาวะซึมเศร้าที่รุนแรงที่สุด อย่างไรก็ตาม ไม่ใช่ทุกคนที่มีมุมมองเดียวกันนี้ กลุ่มวิจัยยาต้านอาการซึมเศร้าแห่งมหาวิทยาลัยเดนมาร์กได้เปรียบเทียบประสิทธิภาพของคลอมีพรามีนกับพารอกเซทีนหรือซิทาโลแพรมในสองการศึกษาที่แตกต่างกัน จากผลการศึกษาเหล่านี้ พบว่าคลอมีพรามีนซึ่งเป็นยาต้านการดูดซึมกลับแบบผสมนั้นดีกว่า SSRI ทั้งสองชนิด ในการศึกษาวิจัยอีกกรณีหนึ่งซึ่งเปรียบเทียบประสิทธิภาพของอิมิพรามีนและพารอกเซทีน ไม่พบความแตกต่างที่สำคัญ แม้ว่าขนาดยาเฉลี่ยของอิมิพรามีน (150 มก./วัน) อาจต่ำเกินไปก็ตาม การเปรียบเทียบประสิทธิผลของฟลูออกซิทีนและอิมิพรามีนในโรงพยาบาลไม่พบความแตกต่างกัน

ยาต้านอาการซึมเศร้าแบบไตรไซคลิกมีข้อได้เปรียบเหนือยาต้านอาการซึมเศร้ารุ่นใหม่หลายประการ เช่น มีประสิทธิผลที่ได้รับการพิสูจน์แล้ว มีอายุการใช้งานมากกว่า 35 ปี ต้นทุนต่อเม็ดยาต่ำกว่า และสามารถรับประทานยาได้วันละครั้ง อย่างไรก็ตาม ยาต้านอาการซึมเศร้าแบบไตรไซคลิกยังมีประสิทธิภาพต่ำกว่ามากเนื่องจากมีผลข้างเคียงและความปลอดภัยค่อนข้างต่ำ ยาต้านอาการซึมเศร้าแบบไตรไซคลิกยังคงมีบทบาทสำคัญในการรักษาภาวะซึมเศร้าแม้ว่าจะไม่ใช่ยาหลักอีกต่อไปแล้วก็ตาม

สารยับยั้งโมโนเอมีนออกซิเดส

ในสหรัฐอเมริกา มีการใช้สารยับยั้ง MAO แบบไม่จำเพาะเจาะจงที่ไม่สามารถย้อนกลับได้เป็นหลัก โดยยับยั้งทั้ง MAO-A และ MAO-B ในประเทศอื่นๆ มีการใช้สารยับยั้ง MAO แบบไม่จำเพาะเจาะจงที่ย้อนกลับได้ เช่น โมโคลบีไมด์ เนื่องจากยาเหล่านี้ออกฤทธิ์เฉพาะกับเอนไซม์ไอโซฟอร์มเดียวเท่านั้น จึงไม่จำเป็นต้องจำกัดการบริโภคอาหาร ซึ่งจำเป็นเมื่อใช้ยาในกลุ่มนี้ก่อนหน้านี้ ปัจจุบัน สารยับยั้ง MAO มีวางจำหน่ายในตลาดยาของสหรัฐอเมริกาด้วยยา 3 ชนิด ได้แก่ ฟีเนลซีน (Nardil), ทรานิลไซโพรมีน (Parnate) และไอโซคาร์บอกซาซิด (Marplan) ยาเหล่านี้ทั้งหมดยับยั้ง MAO-A ซึ่งเผาผลาญนอร์เอพิเนฟริน เซโรโทนิน และเอพิเนฟริน และ MAO-B ซึ่งเผาผลาญฟีนิลเอทิลามีน ฟีนิลเอทาโนลามีน ไทรามีน และเบนซิลามีน โดปามีนเป็นสารตั้งต้นสำหรับเอนไซม์ทั้งสองไอโซฟอร์ม แต่ใน CNS จะถูกเผาผลาญโดย MAO-B เป็นหลัก

ผลการรักษาของสารยับยั้ง MAO นั้นแปรผันตามความสามารถในการยับยั้งกิจกรรม MAO ของเกล็ดเลือด ปริมาณการรักษาของฟีเนลซีนโดยทั่วไปคือ 45-90 มก./วัน ทรานิลไซโพรมีนคือ 10-30 มก./วัน ไอโซคาร์บอกซาซิดคือ 30-50 มก./วัน การรักษาด้วยฟีเนลซีนมักเริ่มต้นด้วยขนาด 15 มก./วันเป็นเวลา 2-4 วัน จากนั้นเพิ่มเป็น 30 มก./วัน จากนั้นจึงเพิ่มทีละ 15 มก. ทุกสัปดาห์ การรักษาด้วยทรานิลไซโพรมีนมักเริ่มต้นด้วยขนาด 10 มก./วันเป็นเวลา 2-4 วัน จากนั้นเพิ่มเป็น 20 มก./วัน และหลังจาก 7 วัน อาจเพิ่มขนาดยาได้อีก ปริมาณเริ่มต้นของไอโซคาร์บอกซาซิดมักจะเป็น 10 มก./วัน จากนั้นจึงเพิ่มเป็น 30-50 มก./วัน

ผลข้างเคียงของยาต้าน MAO ได้แก่ ความดันโลหิตต่ำเมื่อลุกยืน อาการง่วงนอน นอนไม่หลับ อาการบวมน้ำ หัวใจเต้นเร็ว ใจสั่น สมรรถภาพทางเพศลดลง และน้ำหนักขึ้น การเพิ่มน้ำหนักและอาการบวมน้ำจะเห็นได้ชัดขึ้นเมื่อใช้ฟีเนลซีน ซึ่งเป็นยาต้าน MAO จากกลุ่มไฮดราซีน มากกว่าทรานิลไซโพรมีน เพื่อแก้ไขความดันโลหิตต่ำเมื่อลุกยืน แนะนำให้ดื่มน้ำและเกลือให้มากขึ้น สวมถุงน่องแบบยืดหยุ่น และกำหนดให้ใช้ฟลูโดรไฮโดรคอร์ติโซน (ฟลอริเนฟ) หรือคาเฟอีนในปริมาณเล็กน้อย

เนื่องจากอาจเกิดปฏิกิริยากับอาหารที่มีไทรามีนและยาแก้หวัดบางชนิดได้ จึงไม่ควรใช้ยาต้านอาการซึมเศร้าร่วมกับยา MAO ขณะรับประทานยาต้านอาการหวัด ควรหลีกเลี่ยงอาหารที่มีไทรามีนสูง ดังนั้น อาหารที่ผ่านกระบวนการบ่มและหมักเป็นเวลานาน (เช่น ชีสหลายชนิด อาหารรมควัน ผักดอง ยีสต์ ไวน์และเบียร์หลายชนิด) ยาแก้หวัดส่วนใหญ่ เดกซ์โทรเมทอร์แฟน เมเพอริดีน และเอพิเนฟริน ซึ่งมักใช้ร่วมกับยาชาเฉพาะที่ จึงไม่ควรใช้ ผู้ป่วยบางรายอาจเลิกรับประทานอาหารได้โดยไม่เกิดผลข้างเคียงร้ายแรง แต่ควรจำไว้ว่าปริมาณไทรามีนในชีสเพียงชิ้นเดียวอาจแตกต่างกันมาก และผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นได้ เช่น มีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหลอดเลือดสมองและกล้ามเนื้อหัวใจตายเฉียบพลันเพิ่มขึ้น แพทย์หลายรายจะสั่งยา nifedipine (10 มก.) หรือ chlorpromazine (100 มก.) ให้กับผู้ป่วยไว้ล่วงหน้า ซึ่งผู้ป่วยควรใช้ยานี้เมื่อเกิดอาการปวดศีรษะรุนแรง จากนั้นจึงไปพบแพทย์ทันที

สารยับยั้ง MAO เป็นยาต้านอาการซึมเศร้าที่มีประสิทธิภาพ โดยได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในการรักษาโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรง โรคซึมเศร้าที่มีอาการผิดปกติ โรคซึมเศร้าในโรคอารมณ์สองขั้ว และโรควิตกกังวล 2 ประเภท ได้แก่ โรคตื่นตระหนกและโรคกลัวสังคม

ทราโซโดน ทราโซโดนเป็นไตรอะโซโลไพริดีนและแตกต่างจากยาต้านอาการซึมเศร้าชนิดอื่นในคุณสมบัติทางเคมีและกลไกการออกฤทธิ์ ทราโซโดนไม่มีฤทธิ์ต้านโคลิเนอร์จิกหรือป้องกันภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ จึงเหมาะสำหรับใช้ในการรักษาภาวะซึมเศร้า โดยปกติแล้วจำเป็นต้องใช้ยาขนาด 400-600 มก./วันในการรักษาภาวะซึมเศร้า แต่เมื่อใช้ยาขนาดดังกล่าว ผู้ป่วยหลายรายจะมีอาการความดันโลหิตตกและง่วงซึมอย่างรุนแรง ซึ่งทำให้ใช้ยาได้จำกัด การรักษาโดยปกติจะเริ่มต้นด้วยยาขนาด 50-150 มก./วัน จากนั้นจึงเพิ่มเป็น 400-600 มก./วัน (แบ่งยาเป็นหลายขนาดต่อวัน)

ผลข้างเคียงที่พบได้น้อยแต่ร้ายแรงคืออาการแข็งตัวของอวัยวะเพศ ซึ่งเกิดขึ้นโดยเฉลี่ยในผู้ชาย 1 ใน 6,000 คน ควรตรวจสอบอาการของภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศอย่างทันที เช่น การแข็งตัวเป็นเวลานานเกินไปหรือเกิดขึ้นในสถานการณ์ที่ไม่เหมาะสม ปัจจุบัน ทราโซโดนมักใช้ร่วมกับ SSRIs เพื่อรักษาอาการนอนไม่หลับเรื้อรัง เนื่องจากมีคุณสมบัติในการสงบประสาท โดยมักจะกำหนดให้ทราโซโดน 25-100 มก. ก่อนนอน 30-60 นาที

บูโพรพิออน บูโพรพิออนเป็นสารประกอบจากกลุ่มอะมิโนคีโตน เป็นสารยับยั้งการดูดซึมกลับของโดพามีนและนอร์เอพิเนฟรินอย่างอ่อน แต่ไม่มีผลต่อการดูดซึมกลับของเซโรโทนิน โดยปกติจะรับประทานวันละ 3 ครั้ง หรือวันละ 2 ครั้งเมื่อใช้รูปแบบออกฤทธิ์ช้าที่เพิ่งเปิดตัวใหม่ บูโพรพิออนไม่มีผลต่อสมรรถภาพทางเพศ ซึ่งถือเป็นข้อดีอย่างยิ่ง ซึ่งแตกต่างจากยาต้านอาการซึมเศร้าชนิดอื่นๆ โดยเฉพาะ SSRI นอกจากนี้ บูโพรพิออนไม่มีผลต้านโคลิเนอร์จิก และน้ำหนักขึ้นได้น้อยมากเมื่อรับประทานยาชนิดนี้ มีหลักฐานว่าบูโพรพิออนมีโอกาสน้อยที่จะกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนผ่านจากภาวะซึมเศร้าไปสู่ความคลั่งไคล้ในผู้ป่วยโรคอารมณ์สองขั้ว

บูโพรพิออนถูกถอนออกจากตลาดยาของสหรัฐอเมริกาหลังจากเกิดอาการชักในผู้ป่วยโรคบูโพรพิออนหลายรายที่ใช้ยาดังกล่าว เมื่อรับประทานบูโพรพิออนรูปแบบมาตรฐานในขนาดยาไม่เกิน 450 มก./วัน โอกาสเกิดอาการชักคือ 0.33-0.44% (เพื่อเปรียบเทียบ: เมื่อรับประทานกรดเกลือ 100 มก./วัน โอกาสเกิดอาการชักคือ 0.1% และเมื่อรับประทานกรดเกลือ 200 มก./วัน โอกาสเกิดอาการชักคือ 0.6-0.9%) การรักษาด้วยบูโพรพิออนรูปแบบมาตรฐานเริ่มต้นด้วยขนาดยา 75-100 มก./วัน จากนั้นจึงเพิ่มเป็น 150-450 มก./วัน เพื่อลดความเสี่ยงของอาการชักเมื่อใช้บูโพรพิออนรูปแบบมาตรฐาน แนะนำให้รับประทานครั้งละมากกว่า 150 มก. โดยควรเว้นระยะห่างระหว่างการให้ยาอย่างน้อย 4 ชั่วโมง โดยทั่วไปแล้ว บูโพรพิออนรูปแบบออกฤทธิ์ช้าจะกำหนดให้รับประทานวันละ 150 มก. สองครั้ง ความเสี่ยงของอาการชักจะลดลงเมื่อใช้รูปแบบนี้ ซึ่งอาจเป็นเพราะความเข้มข้นสูงสุดของยาต่ำกว่า บูโพรพิออนได้รับการอนุมัติจาก FDA เมื่อไม่นานนี้สำหรับการรักษาการติดนิโคติน และปัจจุบันมีการทำตลาดภายใต้ชื่อทางการค้าว่าไซแบน

สารยับยั้งการดูดซึมกลับแบบเลือกสรร

ปัจจุบันมีการใช้ยาในกลุ่ม SSRI อยู่ 5 ชนิด ได้แก่ ฟลูออกซิทีน เซอร์ทราลีน พารอกซิทีน ฟลูวอกซามีน และซิทาโลแพรม ยาเหล่านี้ล้วนมีประสิทธิภาพในการรักษาอาการซึมเศร้าขั้นรุนแรง ยาบางชนิดยังได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในการรักษาโรคซึมเศร้าแบบรุนแรง อาการซึมเศร้าแบบรุนแรงของโรคอารมณ์สองขั้ว โรคอารมณ์แปรปรวนในระยะก่อนมีประจำเดือน โรคตื่นตระหนก โรคเครียดหลังเหตุการณ์สะเทือนขวัญ โรคย้ำคิดย้ำทำ และโรคกลัวสังคม ยาเหล่านี้ล้วนออกฤทธิ์โดยยับยั้งการดูดซึมกลับของเซโรโทนินโดยปลายประสาทก่อนไซแนปส์ แม้ว่า SSRI ทั้งหมดจะมีความคล้ายคลึงกันมากกว่าความแตกต่าง และดูเหมือนจะมีกลไกการออกฤทธิ์เหมือนกัน แต่ยาเหล่านี้ก็มีผลข้างเคียง ปฏิกิริยาระหว่างยา และเภสัชจลนศาสตร์ที่แตกต่างกัน การที่ยาต้านอาการซึมเศร้าชนิดใดชนิดหนึ่งในกลุ่มนี้ไม่มีประสิทธิผล ไม่ได้หมายความว่ายาต้านอาการซึมเศร้าอีกชนิดหนึ่งจะไม่มีประสิทธิภาพ อย่างไรก็ตาม แนวทางหลายฉบับแนะนำให้เปลี่ยนไปใช้ยาต้านอาการซึมเศร้าจากกลุ่มยาอื่นในกรณีที่ยาออกฤทธิ์ไม่ได้ผล

ฟลูออกซิทีน ฟลูออกซิทีนเป็นยาต้านอาการซึมเศร้าที่ใช้กันอย่างแพร่หลายที่สุดชนิดหนึ่งในปัจจุบัน การแนะนำยานี้ในปี 1988 ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงครั้งสำคัญในการรักษาภาวะซึมเศร้า ปัจจุบันฟลูออกซิทีนได้รับการอนุมัติให้ใช้ในโรคซึมเศร้า โรคย้ำคิดย้ำทำ และโรคบูลิเมีย นอกจากนี้ ตามการศึกษาวิจัยแบบควบคุม ยานี้ยังมีประสิทธิภาพในการรักษาโรคทางอารมณ์และความวิตกกังวลอื่นๆ อีกหลายชนิด รวมถึงโรคอารมณ์แปรปรวนในระยะก่อนมีประจำเดือน (Late luteal phase dysphoric disorder) และโรคตื่นตระหนก

ต่างจาก TCA ซึ่งมีกราฟปริมาณยาต่อผลการรักษาภาวะซึมเศร้าที่ค่อนข้างชัน ฟลูออกซิทีนมีกราฟปริมาณยาต่อผลการรักษาแบบแบนในช่วง 5 ถึง 80 มก./วัน ความยากลำบากบางประการในการตีความความสัมพันธ์นี้เกี่ยวข้องกับระยะเวลาการขับถ่ายครึ่งหนึ่งที่ยาวนานของฟลูออกซิทีนและนอร์ฟลูออกซิทีน ซึ่งเป็นเมแทบอไลต์หลักของมัน ซึ่งสามารถยับยั้งการดูดซึมกลับของเซโรโทนินได้เช่นกัน สำหรับฟลูออกซิทีน ระยะเวลาคือ 1-3 วัน (ในช่วงเริ่มต้นการรักษา) และ 4-6 วัน (เมื่อใช้ในระยะยาว) ระยะเวลาการขับถ่ายครึ่งหนึ่งของนอร์ฟลูออกซิทีน ไม่ว่าจะใช้เป็นระยะเวลานานเท่าใด ก็คือ 4-16 วัน

การทดลองแบบควบคุมด้วยยาหลอกและการศึกษาวิจัยเชิงเปรียบเทียบกับยาต้านอาการซึมเศร้าชนิดอื่น ซึ่งเกี่ยวข้องกับผู้ป่วยโรคซึมเศร้าหลายพันคน ได้แสดงให้เห็นข้อดีของฟลูออกซิทีนอย่างสม่ำเสมอ ฟลูออกซิทีนไม่ก่อให้เกิดผลข้างเคียงจากระบบหัวใจและหลอดเลือด จึงปลอดภัยกว่า TCA ฟลูออกซิทีนไม่มีผลทางคลินิกที่สำคัญต่อตัวรับ M-cholinergic ตัวรับ histamine H1 ตัวรับ alpha1-adrenergic รวมถึงตัวรับ serotonin 5-HT1 และ 5-HT2 ซึ่งอธิบายผลข้างเคียงที่เอื้ออำนวยมากกว่าเมื่อเทียบกับ TCA ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดของฟลูออกซิทีน ได้แก่ อาการปวดศีรษะ หงุดหงิด นอนไม่หลับ ง่วงนอน วิตกกังวล และอาการสั่น อาการอะคาธิเซีย (ความรู้สึกกระสับกระส่ายภายในร่างกายที่ลดลงเมื่อมีกิจกรรมทางการเคลื่อนไหว) และอาการเกร็ง ซึ่งมักเกิดขึ้นเมื่อรับประทานยาคลายประสาทนั้นพบได้น้อย ผลข้างเคียงจากระบบทางเดินอาหารมักเกิดขึ้น ได้แก่ คลื่นไส้ ท้องเสีย ปากแห้ง เบื่ออาหาร อาหารไม่ย่อย หลังจากนำยานี้มาใช้จริง พบว่ายาไม่ได้ทำให้เกิดอาการคลื่นไส้บ่อยเท่าที่พบในการศึกษาวิจัยที่ขึ้นทะเบียน นอกจากนี้ อาการคลื่นไส้สามารถลดลงได้หากใช้ยาในระหว่างหรือหลังอาหาร และลดขนาดยาเริ่มต้นในผู้ป่วยที่ไวต่อยานี้เป็นพิเศษ โดยทั่วไป อาการคลื่นไส้จะเกิดขึ้นชั่วคราว

ในทางกลับกัน ความถี่ของภาวะเสื่อมสมรรถภาพทางเพศในการศึกษาวิจัยที่ลงทะเบียนนั้นต่ำกว่าที่เป็นจริงในทางปฏิบัติ ซึ่งอาจเป็นเพราะว่าในการศึกษาในระยะแรก ผู้ป่วยไม่ได้รับคำถามเกี่ยวกับภาวะผิดปกติดังกล่าว SSRI อาจทำให้การถึงจุดสุดยอดล่าช้าหรือภาวะไม่ถึงจุดสุดยอด ความต้องการทางเพศลดลง มีการเสนอมาตรการต่างๆ เพื่อแก้ไขผลข้างเคียงนี้ ได้แก่ การลดขนาดยา การหยุดใช้ยา (สำหรับยาที่มีครึ่งชีวิตสั้น) และการให้ยาบูสพิโรน โยฮิมบีน อะแมนทาดีน ไซโปรเฮปทาดีน หรือบูโพรพิออนเพิ่มเติม

ขนาดเริ่มต้นที่แนะนำของฟลูออกซิทีนคือ 20 มก./วัน แม้ว่าผู้ป่วยที่มีอาการแพ้ต่อผลข้างเคียงของยาอาจเริ่มต้นด้วยขนาดที่ต่ำกว่าก็ได้ ในผู้ป่วยโรคซึมเศร้าหรือโรคซึมเศร้าหลายราย ขนาดยา 20 มก./วันจะช่วยให้อาการดีขึ้น แต่ผู้ป่วยบางรายอาจต้องใช้ขนาดยาที่สูงกว่า ควรปรับขนาดยาอย่างช้าๆ เนื่องจากจะเกิดภาวะคงที่หลังจากเพิ่มขนาดยาแต่ละครั้งหลังจาก 40-80 วัน หากฤทธิ์ต้านอาการซึมเศร้าลดลงในระหว่างการรักษาด้วย SSRI ในระยะยาว มักจะสามารถเพิ่มประสิทธิภาพได้โดยเพิ่มหรือลดขนาดยา ฟลูออกซิทีนมักต้องใช้ขนาดยาที่สูงขึ้นในการรักษาโรคย้ำคิดย้ำทำมากกว่าโรคซึมเศร้าขั้นรุนแรง

เซอร์ทราลีน เป็น SSRI ตัวที่สองที่ใช้ในสหรัฐอเมริกาเพื่อรักษาอาการซึมเศร้า นอกจากนี้ยังได้รับการอนุมัติให้ใช้รักษาโรคย้ำคิดย้ำทำและโรคตื่นตระหนก เซอร์ทราลีนไม่ถูกเผาผลาญเพื่อสร้างสารประกอบออกฤทธิ์ที่มีผลในการรักษา

จากการทดลองทางคลินิกหลายครั้ง พบว่าเซอร์ทราลีนมีประสิทธิภาพในการรักษาอาการซึมเศร้าขั้นรุนแรง การศึกษาวิจัยขนาดเล็กพบว่าเซอร์ทราลีนมีประสิทธิภาพมากกว่าฟลูวอกซามีนในการป้องกันอาการซึมเศร้าซ้ำ การศึกษาวิจัยขนาดใหญ่พบว่าเซอร์ทราลีนในขนาดยาเฉลี่ย 139.6 ± 58.5 มก./วัน เทียบเท่ากับอิมิพรามีนในขนาดยา 198.8 ± 91.2 มก./วัน ในการรักษาโรคซึมเศร้า

ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดของเซอร์ทราลีนคือความผิดปกติของระบบทางเดินอาหาร เช่น คลื่นไส้ ท้องเสีย และอาการอาหารไม่ย่อย นอกจากนี้ ยังมักทำให้เกิดอาการสั่น เวียนศีรษะ นอนไม่หลับ ง่วงซึม เหงื่อออก ปากแห้ง และสมรรถภาพทางเพศเสื่อม

แนะนำให้เริ่มการรักษาด้วยขนาดยา 50 มก./วัน อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยหลายรายสามารถทนต่อขนาดยาเริ่มต้นที่ต่ำกว่าได้ดีกว่า โดยให้ยา 25 มก./วันเป็นเวลา 4 วัน จากนั้นจึงให้ยา 50 มก./วันเป็นเวลา 5 วัน และหลังจากนั้นจึงให้ยา 100 มก./วัน จากการศึกษาแบบควบคุมแบบปิดตาและปรับขนาดยาในผู้ป่วยโรคซึมเศร้า พบว่าขนาดยาที่มีผลการรักษาโดยเฉลี่ยเกิน 100 มก./วัน โดยผู้ป่วยหลายรายต้องได้รับยาในช่วง 100 ถึง 200 มก./วัน

Paroxetine ถูกใช้ในสหรัฐอเมริกาเพื่อรักษาอาการซึมเศร้าตั้งแต่ปี 1993 ต่อมามีการระบุข้อบ่งชี้อื่นๆ เช่น อาการย้ำคิดย้ำทำและอาการตื่นตระหนก ประสิทธิภาพของ Paroxetine ในโรคซึมเศร้าได้รับการพิสูจน์แล้วจากการศึกษาวิจัยแบบควบคุมด้วยยาหลอกแบบปกปิดสองชุด การเปรียบเทียบประสิทธิภาพของขนาดยาที่แตกต่างกันในโรคซึมเศร้าพบว่า Paroxetine มีกราฟของขนาดยาและผลการรักษาที่แบนราบ โดยอยู่ในช่วงขนาดยาตั้งแต่ 20 ถึง 50 มก./วัน อย่างไรก็ตาม ในผู้ป่วยบางราย การเพิ่มขนาดยาจะทำให้ผลการรักษาเพิ่มขึ้น การศึกษาวิจัยเปรียบเทียบในผู้ป่วยนอกแสดงให้เห็นว่า Paroxetine ไม่ด้อยกว่า imipramine, clomipramine, nefazodone และ fluoxetine การศึกษาวิจัยเปรียบเทียบ 2 ครั้งที่ดำเนินการในโรงพยาบาลแสดงให้เห็นว่า Paroxetine ไม่ด้อยกว่า imipramine และ amitriptyline ในด้านประสิทธิภาพ อย่างไรก็ตาม จากการศึกษาเปรียบเทียบอื่นที่ดำเนินการในโรงพยาบาล พบว่า Paroxetine มีประสิทธิผลต่ำกว่า clomipramine ในการศึกษาเปรียบเทียบทั้งหมด Paroxetine ก่อให้เกิดผลข้างเคียงน้อยกว่า TCA ในการศึกษานาน 12 เดือน พบว่า Paroxetine มีผลการรักษาต่อเนื่องเทียบเท่ากับ imipramine แต่ TCA มีจำนวนการถอนยาเนื่องจากผลข้างเคียงที่ทนไม่ได้มากกว่า Paroxetine ถึงสองเท่า

ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดของ Paroxetine ได้แก่ คลื่นไส้ ปากแห้ง ปวดศีรษะ อ่อนแรง ท้องผูก เวียนศีรษะ นอนไม่หลับ ท้องเสีย และสมรรถภาพทางเพศเสื่อม ควรสังเกตว่าอาการปวดหัวก็พบได้บ่อยมากในผู้ป่วยที่ใช้ยาหลอก เช่นเดียวกับ SSRI อื่นๆ อาการคลื่นไส้ในระหว่างการรักษาด้วย Paroxetine สามารถลดลงได้โดยการใช้ยาในระหว่างหรือหลังอาหาร ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ อาการคลื่นไส้จะเป็นเพียงชั่วคราว ขนาดเริ่มต้นที่แนะนำของ Paroxetine คือ 20 มก./วัน สำหรับผู้ป่วยที่มีความไวต่อผลข้างเคียงเป็นพิเศษ ควรเริ่มการรักษาด้วยขนาดที่ต่ำกว่า 10 มก./วัน และหลังจากนั้น 4 วัน อาจเพิ่มเป็น 20 มก./วันได้ การทดลองทางคลินิกแบบควบคุมแสดงให้เห็นว่าขนาดยาที่มีผลขั้นต่ำคือ 20 มก./วัน หากจำเป็นต้องใช้ขนาดยาที่สูงขึ้น ให้เพิ่มขนาดยาทุกๆ 1 สัปดาห์

ฟลูวอกซามีน ในสหรัฐอเมริกาใช้รักษาโรคย้ำคิดย้ำทำ แต่เช่นเดียวกับ SSRI อื่นๆ ฟลูวอกซามีนยังมีประสิทธิภาพในการรักษาอาการซึมเศร้าอีกด้วย ขนาดยาที่ใช้ในการรักษาโดยทั่วไปจะอยู่ระหว่าง 100 ถึง 250 มก./วัน

เวนลาแฟกซีน ยับยั้งการดูดซึมกลับของทั้งเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟริน ตามข้อมูลบางส่วน ความผิดปกติของระบบนอร์อะดรีเนอร์จิกและเซโรโทเนอร์จิกมีความสำคัญในพยาธิสภาพของโรคซึมเศร้า เวนลาแฟกซีนมีผลต่อระบบทั้งสองนี้ แต่ไม่มีผลข้างเคียงที่มีลักษณะเฉพาะของ TCA และไม่จำเป็นต้องมีข้อจำกัดในการใช้ยาอื่นและการรับประทานอาหาร เช่นเดียวกับสารยับยั้ง MAO ในเรื่องนี้ เวนลาแฟกซีนมีคุณสมบัติเฉพาะหลายประการที่แตกต่างจากยาต้านโรคซึมเศร้าชนิดอื่น ซึ่งแตกต่างจาก SSRI เมื่อรักษาภาวะซึมเศร้าด้วยเวนลาแฟกซีน กราฟของปริมาณยา-ผลจะเป็นเส้นตรง เช่นเดียวกับ TCA

การทดลองผู้ป่วยนอกแสดงให้เห็นว่าเวนลาแฟกซีนมีประสิทธิภาพเท่ากับอิมิพรามีนและทราโซโดน การศึกษาทางคลินิกที่ดำเนินการในสถานพยาบาลแสดงให้เห็นว่าเวนลาแฟกซีน (ในขนาดยาเฉลี่ย 200 มก./วัน) มีประสิทธิภาพมากกว่าฟลูออกซิทีน (ในขนาดยาเฉลี่ย 40 มก./วัน) หลังจากการบำบัด 4 และ 6 สัปดาห์ การศึกษาวิจัยหนึ่งแสดงให้เห็นว่าเวนลาแฟกซีนอาจมีประโยชน์ในการรักษาโรคซึมเศร้าที่ดื้อต่อการรักษา ในการศึกษาวิจัยนี้ โรคซึมเศร้าจะถือว่าดื้อต่อการรักษาหาก:

1. สารต้านอาการซึมเศร้าสามชนิดที่แตกต่างกัน ซึ่งการออกฤทธิ์ได้รับการเสริมด้วยสารเสริมฤทธิ์ หรือ
2. ECT และยาต้านซึมเศร้า 2 ชนิดที่มีสารเสริมฤทธิ์ เมื่อถึงสัปดาห์ที่ 12 ของการบำบัดด้วยเวนลาแฟกซีน ผู้ป่วยประมาณ 20% แสดงการตอบสนองอย่างสมบูรณ์ (คะแนน Hamilton Depression Rating Scale < 9) หรือการตอบสนองบางส่วน (คะแนน Hamilton Depression Rating Scale ลดลงอย่างน้อย 50%)

ผลข้างเคียงของเวนลาแฟกซีนนั้นคล้ายคลึงกับผลข้างเคียงของ SSRI โดยอาการที่พบบ่อยที่สุด ได้แก่ อาการอ่อนแรง เหงื่อออก คลื่นไส้ ท้องผูก เบื่ออาหาร อาเจียน ง่วงซึม ปากแห้ง เวียนศีรษะ หงุดหงิด วิตกกังวล อาการสั่น ความผิดปกติของการปรับตัว ความผิดปกติของการหลั่งน้ำอสุจิ/การถึงจุดสุดยอด และสมรรถภาพทางเพศลดลงในผู้ชาย ประสบการณ์ทางคลินิกกับยานี้แสดงให้เห็นว่าภาวะเสื่อมสมรรถภาพทางเพศอาจเกิดขึ้นในผู้หญิงได้เช่นกัน ผลข้างเคียงเหล่านี้หลายประการ โดยเฉพาะอาการคลื่นไส้ สามารถลดน้อยลงได้โดยเริ่มการรักษาด้วยขนาดยาที่ต่ำกว่าที่แนะนำในคำแนะนำสำหรับยา ผู้ป่วยหลายรายสามารถทนต่อเวนลาแฟกซีนได้ดีหากขนาดยาเริ่มต้นคือ 18.75 มก. (ครึ่งเม็ดยา 37.5 มก.) วันละ 2 ครั้ง หลังจาก 6 วัน ให้เพิ่มขนาดยาเป็น 37.5 มก. วันละ 2 ครั้ง ขนาดยาที่มีผลใช้ของเวนลาแฟกซีนอยู่ระหว่าง 75 ถึง 375 มก./วัน

ปัจจุบันมีเวนลาแฟกซีนรูปแบบออกฤทธิ์นาน (เอฟเฟ็กเซอร์ เอ็กซ์อาร์) ในรูปแบบแคปซูลที่มีสารออกฤทธิ์ 37.5 มก. 75 มก. และ 150 มก. การรักษาด้วยยานี้เริ่มต้นที่ขนาดยา 37.5 มก./วัน จากนั้นจึงเพิ่มเป็น 75 มก./วันหลังจากผ่านไป 1 สัปดาห์ ช่วงขนาดยาที่มีผลในกรณีนี้น่าจะเท่ากับเวนลาแฟกซีนรูปแบบปกติ แม้ว่าจะมีการทดสอบเวนลาแฟกซีน เอ็กซ์อาร์ ในการทดลองทางคลินิกที่ขนาดยาสูงสุดถึง 225 มก./วันแล้วก็ตาม รูปแบบออกฤทธิ์นานนี้ก่อให้เกิดผลข้างเคียงน้อยกว่าเวนลาแฟกซีนรูปแบบปกติ

เนฟาโซโดน (เซอร์โซน) เป็นยาต้านอาการซึมเศร้าที่มีโครงสร้างทางเคมีคล้ายกับทราโซโดน เนฟาโซโดนเป็นสารยับยั้งการดูดซึมเซโรโทนินและนอร์เอพิเนฟรินที่อ่อนแอ และเป็นสารต้านตัวรับเซโรโทนิน 5-HT 2 นอกจากนี้ เนฟาโซโดนยังบล็อกตัวรับอัลฟา 1-อะดรีเนอร์จิก ทำให้เกิดความดันโลหิตต่ำเมื่อลุกยืน เห็นได้ชัดว่าเนฟาโซโดนไม่มีผลทางคลินิกที่สำคัญต่อตัวรับอัลฟา 1 และเบตา-อะดรีเนอร์จิก ตัวรับ M-โคลีเนอร์จิก ตัวรับ 5-HT1A ตัวรับโดปามีน และตัวรับ GABA เนฟาโซโดนถูกเผาผลาญเพื่อสร้างสารประกอบออกฤทธิ์หลายชนิด รวมทั้งไฮดรอกซีเนฟาโซโดน (ซึ่งมีคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาคล้ายคลึงกับสารประกอบหลัก) เมตาคลอโรฟีนิลไพเพอราซีน (mCPP) ซึ่งเป็นตัวกระตุ้นตัวรับ 5-HT, β และ 5-HT1C และตัวต่อต้านตัวรับ 5-HT2 และ 5-HT3 และเมแทบอไลต์ไตรอะโซลไดโอน ซึ่งคุณสมบัติของสารเหล่านี้ยังไม่เป็นที่เข้าใจดีนัก ความเข้มข้นของเนฟาโซโดนในพลาสมาจะคงที่ภายใน 4-5 วัน โดยเนฟาโซโดนและไฮดรอกซีเนฟาโซโดนจะสะสมจนมีความเข้มข้นสูงขึ้น 2-4 เท่าเมื่อเทียบกับที่พบหลังจากรับประทานยาครั้งเดียว การรับประทานเนฟาโซโดนพร้อมอาหารจะทำให้การดูดซึมของยาช้าลง ส่งผลให้ความเข้มข้นสูงสุดในพลาสมาลดลง 20%

ในสหรัฐอเมริกา นีฟาโซโดนได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) ให้เป็นยาสำหรับรักษาโรคซึมเศร้า โดยประสิทธิผลของยานี้ในการรักษาอาการซึมเศร้าได้รับการพิสูจน์แล้วจากการศึกษาวิจัยแบบควบคุมด้วยยาหลอก ขนาดยาเฉลี่ยสำหรับการรักษาโรคซึมเศร้าคือ 400-600 มก./วัน โดยแบ่งเป็น 2 ขนาดยา สำหรับการรักษาผู้ป่วยนอก แนะนำให้เริ่มด้วยขนาดยา 50 มก. วันละ 2 ครั้ง จากนั้นจึงค่อยเพิ่มขนาดยาทุกๆ 4-7 วัน

ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดของเนฟาโซโดน ได้แก่ อาการง่วงนอน ปากแห้ง คลื่นไส้ เวียนศีรษะ ท้องผูก อ่อนแรง สับสน และความผิดปกติของการปรับตัว

เนฟาโซโดนยับยั้งการทำงานของไซโตโครม P450 3A และอาจโต้ตอบกับยาที่เป็นสารตั้งต้นของเอนไซม์นี้ นอกจากนี้ ยังโต้ตอบกับยาที่จับกับโปรตีนในพลาสมาด้วย ดังนั้น ผู้ผลิตจึงไม่แนะนำให้ผสมเนฟาโซโดนกับเทอร์เฟนาดีน (เซลแดน) แอสเทมีโซล (จิสมาแนล) ซิสซาไพรด์ (โพรพัลซิด) เมื่อรับประทานร่วมกับดิจอกซินในชายหนุ่ม เนฟาโซโดนจะเพิ่มความเข้มข้นสูงสุดและต่ำสุด 29 และ 27% ตามลำดับ ในขณะที่พื้นที่ใต้เส้นโค้งความเข้มข้น-เวลา (AUC) จะเพิ่มขึ้น 15% ควรใช้ไตรอาโซล (ฮัลเซียน) และอัลปราโซแลม (ซาแน็กซ์) ร่วมกับเนฟาโซโดนด้วยความระมัดระวัง เนื่องจากยาเหล่านี้จะไปยับยั้งการเผาผลาญของเบนโซไดอะซีพีน ไม่สามารถใช้สารยับยั้ง MAO ร่วมกับเนฟาโซโดนได้ เมื่อเปลี่ยนจากสารยับยั้ง MAO เป็นเนฟาโซโดน (หรือในทางกลับกัน) จำเป็นต้องใช้ระยะเวลาการชะล้างค่อนข้างนาน เนฟาโซโดนมีจำหน่ายในรูปแบบเม็ดขนาด 100 มก., 150 มก., 200 มก. และ 250 มก.

Mirtazapine (Remeron) เป็นยาต้านอาการซึมเศร้าแบบเตตราไซคลิกที่มีโครงสร้างเป็นไพเพอราซีน-อะเซพีน ผลการรักษาของ Mirtazapine อธิบายได้จากการเพิ่มการส่งผ่านของนอร์อะดรีเนอร์จิกและเซโรโทนินในระบบประสาทส่วนกลาง จากการทดลองพบว่า Mirtazapine สามารถบล็อกตัวรับอัลฟา 1-อะดรีเนอร์จิก ซึ่งทำให้มีการปล่อยนอร์เอพิเนฟรินและเซโรโทนินจากปลายประสาทเพิ่มขึ้น นอกจากนี้ Mirtazapine ยังเป็นตัวต่อต้านตัวรับ 5-HT2 และ 5-HT3 แต่ไม่มีผลต่อตัวรับ 5-HT1A และ 5-HT1B การบล็อกตัวรับฮีสตามีน H1 อาจเป็นสาเหตุของผลกดประสาทที่เด่นชัดซึ่งเกิดขึ้นเมื่อใช้ยาในขนาดต่ำ ความดันโลหิตต่ำเมื่อลุกยืนพบได้ค่อนข้างน้อย และอาจเกิดจากผลการบล็อกอัลฟา-อะดรีเนอร์จิกในระดับปานกลางของยาที่บริเวณรอบนอก

ความเข้มข้นของมิร์ตาซาพีนในพลาสมาสูงสุดจะถึง 2-4 ชั่วโมงหลังการให้ยา ครึ่งชีวิตอยู่ที่ 20-40 ชั่วโมง มิร์ตาซาพีนถูกเผาผลาญโดยการดีเมทิลเลชันและไฮดรอกซิเลชันตามด้วยการจับคู่กลูคูโรไนด์ ไฮดรอกซิเลชันถูกควบคุมโดยไอโซเอนไซม์ไซโตโครม P450 1A2 และ 2D6 ในขณะที่ไอโซเอนไซม์ 3A เร่งปฏิกิริยาการสร้างเมแทบอไลต์ N-desmethyl และ N-ออกไซด์ มีความสัมพันธ์เชิงเส้นระหว่างขนาดยาและความเข้มข้นของยาในพลาสมาในช่วงขนาดยา 15 ถึง 80 มก./วัน ครึ่งชีวิตเฉลี่ยของมิร์ตาซาพีนในผู้หญิงนานกว่าในผู้ชาย (37 ชั่วโมง) แม้ว่าจะยังไม่ได้กำหนดความสำคัญทางคลินิกของความแตกต่างนี้ก็ตาม

ประสิทธิภาพของมิร์ตาซาพีนในการรักษาโรคซึมเศร้าได้รับการพิสูจน์แล้วจากการศึกษาวิจัยแบบควบคุมด้วยยาหลอกในผู้ป่วยนอกผู้ใหญ่ 4 ครั้ง โดยขนาดยาเฉลี่ยที่มีผลในการศึกษาวิจัยเหล่านี้มีตั้งแต่ 21 ถึง 32 มก./วัน ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดของมิร์ตาซาพีน ได้แก่ อาการง่วงนอน ความอยากอาหารเพิ่มขึ้น น้ำหนักขึ้น และเวียนศีรษะ ผู้ป่วยที่รับประทานมิร์ตาซาพีนร้อยละ 15 มีระดับคอเลสเตอรอลเพิ่มขึ้นมากกว่าร้อยละ 20 หลังรับประทานอาหาร (เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยปกติ) ในการศึกษาวิจัยที่ลงทะเบียน ผู้ป่วย 2 รายจากทั้งหมด 2,796 รายเกิดภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ และผู้ป่วยรายที่สามเกิดภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ ไม่ควรใช้มาร์ตาซาพีนร่วมกับยาต้าน MAO และต้องมีระยะเวลาพักการใช้ยาค่อนข้างนานเมื่อเปลี่ยนจากยานี้ไปใช้ยาต้าน MAO (หรือในทางกลับกัน) ไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับปฏิกิริยาระหว่างมิร์ตาซาพีนกับระบบไซโตโครม P450 ที่มีนัยสำคัญทางคลินิก และยังไม่ได้มีการศึกษาปัญหานี้อย่างเพียงพอ

Mirtazapine มีจำหน่ายในรูปแบบเม็ดขนาด 15 มก. และ 30 มก. โดยปกติขนาดเริ่มต้นคือ 15 มก./วัน จากนั้นจึงเพิ่มขนาดทุก 7-14 วัน หากสังเกตเห็นอาการง่วงนอนในขนาด 7.5-15 มก./วัน อาการมักจะหายไปเมื่อเพิ่มขนาดเป็น 30-45 มก./วัน ในผู้สูงอายุ ตลอดจนกรณีที่มีโรคตับและไต ควรลดขนาดยา Mirtazapine

เภสัชจลนศาสตร์และปฏิกิริยาระหว่างยา

ยาต้านอาการซึมเศร้ารุ่นใหม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในด้านระยะเวลาของช่วงการกำจัดครึ่งหนึ่ง (แตกต่างกันไปตั้งแต่หลายชั่วโมงจนถึงหลายวัน) และระดับของการจับกับโปรตีนในพลาสมา

ความเป็นไปได้ของปฏิกิริยาระหว่างยาของยาต้านอาการซึมเศร้ารุ่นใหม่และยาอื่นๆ กำลังได้รับความสนใจเพิ่มมากขึ้น อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีข้อมูลเพียงพอเกี่ยวกับความสำคัญทางคลินิกและความถี่ของปฏิกิริยาระหว่างยาเหล่านี้ ปฏิกิริยาระหว่างยาสองประเภทที่พบได้บ่อยในยาต้านอาการซึมเศร้า ได้แก่ การแทนที่ยาอื่นจากการจับกับโปรตีนในพลาสมาและการยับยั้งไซโตโครม P450 การเหนี่ยวนำเอนไซม์ไซโตโครม P450 โดยยาต้านอาการซึมเศร้าพบได้น้อยกว่า ในพลาสมา ยาจะจับกับอัลบูมินหรืออัลฟา 1-ไกลโคโปรตีนที่เป็นกรดเป็นหลัก เมื่อสารถูกแทนที่จากการจับกับโปรตีน ความเข้มข้นของยาออกฤทธิ์จะเพิ่มขึ้น ซึ่งอาจส่งผลให้ฤทธิ์เพิ่มขึ้นในขนาดยาเดียวกัน มีข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับปฏิกิริยาระหว่างยาที่เกิดจากการยับยั้งเอนไซม์ไซโตโครม P450 อีกด้วย

ควรพิจารณาถึงปฏิกิริยาระหว่างยาเมื่อเกิดผลการรักษาหรือผลข้างเคียงเมื่อใช้ขนาดยาต่ำกว่าปกติ ปฏิกิริยาระหว่างยาบางอย่างไม่ชัดเจนทางคลินิกและมักไม่สังเกตเห็นจนกว่าจะทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนร้ายแรง ในที่สุด ปฏิกิริยาทางเภสัชจลนศาสตร์จะนำไปสู่ผลทางเภสัชพลวัต

ความสำคัญทางคลินิกของการยับยั้งไซโตโครม P450 ขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายประการ ปัจจัยเสี่ยงต่อปฏิกิริยาระหว่างยา ได้แก่ การใช้ยาหลายชนิดในปริมาณมาก การทำงานของไตและตับบกพร่อง และอายุ ปัจจัยเสี่ยงยังรวมถึงการใช้ยาที่ยับยั้งไซโตโครม P450 เช่น ควินิดีนและเคโตโคนาโซล การตระหนักรู้ถึงปฏิกิริยาระหว่างยาที่อาจเกิดขึ้นและการติดตามอย่างใกล้ชิดถือเป็นวิธีที่ดีที่สุดในการปรับปรุงผลการรักษาและลดโอกาสเกิดผลข้างเคียง