อะไรเป็นตัวกระตุ้นให้เกิดโรค Icenko-Cushing?

สาเหตุของโรค Itsenko-Cushing ยังไม่ได้รับการพิสูจน์ ในผู้หญิง โรค Itsenko-Cushing มักเกิดขึ้นหลังคลอดบุตร จากประวัติผู้ป่วยทั้งชายและหญิง พบว่ามีอาการบาดเจ็บที่ศีรษะ สมองถูกกระทบกระแทกบาดเจ็บที่กะโหลกศีรษะ เยื่อหุ้มสมองอักเสบ เยื่อหุ้มสมองอักเสบ และโรคระบบประสาทส่วนกลางอื่นๆ

พื้นฐานทางพยาธิวิทยาของโรค Itsenko-Cushing คือการเปลี่ยนแปลงกลไกการควบคุมการหลั่ง ACTH เนื่องจากกิจกรรมโดพามีนที่ยับยั้งการหลั่ง CRH และ ACTH ลดลง และโทนเสียงของระบบเซโรโทนินเพิ่มขึ้น กลไกการควบคุมระบบไฮโปทาลามัส-ต่อมใต้สมอง-ต่อมหมวกไตและจังหวะการหลั่ง CRH-ACTH-cortisol ในแต่ละวันจึงหยุดชะงัก หลักการของ "การตอบรับ" ที่มีระดับ ACTH และคอร์ติซอลเพิ่มขึ้นพร้อมกันจะหยุดทำงาน ปฏิกิริยาต่อความเครียดจะหายไป - คอร์ติซอลเพิ่มขึ้นภายใต้อิทธิพลของภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำของอินซูลิน

ในกรณีส่วนใหญ่ ต่อมใต้สมองจะตรวจพบอะดีโนมา โดยพบมาโครอะดีโนมาในผู้ป่วย 10% ในขณะที่ผู้ป่วยที่เหลือมีไมโครอะดีโนมา ซึ่งไม่สามารถตรวจพบได้ด้วยรังสีเอกซ์ธรรมดาของต่อมใต้สมอง และสามารถวินิจฉัยได้โดยใช้เอกซเรย์คอมพิวเตอร์ระหว่างการผ่าตัดต่อมใต้สมองเพื่อวินิจฉัยโรคเท่านั้น (ในผู้ป่วยจำนวนน้อย ไม่พบเนื้องอก แต่ตรวจพบภาวะไฮเปอร์พลาเซียของเซลล์เบโซฟิลิกของต่อมใต้สมองระหว่างการตรวจทางเนื้อเยื่อ)

เซลล์เนื้องอกจากอะดีโนมาของต่อมใต้สมองที่ถูกกำจัดออกในโรค Itsenko-Cushing จะให้ปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันเซลล์เคมีเชิงบวกต่อ ACTH, เบตาไลโปโทรปิน, เบตาเอนดอร์ฟิน, อัลฟา-MSH และเมต-เอ็นเคฟาลิน

ปัจจุบันยังไม่มีการพิสูจน์อย่างแน่ชัดว่าเนื้องอกต่อมใต้สมองในโรค Itsenko-Cushing เป็นเนื้องอกต่อมใต้สมองหลักหรือการพัฒนาของเนื้องอกดังกล่าวเกี่ยวข้องกับความผิดปกติในส่วนที่อยู่เหนือกว่าของระบบประสาทส่วนกลาง โอกาสที่อะดีโนมาจะมาจากส่วนกลางนั้นบ่งชี้ได้จากความผิดปกติของจังหวะการหลั่งของไม่เพียงแต่ ACTH และคอร์ติซอลเท่านั้น แต่ยังรวมถึงฮอร์โมนโซมาโตโทรปิกและโพรแลกติน ความต้านทานต่อคอร์ติโคสเตียรอยด์จากภายนอก และการไม่มีระยะที่ III และ IV ในระยะหลับช้า ซึ่งการตอบสนองต่อสิ่งนี้จะทำให้การหลั่ง ACTH และคอร์ติซอลในแต่ละวันกลับมาเป็นปกติหลังจากเอาเนื้องอกต่อมใต้สมองออกในผู้ป่วยจำนวนมาก อะดีโนมาที่มีการหลั่ง ACTH ส่วนใหญ่จะเกิดขึ้นที่กลีบหน้าของต่อมใต้สมอง (60%) ส่วนที่เหลือจะอยู่ที่ส่วนหลังและส่วนกลาง

พยาธิสภาพของโรค Itsenko-Cushing เกิดจากการหลั่ง ACTH ที่เพิ่มขึ้นของต่อมใต้สมองและการหลั่งคอร์ติซอล คอร์ติโคสเตอรอยด์ อัลโดสเตอรอยด์ และแอนโดรเจนจากเปลือกต่อมหมวกไต ภาวะคอร์ติซอลในเลือดสูงเรื้อรังเป็นเวลานานจะนำไปสู่อาการที่ซับซ้อนของภาวะคอร์ติซอลสูงเกินไป - โรค Itsenko-Cushing

ความผิดปกติในความสัมพันธ์ระหว่างไฮโปทาลามัส ต่อมใต้สมอง และต่อมหมวกไตในระหว่างโรคจะรวมกับการเปลี่ยนแปลงในการหลั่งฮอร์โมนต่อมใต้สมองชนิดอื่นๆ การหลั่งฮอร์โมนโซมาโตโทรปิกจะลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ระดับของโกนาโดโทรปินและ TSH ลดลง และโพรแลกตินเพิ่มขึ้น

การฝ่อของเนื้อเยื่อกล้ามเนื้อและการปรากฏตัวของแถบสีแดงบนผิวหนังบริเวณหน้าท้องและต้นขาเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของการเผาผลาญโปรตีน กระบวนการฝ่อส่งผลต่อกล้ามเนื้อลายและสังเกตเห็นได้ชัดเจนโดยเฉพาะในกล้ามเนื้อของแขนขาส่วนบนและส่วนล่าง เมื่อตรวจเนื้อเยื่อกล้ามเนื้อจะตรวจพบความเสียหายอย่างรุนแรงต่อไมโตคอนเดรีย

รอยแดง รอยแตกลาย ผิวหนังบางและแห้ง ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของโรคคุชชิง มักสัมพันธ์กับภาวะเม็ดเลือดแดงมากและผิวหนังฝ่อเนื่องจากการสลายตัวของเนื้อเยื่อที่เพิ่มขึ้นและการสังเคราะห์คอลลาเจนที่ลดลง ซึ่งนำไปสู่ความโปร่งแสงของเส้นเลือดฝอย ผิวหนังบางและการสะสมของไขมันอย่างรวดเร็วทำให้เกิดรอยแตกลาย (striae) พบได้ในผู้ป่วยร้อยละ 77 และมักเกิดขึ้นก่อนหรือพร้อมกันกับอาการอื่นๆ และเป็นลักษณะเฉพาะของโรคนี้ การไม่มีรอยแตกลายไม่ได้หมายความว่าโรคคุชชิงจะเป็นโรคนี้

ผลของคอร์ติโคสเตียรอยด์หลักในร่างกายที่มีมากเกินไป คือ คอร์ติซอล จะทำให้ระบบเอนไซม์เกิดการหยุดชะงัก กระบวนการแยกและแยกกรดอะมิโนจะเร่งขึ้น ผลลัพธ์ของกระบวนการเหล่านี้คือ อัตราการสลายโปรตีนจะเพิ่มขึ้นและการสังเคราะห์โปรตีนจะช้าลง การหยุดชะงักของการเผาผลาญโปรตีนทำให้การขับไนโตรเจนออกทางปัสสาวะเพิ่มขึ้นและระดับอัลบูมินลดลง

อาการเฉพาะของโรคคือกล้ามเนื้ออ่อนแรง ซึ่งอธิบายได้จากการเปลี่ยนแปลงของกล้ามเนื้อและภาวะโพแทสเซียมในเลือดต่ำ ภาวะด่างในเลือดต่ำเกี่ยวข้องกับผลของกลูโคคอร์ติคอยด์ต่อการเผาผลาญอิเล็กโทรไลต์ ฮอร์โมนส่งเสริมการกักเก็บโซเดียมในร่างกายซึ่งนำไปสู่การขับเกลือโพแทสเซียม ปริมาณโพแทสเซียมในพลาสมา เม็ดเลือดแดง เนื้อเยื่อกล้ามเนื้อ และกล้ามเนื้อหัวใจลดลงอย่างมีนัยสำคัญ

การเกิดโรคความดันโลหิตสูงในโรค Itsenko-Cushing นั้นซับซ้อนและยังไม่เป็นที่เข้าใจ บทบาทที่ไม่ต้องสงสัยคือความผิดปกติของกลไกหลักในการควบคุมโทนของหลอดเลือด การหลั่งกลูโคคอร์ติคอยด์มากเกินไปพร้อมกับกิจกรรมของมิเนอรัลคอร์ติคอยด์ที่เด่นชัด โดยเฉพาะคอร์ติโคสเตอรอยด์และอัลโดสเตอโรนก็มีความสำคัญเช่นกัน ความผิดปกติของระบบเรนิน-แองจิโอเทนซินทำให้เกิดความดันโลหิตสูงอย่างต่อเนื่อง การผลิตคอร์ติซอลมากเกินไปในระยะยาวทำให้มีเรนินเพิ่มขึ้น ซึ่งมีส่วนร่วมในการก่อตัวของแองจิโอเทนซิน I และทำให้ความดันหลอดเลือดเพิ่มขึ้น การสูญเสียโพแทสเซียมของเซลล์กล้ามเนื้อทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการตอบสนองของหลอดเลือดและโทนของหลอดเลือดเพิ่มขึ้น การเสริมผลของคาเทโคลามีนและอะมีนชีวภาพ โดยเฉพาะเซโรโทนิน โดยกลูโคคอร์ติคอยด์ยังมีบทบาทบางอย่างในการเกิดโรคความดันโลหิตสูงอีกด้วย

ในพยาธิสภาพของโรคกระดูกพรุนในโรค Itsenko-Cushing ผลการเผาผลาญของกลูโคคอร์ติคอยด์ต่อเนื้อเยื่อกระดูกมีความสำคัญมาก มวลของเนื้อเยื่อกระดูกเอง รวมถึงเนื้อหาของสารอินทรีย์และส่วนประกอบของมัน (คอลลาเจนและมิวโคโพลีแซ็กคาไรด์) ลดลง กิจกรรมของฟอสฟาเตสด่างลดลง เนื่องจากการรักษามวลและการทำลายโครงสร้างของเมทริกซ์โปรตีน ความสามารถในการตรึงแคลเซียมของเนื้อเยื่อกระดูกจึงลดลง บทบาทสำคัญในการเกิดโรคกระดูกพรุนคือการดูดซึมแคลเซียมในทางเดินอาหารลดลง ซึ่งเกี่ยวข้องกับการยับยั้งกระบวนการไฮดรอกซิเลชันของแคลซิฟีรอล การทำลายส่วนประกอบโปรตีนของกระดูกและการสูญเสียแร่ธาตุรองนำไปสู่โรคกระดูกพรุน การขับแคลเซียมจำนวนมากโดยไตทำให้เกิดภาวะไตอักเสบ การเกิดนิ่วในไต ไตอักเสบจากเชื้อแบคทีเรีย และไตวาย ความผิดปกติของการเผาผลาญคาร์โบไฮเดรตในโรค Itsenko-Cushing จะมาพร้อมกับการเพิ่มขึ้นของการทำงานของเซลล์อัลฟ่า เบตา และ 6 ของตับอ่อน ในการเกิดโรคเบาหวานจากสเตียรอยด์ ภาวะขาดอินซูลิน การดื้อต่ออินซูลิน และระดับฮอร์โมนต้านอินซูลินที่เพิ่มขึ้นมีความสำคัญอย่างยิ่ง

กายวิภาคพยาธิวิทยาของโรค Itsenko-Cushing

ในโรค Itsenko-Cushing ความเสียหายมักเกิดขึ้นเฉพาะที่นิวเคลียสพาราเวนทริคิวลาร์และซูปราออปติกของไฮโปทาลามัส และนำไปสู่ภาวะไฮเปอร์พลาเซียแบบกระจายหรือเฉพาะจุดของคอร์ติโคโทรฟและ/หรือการทำงานมากเกินไปของคอร์ติโคโทรฟ ซึ่งเห็นได้จากการที่เซลล์และออร์แกเนลล์ของคอร์ติโคโทรฟมีขนาดใหญ่ขึ้น ในกว่า 50% ของกรณี ภาวะนี้ส่งผลให้เกิดการสร้างไมโครอะดีโนมาจากเซลล์ที่ผลิต ACTH ซึ่งมีลักษณะการทำงานแบบกึ่งอิสระ บางส่วนเป็นอะดีโนมาของต่อมใต้สมองหลัก ในผู้ป่วย 5-15% อะดีโนมามีลักษณะเป็นเซลล์ฐานและประกอบด้วยเนื้องอกเดี่ยวขนาดเล็กของกลีบหน้าที่มีเม็ดเลือดที่หลั่งจากระบบประสาทเฉพาะที่มีเส้นผ่านศูนย์กลาง 250-700 นาโนเมตร ตั้งอยู่ตามเยื่อหุ้มเซลล์และมัดไมโครฟิลาเมนต์รอบนิวเคลียส อะดีโนมาส่วนใหญ่เป็นแบบเซลล์ผสม (จากเบโซฟิลและโครโมโฟบ) และไม่ค่อยพบเป็นเซลล์ฐาน เนื้องอกโครโมโฟบเป็นเนื้องอกชนิดหนึ่งของเบโซฟิลในกลีบกลางของต่อมใต้สมอง ซึ่งมีหน้าที่ในการสร้าง ACTH คอร์ติโคโทรปิโนมาบางชนิดเป็นเนื้องอกของกลีบกลาง มักมีหลายอันและมีเนื้อเยื่อประสาทอยู่ด้วย ในเนื้อเยื่อของกลีบหน้าที่อยู่รอบเนื้องอก จะสังเกตเห็นไฮยาลินไนเซชันของเบโซฟิล ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของคอร์ติโคสเตียรอยด์ส่วนเกินจากแหล่งใดก็ตาม เซลล์บางส่วนของเนื้อเยื่อพาราอะดีโนมาจะมีการเปลี่ยนแปลงที่เสื่อมสภาพ และเนื้อเยื่อเกี่ยวพันมักจะเป็นไฟโบรซิส คอร์ติโคโทรปิโนมาชนิดร้ายแรงที่มีการเติบโตอย่างรวดเร็วอาจเกิดขึ้นได้

การผลิต ACTH มากเกินไปทำให้มวลของเนื้อเยื่อต่อมหมวกไตเพิ่มขึ้นและการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมการทำงานของเซลล์เนื่องจากจำนวนที่เพิ่มขึ้น (hyperplasia) และการหนาตัวของเนื้อเยื่อ ปรากฏการณ์เหล่านี้เด่นชัดที่สุดในกลุ่มอาการ ACTH ectopic ในเด็ก สัญญาณของกิจกรรมการทำงานของเซลล์ต่อมหมวกไตที่เพิ่มขึ้นจะเด่นชัดในผู้ที่มีอายุมากกว่า 30 ปี - การเกิดไฮเปอร์พลาเซียและการหนาตัวของอวัยวะ ต่อมหมวกไตที่ถูกเอาออกในระยะที่ II ของการรักษาด้วยการผ่าตัดมักจะมีขนาดใหญ่กว่าระยะที่ I เสมอ มวลของต่อมหมวกไตไม่ขึ้นอยู่กับอายุของผู้ป่วยหรือมวลของต่อมหมวกไตที่ถูกเอาออกก่อนหน้านี้ เมื่อดูด้วยกล้องจุลทรรศน์ ต่อมหมวกไตจะมีลักษณะเฉพาะคือมีความหนาของโซนของมัดกล้ามเนื้อและในระดับที่น้อยกว่าคือโซนของตาข่าย การเปลี่ยนแปลงในโซนของไตจะแตกต่างกันไป ตั้งแต่แบบฝ่อไปจนถึงไฮเปอร์พลาเซียเฉพาะจุด ในผู้ป่วย 30% ไฮเปอร์พลาเซียเป็นแบบกระจาย-เป็นก้อน ก้อนเนื้อมักก่อตัวในบริเวณมัดกล้ามเนื้อ โดยมักจะเติบโตผ่านแคปซูลของต่อมหมวกไตและก่อตัวเป็นรูปเห็ดบนพื้นผิว การทำงานของก้อนเนื้อเหล่านี้เทียบได้กับการทำงานของเปลือกสมองทั้งหมด ในผู้ที่มีอายุมากกว่า 40 ปี ก้อนเนื้อของโครงสร้างท่อเทียมที่มีการทำงานต่ำจะก่อตัวขึ้น โดยเซลล์จะเต็มไปด้วยไขมันมากเกินไป ภาวะไฮเปอร์พลาเซียแบบกระจายก้อนเนื้อในผู้ป่วย 1 ใน 3 รายยังเกิดขึ้นในเนื้อเยื่อต่อมหมวกไตส่วนเสริมด้วย

ในรูปแบบวัยรุ่น-วัยรุ่น ซึ่งมักเป็นทางพันธุกรรมของโรค Itsenko-Cushing ที่มีความผิดปกติของต่อมหมวกไตหลายก้อนที่มีสีผิดปกติ ต่อมหมวกไตส่วนหลังจะมีขนาดและมวลปกติ ซึ่งสามารถยืนยันได้ง่ายจากการมีก้อนเนื้อสีน้ำตาลเข้มจำนวนมากบนพื้นผิวที่ตัดออก เมื่อดูด้วยกล้องจุลทรรศน์ จะพบว่าก้อนเนื้อเหล่านี้มีลักษณะเฉพาะคือมีก้อนเนื้อจำนวนมากล้อมรอบด้วยเยื่อหุ้มสมองที่ฝ่อและก่อตัวขึ้นจากเซลล์ขนาดใหญ่ที่มีนิวเคลียสที่ขยายตัวและมักมีรูปร่างหลายแบบ ไซโทพลาซึมเป็นสารออกซิฟิลิก มีเม็ดสีน้ำตาล ต่อมหมวกไตส่วนหลังมีกิจกรรมการทำงานที่สูงผิดปกติ เนื้อเยื่อเกี่ยวพันของก้อนเนื้อถูกแทรกซึมโดยองค์ประกอบของน้ำเหลืองและเซลล์ไขมัน

ภาวะผิดปกติของประจำเดือนและการสืบพันธุ์ในโรค Itsenko-Cushing เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุโพรงมดลูกแบบฝ่อที่เกิดขึ้นเร็วแต่สามารถกลับคืนสู่สภาพเดิมได้ โดยชั้นที่ทำหน้าที่จะบางลง จำนวนต่อมลดลง และเนื้อเยื่อที่เหลือจะเสื่อมเป็นซีสต์ การเปลี่ยนแปลงในรังไข่จะเกิดขึ้นในภายหลัง โดยจะลดน้อยลงจนกลายเป็นการเปลี่ยนแปลงแบบฝ่อเนื่องจากการตายของระบบฟอลลิเคิล ความผิดปกติของการเจริญเติบโตของฟอลลิเคิลที่เหลือ เนื้อเยื่อระหว่างช่องมดลูกฝ่อลง เซลล์ฮิลัสหายไป และองค์ประกอบต่างๆ ของเครือข่ายรังไข่ลดลง

การเปลี่ยนแปลงแบบฝ่อตัวพร้อมกับการลดลงของกิจกรรมการทำงานยังเกิดกับต่อมไร้ท่ออื่นๆ ด้วย เช่น อัณฑะ ต่อมพาราไทรอยด์ เป็นต้น