การใช้ยาฮอร์โมนสำหรับ hyperplasia เยื่อบุโพรงมดลูกผิดปรกติ

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (RE) เป็น nosological รูปแบบชั้นนำในหมู่โรคมะเร็งนรีเวชและสองในสามของผู้ป่วยจะฉันของกระบวนการก่อโรคก่อนหน้านี้ศูนย์รวมและจะได้รับการเปลี่ยนแปลงกระบวนการมะเร็ง - ผิดปรกติ hyperplasia เยื่อบุโพรงมดลูก (AGE) แนวโน้มที่ทันสมัยในการรักษาโรคมะเร็งและ precancer ที่เกี่ยวข้องกับการประยุกต์ใช้วิธีการและอวัยวะที่มีอยู่แนวทางการรักษาของผู้ป่วยที่มีโรคเยื่อบุโพรงมดลูกผิดปกติมีประสิทธิภาพแตกต่างกัน - โดยการรักษาที่สมบูรณ์เพื่อความก้าวหน้าต่อไปและเกิดขึ้นอีก การแพร่กระจายตัวบ่งชี้ประสิทธิภาพนั้นเกี่ยวข้องกับลักษณะทางชีววิทยาของกระบวนการทางพยาธิวิทยาของ endometrium และต้องการการค้นหาเครื่องหมาย prognostic ใหม่ เครื่องหมายทางชีวภาพที่กำหนดความก้าวร้าวของกระบวนการทางพยาธิวิทยาใน endometrium และผลของการรักษาสามารถ methylation ของยีน ESR. นอกจากนี้ใน 15-40% ของกรณีของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกในเนื้องอกมีความไม่แน่นอนทางพันธุกรรมสูงซึ่งจะถูกเปิดเผยโดยผลของการวิเคราะห์เครื่องหมาย microsatellite - ความไม่เสถียร microsatellite (MSI+). ซึ่งหมายความว่ายีนของเอนไซม์ซ่อมแซมดีเอ็นเอสามารถกลายพันธุ์ได้ มีข้อเสนอแนะว่าเอ็มเอสไอพัฒนาพยาธิสภาพที่ไม่เป็นพิษของ endometrium และส่งเสริมความก้าวหน้าของโรคซึ่งจำเป็นต้องศึกษาเพิ่มเติม.

ดังนั้นความมุ่งมั่นของความสัมพันธ์ระหว่างประสิทธิภาพของการรักษา hyperplasia ผิดปกติของ endometrium และแผลเป็นโมเลกุลต้นแบบเปิดโอกาสในการระบุเครื่องหมายใหม่สำหรับการปรับปรุงผลการรักษาและการป้องกันมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก.

การศึกษานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาประสิทธิผลทางคลินิกความถี่ของการกลับเป็นซ้ำและความก้าวหน้าของ hyperplasia endometrial ผิดปรกติโดยใช้การรักษาด้วยฮอร์โมนในผู้ป่วยขึ้นอยู่กับอายุการปรากฏตัวของ MSI และ methylation ของยีน ESR.

ได้รับการตรวจสอบผู้ป่วยที่มีภาวะ hyperplasia ผิดปรกติของ endometrium ที่มีอายุตั้งแต่ 35 ถึง 69 ปีซึ่งอายุเฉลี่ยอยู่ที่ 55,7±5,3 ปี ผู้ป่วยแบ่งเป็น 3 กลุ่มคือกลุ่มที่ 1 ผู้ป่วยที่มีอาการ MSI (п = 15); กลุ่มที่ 2 - ผู้ป่วยที่มี methylation ของยีน ESR (п = 22), กลุ่มที่ 3 - ผู้ป่วยที่มี MSI และ methylation ของยีน ESR (п = 10). กลุ่มควบคุมประกอบด้วยผู้ป่วยอายุ 20 ปีที่ไม่มีความผิดปกติของยีนที่ตรวจพบ การวินิจฉัยในทุกกรณีได้รับการยืนยัน morphologically หลังจากการขูดรีดวินิจฉัยและ / หรือ hysteroscopy กับ biopsy เป้าหมาย การตรวจเนื้อเยื่อเนื้อเยื่อวิทยาเป็นไปตามขั้นตอนมาตรฐาน.

У ผู้ป่วยทั้งหมดในเนื้อเยื่อโดยปฏิกิริยาลูกโซ่โพลิเมอร์, การปรากฏตัวของ MSI+ и methylation ของยีน ESR. หลังจากการแยก DNA จากเนื้อเยื่อ (endometrium hyperplastic) ด้วยวิธีฟีนอล methylation ของ promoter region ของยีน ESR, ซึ่ง DNA ได้รับการรักษาด้วยเอนไซม์ที่มีความละเอียดอ่อน methyl ความพร้อมใช้งาน MSI+ จีโนมถูกกำหนดโดยใช้เครื่องหมาย BAT 25 และ BAT 26 การศึกษาได้ดำเนินการที่ห้องปฏิบัติการ Virola ของ Kharkov Medical Academy of Postgraduate Education ผู้ป่วยทุกรายได้รับการรักษาด้วยฮอร์โมนตามแผนงานตามพิธีสารกระทรวงสาธารณสุขของประเทศยูเครน 31.12.2004 г. № 676. ประสิทธิภาพของการรักษาด้วยฮอร์โมนได้รับการประเมินโดยความถี่ของการร้องเรียนการกำเริบและความก้าวหน้าของโรค ข้อมูลที่ได้รับจากการตรวจสอบถูกประมวลผลตามวิธีการทั่วไปของสถิติการเปลี่ยนแปลงโดยใช้เกณฑ์ x2-

ข้อมูลที่ได้รับเกี่ยวกับประสิทธิภาพทางคลินิกของการรักษาด้วยฮอร์โมนในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของการเกิด endometrial hyperplasia ผิดปรกติขึ้นอยู่กับการปรากฏตัว MSI+ и methylation ESR ยีนแสดงให้เห็นว่าความถี่ของการมีเลือดออกวัฏจักรก่อนการรักษาเป็นเปอร์เซ็นต์ก็ nezavismoy ว่าผู้ป่วยความไม่แน่นอนไมโคร, ความผิดปกติของยีน epigenetic ESR หรือของทั้งสองประเภทของความผิดปกติทางพันธุกรรมที่คล้ายกัน หลังจากได้รับการรักษาเป็นเวลา 3 เดือนความถี่ของการตกเลือดแบบไม่เป็นวงกลมในกลุ่มควบคุมและในผู้ป่วยทั้งสองชนิดลดลง 1.5 เท่าในสตรี MSI+ - в 1,25 และในกลุ่มที่มี methylation ของยีน ESR - в 1,4 ครั้ง หลังจากสิ้นสุดการรักษาพบว่าอาการที่ได้รับการตรวจพบน้อยมากและมีผลทางคลินิกที่ดีที่สุดในกลุ่มควบคุม (ความถี่ในการร้องเรียนลดลง 6 ครั้ง) ในกลุ่มผู้ป่วยที่เหลือพบว่าความถี่ของการตกเลือดแบบไม่เป็นวงกลมลดลงเล็กน้อยและขึ้นอยู่กับชนิดของการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรม ผลกระทบทางคลินิกที่ดีที่สุดคือความผิดปกติของยีน epigenetic ในผู้ป่วย ESR (ความถี่ของการร้องเรียนลดลง 3.5 เท่า) และที่เลวร้ายที่สุด - ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีการรวมกันของฟีโนไทป์ MSI+ и การละเมิดการแสดงออกของยีน ESR (ความถี่ของการร้องเรียนลดลง 1.5 เท่า).

До จุดเริ่มต้นของการรักษาความถี่ของการมีเลือดออกก่อนและหลังมีประจำเดือนในกลุ่มที่ได้รับการวิเคราะห์แตกต่างกันไปในแต่ละครั้ง: พบผู้ป่วยที่มีความผิดปกติทางพันธุกรรมทั้งสองประเภทอย่างน้อยที่สุด (30%) и บ่อยขึ้น - ในผู้ป่วยที่มี methylation ของยีน ESR (45 % กรณี).

การวิเคราะห์ประสิทธิผลของการรักษาแบบระหวางระหวางกาลมีการเปลี่ยนแปลงทางบวกที่ชัดเจนในทุกกลุมผูป patients วย หลังจากได้รับการบำบัดเสร็จสิ้นแล้วกลุ่มควบคุมและกลุ่มที่ 2 ได้รับผลดีที่สุดคือความถี่ในการร้องเรียนลดลง 8 และ 5 เท่าตามลำดับ ประสิทธิภาพของการรักษาผู้ป่วยที่มีความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์ (กลุ่มที่ 1) หรือความผิดปกติทางพันธุกรรมทั้งสองประเภท (กลุ่มที่ 3) มีน้อย (ความถี่ในการร้องเรียนลดลง 3 ครั้ง).

ความถี่ของภาวะ menorrhagia ก่อนการรักษาเริ่มตั้งแต่ 33,3 % у ผู้ป่วยที่มีฟีโนไทป์ MSI+ до 50% у ผู้ป่วยกลุ่มควบคุม ผลการรักษาใน 3 เดือนพบได้ในทุกกลุ่มผู้ป่วย 1,25 ครั้งในลักษณะของฟีโนไทป์ MSI+ до 2,5 ครั้งในกลุ่มควบคุม) หลังจากเสร็จสิ้นการรักษาแล้วความถี่ของ menorrhagia ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ แต่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ กลุ่มควบคุมและผู้ป่วยกลุ่มที่ 1 มีความถี่ในการเกิดภาวะ menorrhagia ลดลง 10 และ 5 เท่าตามลำดับ).

До จุดเริ่มต้นของการรักษาอาการปวดท้องที่เกี่ยวกับการมีประจำเดือน 20-31,8% ของคดี การวิเคราะห์ประสิทธิผลของการรักษาระหว่างกาลมีแนวโน้มเป็นบวกในทุกกลุ่มผู้ป่วยยกเว้นผู้ป่วยที่มีอาการดังกล่าว MSI+. В то же ระยะเวลาหลังจาก 6 เดือนในทุกกลุ่มพบว่าประสิทธิผลของการรักษา: ความถี่ของการร้องเรียนลดลงในกลุ่มควบคุม 5 เท่า; ในกลุ่มที่มีความผิดปกติของยีนจีโนไทป์ ESR - в 3,5 ครั้ง; แต่ในผู้ป่วยด้วย MSI+ и с ทั้งสองชนิดของความผิดปกติทางพันธุกรรมของอาการปวดท้องลดลงที่เกี่ยวข้องกับการมีประจำเดือนได้หายไป.

ปวดท้องลดลงไม่เกี่ยวเนื่องกับการมีประจำเดือนน้อยกว่าการมีประจำเดือนและความถี่ของพวกเขาอยู่ในช่วง 13,3% (กลุ่ม 1) ถึง 20,0% (กลุ่ม 3) การประเมินผลการรักษาหลังจาก 3 เดือนนับจากเริ่มแรกพบว่ามีผลในแง่บวกในทุกกลุ่มผู้ป่วยยกเว้นผู้ป่วยที่มีอาการร่วมกัน MSI+ с methylation ของยีน ESR. หลังจากสิ้นสุดการรักษาพบว่าประสิทธิภาพของยาลดลงในทุกกลุ่มผู้ป่วยและมีลักษณะการหายปวดท้องลดลงที่ไม่เกี่ยวข้องกับการมีประจำเดือนยกเว้นสำหรับผู้ป่วยที่มีการหยุดชะงักของการทำงานของยีน ESR, у ความถี่ของอาการนี้ลดลง 3 ครั้ง.

ดังนั้นการวิเคราะห์ประสิทธิภาพทางคลินิกของการรักษาด้วยฮอร์โมนในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของการเกิด endometrial hyperplasia ผิดปรกติขึ้นอยู่กับการปรากฏตัว MSI+ и การละเมิดการทำงานของยีน ESR ทำให้สามารถสร้างแนวโน้มได้หลายอย่าง ผู้ป่วยส่วนใหญ่ทุกกลุ่มมีความถี่ในการร้องเรียนก่อนการรักษา ความแตกต่างประกอบด้วยอัตราการมีประจำเดือนและในระดับน้อยอาการปวดในช่องท้องลดลง อย่างไรก็ตามอาการเหล่านี้ไม่ได้ขึ้นอยู่กับความผิดปกติทางพันธุกรรมที่วิเคราะห์ ประการที่สองการวิเคราะห์ประสิทธิผลของการรักษาที่ดำเนินการผ่าน 3 เดือนแสดงให้เห็นว่าในขั้นตอนนี้มีแนวโน้มที่ชัดเจนในการลดความถี่ของอาการทั่วไป แนวโน้มนี้จะคงอยู่ต่อไปในอีกหลายเดือนของการรักษา ดังนั้นการวิเคราะห์ขั้นกลางของประสิทธิภาพของการรักษาเป็นขั้นตอนสำคัญของการบำบัดซึ่งต้องดำเนินการเพื่อกำหนดและแก้ไขกลยุทธ์เพิ่มเติม ประการที่สามในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติในวัยเจริญพันธุ์และในช่วงก่อนตั้งครรภ์ที่มีภาวะ hyperplasia ผิดปกติของ endometrium ประสิทธิผลของการรักษาแตกต่างกันในกลุ่มที่ทำการศึกษา การลดลงของความถี่ในการเกิดอาการพบมากที่สุดในกลุ่มควบคุมและในส่วนที่เหลือ กลุ่มประสิทธิภาพลดลง 1,5-3 ครั้งและยังขึ้นอยู่กับชนิดของความผิดปกติทางพันธุกรรม ดังนั้นจึงลดลงต่ำที่สุดในความถี่ของอาการได้รับการสังเกตในกลุ่มของผู้ป่วยที่มีการรวมกันของความไม่เสถียร microsatellite ของจีโนมที่มีการละเมิดการแสดงออกของยีน ESR.

ผู้ป่วยในวัยเจริญพันธุ์โดยไม่คำนึงถึงตัวตน MSI+ и methylation ของยีน ESR มีผลการรักษาดีขึ้น.

การวิเคราะห์ประสิทธิผลของการรักษาในผู้ป่วยที่มีวัยเจริญพันธุ์แสดงให้เห็นว่าไม่มีอาการกำเริบในกลุ่มควบคุม การปรากฏตัวของ epigenetic disorder ในยีน ESR ในผู้ป่วยแย่ลงผลการรักษาและอาการ 28,6% กรณี hyperplasia ผิดปกติที่เกิดขึ้นจาก endometrium ผลที่แย่ที่สุดถูกบันทึกไว้ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีฟีโนไทป์ MSI+, а в การรวมกันของความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลท์ของจีโนมที่มีความบกพร่องของยีน ESR ดีขึ้นบ้าง มันไม่ถูกต้องที่จะพูดเกี่ยวกับความน่าเชื่อถือของผลลัพธ์ที่ได้เนื่องจากจำนวนผู้ป่วยที่มีความไม่เสถียรของจีโนมของจีโนมหรือการรวมกัน MSI+ с methylation ของยีน ESR. อย่างไรก็ตามโดยทั่วไปสำหรับผู้หญิงในยุคนี้กับการพัฒนาของความผิดปกติทางพันธุกรรมของพวกเขาลดลงอย่างมีนัยสำคัญในประสิทธิภาพของการรักษาด้วยฮอร์โมน.

ผู้ป่วยที่เป็น perimenopause มีปฏิกิริยาแย่ลงกับวิธีการรักษาที่ใช้ ดังนั้นความถี่ของการกลับเป็นซ้ำของ endometrial hyperplasia ผิดปกติในกลุ่มควบคุมคือ 22,2 %. การพัฒนาความผิดปกติทางพันธุกรรมในสตรีลดลงอย่างมีนัยสำคัญในประสิทธิผลของการรักษา เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมพบว่าผลลัพธ์ที่เลวร้ายยิ่งกว่าในกลุ่มผู้ป่วยที่มีความเสถียรของไมโครแซทเทลไลท์ของจีโนม (60,0 % กรณีการกำเริบ, หน้า < 0,05) и เมื่อรวมกัน MSI+ с methylation ของยีน ESR (66,7% กรณีการกำเริบ, หน้า < 0,01). У ผู้ป่วยที่มีการแสดงออกของยีน ESR ลดลงผลการรักษาลดลง 2.3 เท่าเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม (p > 0,05). К โดยเฉพาะผู้หญิงในกลุ่มอายุนี้ควรจะรวมถึงไม่เพียง แต่เป็นความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในอัตราการกำเริบของโรคความผิดปกติของเยื่อบุโพรงมดลูกขึ้นอยู่กับปัจจัยทางพันธุกรรม แต่ยังร้อยละที่สำคัญ - มากกว่าครึ่งหนึ่งของการสังเกตการณ์ที่ได้รับการตั้งข้อสังเกตอาการกำเริบและความก้าวหน้าของ hyperplasia ผิดปกติในโรคมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก.

จำนวนผู้ป่วยที่มี hyperplasia endometrial ผิดปกติในวัยหมดประจำเดือนในกลุ่มการวิเคราะห์มีขนาดเล็กซึ่งไม่อนุญาตให้พูดเกี่ยวกับความน่าเชื่อถือของผลลัพธ์ อย่างไรก็ตามแนวโน้มที่ระบุในกลุ่มอายุนี้สอดคล้องกับผลลัพธ์ที่ได้รับในผู้ป่วยในกลุ่มอายุอื่น ๆ ในการนี้เราสามารถพูดได้ด้วยเหตุผลที่ดีว่ามีความสัมพันธ์ระหว่างความถี่ของการกำเริบและความผิดปกติทางพันธุกรรม โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกลุ่มควบคุมความถี่ของการกลับเป็นซ้ำของ endometrial hyperplasia ผิดปกติมีน้อย ผลลัพธ์ที่เลวร้ายที่สุดคือกลุ่มผู้ป่วยที่มีฟีโนไทป์ MSI+ и в การรวมกันของความไม่เสถียรของ microsatellite กับการรบกวนยีนของ epigenetic ESR. ผลการรักษาผู้ป่วย methylation ของยีน ESR มีความรุนแรงกว่ากลุ่มควบคุม 2 เท่า.

ดังนั้นการวิเคราะห์แสดงให้เห็นถึงความผันผวนอย่างมีนัยสำคัญในความถี่ของการเกิดขึ้นอีกครั้งและความก้าวหน้าของโรคในผู้ป่วยที่มี hyperplasia ผิดปกติของ endometrium กับผลการรักษาขึ้นอยู่กับอายุและสถานะของผู้ป่วย MSI+ и/หรือ methylation ของยีน ESR. У สตรีวัยเจริญพันธุ์ได้รับผลลัพธ์ที่ดีที่สุดในการรักษา เมื่ออายุเพิ่มขึ้นความถี่ของการเกิดซ้ำและความก้าวหน้าของโรคในผู้ป่วยเพิ่มขึ้น อย่างไรก็ตามความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์ในจีโนมการยับยั้ง epigenetic ของยีน ESR หรือการรวมกันของยาลดประสิทธิภาพในการรักษา การพึ่งพาอาศัยกันนี้พบได้ในสตรีทุกวัยและมีความเกี่ยวข้องกับประเภทของความผิดปกติ โดยเฉพาะอย่างยิ่งการละเมิดการแสดงออกของยีน ESR ทำให้มีการเพิ่มขึ้นของความถี่ของการกลับเป็นซ้ำของ endometrial hyperplasia ผิดปกติ (3 เท่าเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม p. < 0,01). การวินิจฉัยผู้ป่วยด้วยความไม่เสถียรของ microsatellite ของจีโนมมีขนาดใหญ่ (1.4 เท่าเมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่มี methylation ของยีน) ESR) การเพิ่มขึ้นของจำนวน relapses และความคืบหน้าของโรค การรวมกันในผู้ป่วย MSI+ и methylation ของยีน ESR ลดประสิทธิภาพของการรักษาได้เล็กน้อยเมื่อเทียบกับกลุ่มผู้ป่วยที่มีความไม่เสถียรของ microsaallitic เพียงอย่างเดียวของจีโนม (70,0 и 66,6% ของกรณีการกลับเป็นซ้ำตามลำดับ) ข้อมูลที่ได้แสดงให้เห็นว่าการปรากฏตัวในผู้ป่วย hyperplasia ผิดปกติของ endometrium ของความผิดปกติทางพันธุกรรมในรูปแบบของ MSI+, methylation ของยีน ESR หรือการรวมกันของพวกเขาช่วยลดประสิทธิภาพของการรักษาด้วยฮอร์โมนมาตรฐาน การลดความมีประสิทธิผลของการรักษาดังกล่าวอาจเป็นเพราะในมุมมองของเราต่อไปนี้ ความผิดปกติทางพันธุกรรมเหล่านี้ไม่เพียง แต่ส่งผลกระทบต่อการพัฒนาและประสิทธิผลของการรักษาโรคที่ผิดปกติ แต่ยังมีปัจจัยในการลุกลามของโรคเยื่อบุโพรงมดลูกโดยไม่ต้อง atypia จะผิดปกติและในอนาคต - มะเร็ง.

งานวิจัยที่ดำเนินการสามารถสรุปได้ดังต่อไปนี้.

การปรากฏตัวของผู้ป่วยที่มี hyperplasia ผิดปกติใน endometrium ของความไม่เสถียรของ microsatellite ของ genome methylation ของยีน ESR หรือการรวมกันของพวกเขาไม่มีอาการแสดงทางคลินิก
ลดความถี่และความรุนแรงของอาการทางคลินิกของ hyperplasia ผิดปกติของ endometrium ในกระบวนการของการรักษาด้วยฮอร์โมนสามารถใช้เป็นเกณฑ์เสริมในการประเมินประสิทธิผลของ.

โดยไม่คำนึงถึงอายุของผู้ป่วยประสิทธิภาพของการรักษาด้วยฮอร์โมนมาตรฐานของ hyperplasia เยื่อบุโพรงมดลูกผิดปกติอย่างมีนัยสำคัญลดลงเมื่อได้รับการวินิจฉัยในผู้ป่วย MSI+, methylation ของยีน ESR หรือการรวมกันของมัน.

ความถี่สูงของการกลับเป็นซ้ำและความก้าวหน้าของ hyperplasia ผิดปกติของ endometrium ด้วยการใช้ฮอร์โมนบำบัดในผู้ป่วยที่มี MSI+ หรือชุดค่าผสม MSI+ с methylation ของยีน ESR, จำเป็นต้องได้รับการแก้ไขอย่างทันท่วงทีในการบำบัดหรือการใช้วิธีการรักษาที่รุนแรงมากขึ้น.

ศาสตราจารย์ N. A. Shcherbina, M. Kartashov การใช้ฮอร์โมนบำบัดสำหรับการเกิด endometrial hyperplasia ผิดปกติในผู้ป่วยที่มีความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์และ methylation ของยีน esr // วารสารการแพทย์นานาชาติ - №4 - 2012