ภาวะนิวโทรพีเนียแต่กำเนิด

Neutropenia หมายถึงการลดจำนวนของ neutrophils ที่หมุนเวียนในเลือดส่วนข้างล่าง 1500/μL (ในเด็กอายุตั้งแต่ 2 สัปดาห์ถึง 1 ปีขีด จำกัด ล่างของบรรทัดฐานคือ 1000/MCP) การลดนิวโทรฟิลน้อยลง 1000/μlถือว่าเป็นระดับที่ลดลงของ neutropenia, 500-1 000/mL - เฉลี่ยน้อยกว่า 500 - ระดับความรุนแรงของ neutropenia (agranulocytosis).

เกิดการติดเชื้อนิวโทรลีนที่เกิดขึ้นเองและได้รับการแยกตัว.

К รูปแบบหลักของภาวะเลือดออกเป็นเสี่ยง ๆ แต่กำเนิดเป็นโรคที่พบได้ยากสองชนิดที่เกี่ยวข้องกับข้อบกพร่องหลักในการผลิตนิวโทรฟิล - (severe congenital neutropenia - SCN) и cycropous neutropenia (cyclic neutropenia - CN). ผลการศึกษาทางพันธุศาสตร์ระดับโมเลกุลของทศวรรษที่ผ่านมาแสดงให้เห็นถึงความบกพร่องทางพันธุกรรมที่พบได้ทั่วไปทั้งสองโรค.

neutropenia ที่มีมา แต่กำเนิดอย่างรุนแรง

การเกิดโรค

neutropenia ที่มีมา แต่กำเนิดอย่างรุนแรงเป็นโรคที่ไม่เหมือนกันทางพันธุกรรมที่มีรูปแบบการสืบทอด autosomal dominant ตัวแทนของ poloi ล้มป่วยด้วยความถี่เดียวกัน ข้อบกพร่องทางพันธุกรรมที่พบมากที่สุดในผู้ป่วยที่เป็น SCN คือการกลายพันธุ์ของยีน ELA2 (localized บนโครโมโซม 19 r13.3), รหัสสำหรับ neutrophil elastase ELA-2. การกลายพันธุ์ของยีนตัวเดียวกันจะถูกตรวจพบด้วย neutropenia แบบไซคลิก เมื่อการกลายพันธุ์ของ SCN เกิดขึ้นตลอดความยาวของยีน BLA2. В ผลการตรวจคัดกรองโมเลกุลของยีน ELA2 у พบการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกัน 30 ครั้ง Neutrophil elastase ที่เกี่ยวข้องกับโปรตีเอสของ xerin มีอยู่ในเม็ดสีหลักของนิวโทรฟิลและถูกสังเคราะห์ขึ้นในช่วงของ promyelocyte บทบาทที่แท้จริงของเอนไซม์นี้ยังคงไม่ชัดเจน แต่สันนิษฐานว่า promyelocytes ที่มีการกลายพันธุ์ของ neutrophil elastase จะเกิด apoptosis เร่งขึ้นในไขกระดูก.

นอกจากนี้ในบางกรณีของ SCN พบการกลายพันธุ์ของยีน GFII (ปัจจัยการกระตุ้นของ neutrophil elastase) และ 6-CSFR, เข้ารหัสตัวรับสัญญาณ G-CSF ดาวน์ซินโดร Kostmann's (Kostmann syndrome)

ดาวน์ซินโดรมของ Costman เรียกว่าหลากหลาย SCN, มีชนิดถอยถอย autosomal ของมรดก.

В 1956 ปี R. Kostmann หนึ่งในคนแรกที่อธิบายถึงกรณีของการเกิดภาวะเม็ดเลือดขาวที่มีมา แต่กำเนิดในเด็ก 6 คนจากการแต่งงานที่ใกล้ชิดกับครอบครัวชาวสวีเดนที่มีมรดกตกทอด autosomal recessive ของโรค ในผู้ป่วยทุกราย neutropenia เกี่ยวข้องกับกลุ่ม myelopoiesis ในขั้นตอน promyelocyte ใน 1975 อีก 10 รายได้รับการเผยแพร่ในสวีเดน ตอนนี้มีเพียงตัวแทนที่รอดตายเพียงคนเดียวของ "ครอบครัว Costman" เท่านั้นซึ่งหลังจากนั้น 1975 เกิดเด็กอีก 5 คน.

Х-neutropenia ที่เชื่อมโยงกัน (XLN)

В หลายกรณีของ X - linked neutropenia ได้รับการอธิบายไว้ในวรรณคดี ในสองของผู้ป่วยเหล่านี้การกลายพันธุ์ของยีน WASP - ยีนที่ได้รับผลกระทบในผู้ป่วย Wiskott-Aldrich syndrome ที่น่าสนใจแม้จะมีการกลายพันธุ์ของยีนเดียวกันผู้ป่วยที่มี XLN ไม่ได้มี thrombocytopenia และอาการอื่น ๆ ของโรค Wiskott-Aldrich สันนิษฐานว่าการกลายพันธุ์ที่ XLIM นำไปสู่การกระตุ้นโปรตีนอย่างต่อเนื่อง WASP. อย่างไรก็ตามไม่ทราบสาเหตุของการเกิดพยาธิสภาพของตัวเองโดยตรง.

อาการของ X-linked neutropenia

สัญญาณแรกของการเกิด neutropenia ที่มีมา แต่กำเนิดรุนแรงเกิดขึ้นในช่วงเดือนแรก ๆ ของชีวิต ในช่วงแรกอาจมีอาการของไข้ที่ไม่ได้รับการกระตุ้นการติดเชื้อแบคทีเรียในผิวหนังเนื้อเยื่อใต้ผิวหนังการรักษาแผลที่สะดือเป็นเวลานานอาการไขสันหลังอิ ณ และอาการมึนงง มี lymphadenitis, hepato-splenomegaly อาการโดยทั่วไปของโรคเป็นแผลฝีเย็บที่เกิดขึ้นเรื้อรังอย่างรุนแรง, โรคเหงือกอักเสบ ผู้ป่วยประสบกับโรคหูน้ำหนวกที่ติดเชื้อ, การติดเชื้อรุนแรงของระบบทางเดินหายใจ, ปอดบวมซ้ำ, ฝีในปอด, การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ, ระบบทางเดินอาหาร หากไม่ได้รับการบำบัดอย่างเพียงพอกระบวนการบำบัดน้ำเสียที่รุนแรงจะเกิดขึ้น, ภาวะโลหิตเป็นพิษ, ฝีตับ, โรคเยื่อบุโพรงมดลูก ในบรรดาตัวแทนที่มีสาเหตุทั่วไปคือสายพันธุ์ต่างๆ Staphylococcus, pseudomonas, E. Coli, Clostridia. นอกเหนือจากการแสดงอาการติดเชื้อการเจริญเติบโตการพัฒนาทางกายภาพ.

В การตรวจเลือดจากเดือนแรกของชีวิตที่มีเครื่องหมาย neutronopia ลึกในกรณีส่วนใหญ่จำนวน neutrophils ไม่เกิน 200/mL, แม้ในกรณีของการติดเชื้อรุนแรง ตามปกติมี monocytosis เพิ่มจำนวนเกล็ดเลือด, โรคโลหิตจางอ่อน จำนวนเม็ดเลือดขาวทั้งหมดมักเป็นเรื่องปกติเนื่องจาก monocytosis ในโปรตีนมี hypergammaglobulinemia ระดับของส่วนประกอบในกรณีส่วนใหญ่เป็นเรื่องปกติ Antineutrophil แอนติบอดีจะไม่ถูกตรวจพบ ในการศึกษาการทำงานของเซลล์นิวโทรฟิลของ phagocytic พารามิเตอร์ของการเผาผลาญซุปเปอร์ออกซ์ไซด์ใกล้เคียงกับปกติความสามารถในการดูดซับและย่อยไม่ได้ถูกล่วงละเมิด ซึ่งแตกต่างจากผู้บริจาคที่มีสุขภาพดี, neutrophils ของผู้ป่วยด่วน CD64+ (FcyR1 receptor) การแสดงออก CD16+ FcyIII ผู้รับจะลดลง การตอบสนองต่อ IL-8.

เมื่อศึกษาไขกระดูกกับพื้นหลังของ myeloid hyperplasia จำนวนเพิ่มขึ้นของ myeloblasts การแตกสุกในระดับ promyelocytes ถูกตรวจพบ eosinophilia มักเกิดขึ้น การตรวจทางเซลล์วิทยาแสดงให้เห็นถึง karyotype ปกติของเซลล์ไขกระดูก.

ผู้ป่วยทุกรายที่มี SCN มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดภาวะ myelodysplastic syndrome และมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน แต่ความสัมพันธ์ระหว่างภาวะแทรกซ้อนเหล่านี้กับการรักษาด้วย G-CSF ยังคงไม่ชัดเจน ให้กับสตรีชาวฝรั่งเศสซึ่งรวมถึงผู้ป่วยมากกว่า 350 คนที่มีภาวะ neutropenia รุนแรง แต่กำเนิดระดับการเปลี่ยนถ่ายเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันเป็นประมาณ 2% ต่อปี ในกลุ่มผู้ป่วยกลุ่มนี้ไม่มีความสัมพันธ์ของการเปลี่ยนแปลงของโรคกับอายุเพศระยะเวลาในการรักษาปริมาณของ G-CSF.

ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ถึงความจำเป็นในการตรวจสอบผู้ป่วยอย่างต่อเนื่องรวมถึงการตรวจทางคลินิกเป็นประจำการตรวจสอบตัวชี้วัดในห้องปฏิบัติการ myelograms อย่างน้อยปีละครั้ง.

การรักษาภาวะ neutropenia X-linked

ผลลัพธ์ที่ได้จากการทดลองทางคลินิกโดยใช้ corticosteroids, ยาเสพติดแอนโดรเจนลิเธียมอิมมูโนเตรียมการฉีดยาเข้าเส้นเลือดดำพบว่าพวกเขาไม่ได้ผลอาณานิคม granulocyte ปัจจัยกระตุ้น (G-CSF) ถูกนำมาใช้ตั้งแต่ปลาย 80 โอบอุ้มและการปรับปรุงอย่างมากแน่นอนของโรคในผู้ป่วยส่วนใหญ่ ปริมาณรายวันเริ่มต้นเป็นปกติ 3-5 มิลลิกรัม / กิโลกรัมแล้วยาที่มีประสิทธิภาพได้รับการแต่งตั้งและความถี่ของการบริหาร ในบางกรณีก็เป็นสิ่งที่จำเป็นปริมาณเพิ่มขึ้นมากถึง 100 กรัม / กิโลกรัมต่อวันหรือมากกว่า การตรวจสอบระยะยาวของผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วย G-CSF แสดงให้เห็นว่าพวกเขาไม่ได้สังเกตเห็นการลดลงในประสิทธิผลของการรักษาที่เกี่ยวข้องกับการก่อตัวของแอนติบอดีและการสูญเสียกระดูกไขกระดูก ในบรรดาผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นส่วนใหญ่มักจะคล้ายไข้หวัดใหญ่ซินโดรมประมาณ 5% ของผู้ป่วยการพัฒนา thrombocytopenia อ่อนหรือปานกลาง อย่างไรก็ตามในบางกรณีการรักษาด้วย G-CSF ไม่ได้ผล กรณีดังกล่าวเป็นข้อบ่งชี้ในการปลูกถ่ายไขกระดูก, เซลล์ต้นกำเนิดจากภายนอก.

องค์ประกอบที่สำคัญของการรักษาผู้ป่วยคือการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะอย่างเพียงพอโดยกำหนดให้มีการพยากรณ์โรค.

ภาพ

โรคร้ายรุนแรงโดยไม่ได้รับการบำบัดอย่างเพียงพอผู้ป่วยส่วนใหญ่เสียชีวิตตั้งแต่ยังเด็ก แต่อัตราการเสียชีวิตถึง 70%.

ไซโคลนิวโรเนีย

โรคนิวทริล่าแบบไซคลิกยังหมายถึงโรคที่หายากและเป็นลักษณะที่สำคัญ (น้อย 200/mL) การลดลงของจำนวน neutrophils ในอุปกรณ์ต่อพ่วงที่เกิดขึ้นที่ความถี่ประมาณ 3 สัปดาห์ ความถี่ในประชากรประมาณ 1-2 รายต่อ 1 ล้านคนผู้แทนของทั้งสองเพศลดลงด้วยความถี่เดียวกัน.

การเกิดโรคของ neutropenia แบบไซคลิก

โรคเกิดขึ้นเป็นระยะ ๆ หรือมีรูปแบบการสืบทอด autosomal dominant ที่เป็นหัวใจของมันตามที่ได้กล่าวมาข้างต้นคือการกลายพันธุ์ของยีน ELA2. В กระจัดกระจายกรณีของการกลายพันธุ์เป็นวงกลม neutropenia เป็นกฎที่มีการแปลเป็นภาษาท้องถิ่นใน intron 4 ของยีน apoptosis เร่งของสารตั้งต้นนิวโทรฟิลเด่นชัดมากขึ้นด้วย SCN, เป็นลักษณะทั่วไปของโรคเหล่านี้.

หลายแง่มุมของพยาธิสรีรวิทยาของโรคเหล่านี้ยังคงไม่ชัดเจนโดยเฉพาะอย่างยิ่งไม่มีคำอธิบายที่ถูกต้องของวัฏจักรการเกิด neutropenic สามารถสันนิษฐานได้ว่า cyclicity สามารถสังเกตได้ในกรณีที่มีการเร่งความเร็วของ apoptosis ในระดับปานกลางซึ่งไม่มีการสูญเสียสารตั้งต้นจำนวนมากเท่าที่สังเกตได้ใน SCN. ดังนั้น phenotype ที่แตกต่างกันของโรคอาจขึ้นอยู่กับการกลายพันธุ์ที่เฉพาะเจาะจงที่กำหนดอัตราการ apoptosis ของบรรพบุรุษของ myeloid.

Не เป็นที่เข้าใจกันได้มากว่าทำไมการเปลี่ยนแปลงใน AML เกิดขึ้นเฉพาะกับภาวะเลือดต่ำที่เกิดมา แต่กำเนิดที่รุนแรงเท่านั้น บางทีในการตอบสนองต่อการสูญเสียที่สำคัญของ myelocytes ในไขกระดูกของผู้ป่วย SCN, การปล่อยความเข้มข้นมากขึ้นของเซลล์ต้นกำเนิดมีแนวโน้มที่จะมีการเปลี่ยนแปลงมะเร็งเม็ดเลือดขาว.

อาการของภาวะ neutropenia แบบไซคลิก

По เมื่อเทียบกับ neutropenia ที่มีมา แต่กำเนิดที่รุนแรง cyclic neutropenia มีหลักสูตรที่ดีกว่ามาก สัญญาณแรกของโรคปรากฏในปีแรกของชีวิต ภาพทางคลินิกเป็นลักษณะที่เกิดขึ้นซ้ำกับบางช่วงของการติดเชื้อแบคทีเรียของการแปลที่แตกต่างกัน ช่วงความถี่ตั้งแต่ 14 ถึง 36 วันใน 70% ของผู้ป่วย - 21 วัน ตอนของภาวะเม็ดเลือดขาวเป็นเวลานานประมาณ 3-10 วันหลังจากนั้นจำนวน neutrophils จะกลับสู่ภาวะปกติหรือผิดปกติ ในระหว่างการลดนิวทริเลนซ์จำนวน monocytes จะเพิ่มขึ้น ในผู้ป่วยไข้มีไข้มีแผลอักเสบติดเชื้อและอักเสบเนื้อเยื่อในเซลล์ลึกเป็น lymphadenitis paraproctitis แผลปริทันต์ที่เป็นแผลเป็นหนักแผ่ขยายเป็น stomatitis aphthous, glossitis และ gingivitis ยังมีส่วนเกี่ยวข้องกับแผนกต่าง ๆ ของระบบทางเดินหายใจโรคหูน้ำหนวกซ้ำอีก ในบรรดาโรคที่สำคัญ ได้แก่ : เชื้อโรคจากเชื้อโรค piogenic ของการติดเชื้อฉวยโอกาส, เชื้อรา, ภัยคุกคามที่ยิ่งใหญ่ที่สุดในชีวิตคือภาวะโลหิตจางแบบไม่ใช้ออกซิเจนที่เกิดจาก Clostridium spp., ซึ่งเป็นสาเหตุของ enterocolitis ทำลาย, peritonitis.

การรักษา neutropenia แบบไซคลิก

ส่วนใหญ่ของกรณีของ neutropenia cyclic ตอบสนองต่อการรักษาด้วย G-CSF, ใช้ในขนาด 2-3 mcg / kg ต่อวันหรือทุกวัน ๆ (ในผู้ป่วยบางรายสัปดาห์ละสองครั้ง) การบริหารงานของ G-CSF ไม่ส่งผลกระทบต่อความเป็นวัฏจักรของโรค แต่สามารถลดระยะเวลาการให้ neutralizing และความรุนแรงของ neutropenia.

В ความแตกต่างจากผู้ป่วยที่มีภาวะนินทาหารที่มีมา แต่กำเนิดอย่างรุนแรงไม่มีการเปลี่ยนแปลงของโรคใน AML.

นอกจากรูปแบบที่อธิบายไว้ของ neutropenia ที่มีมา แต่กำเนิดที่รุนแรง แต่ยังมีกลุ่มอาการที่เกิดจากโรคที่มีมา แต่กำเนิดซึ่งเป็นอาการของโรคประสาท.

โรคประจำตัวที่เป็นปัจเจกบุคคลที่มาพร้อมกับ neutropenia

ซินโดรม	ประเภทสืบทอด	ยีน	ภาพทางคลินิก
Giler IgM syndrome (HIGM1)	ХС	Gр39	ความบกพร่องของระบบภูมิคุ้มกันแบบรวม, การลดลงของเม็ดเลือดขาวที่มีความรุนแรงต่างกัน (cyclic forms คือ oocysts))
การสร้างภูมิคุ้มกันแบบเฉพาะทาง		ไม่ทราบ	ภาวะพร่องระบบภูมิคุ้มกันรวม, ภาวะเม็ดเลือดขาว, โรคโลหิตจาง
WHIM ซินโดรม	АР	CXCR4	Hypogammaglobulinemia, neutropenia, warts, ซ้ำการติดเชื้อแบคทีเรีย
Chediak-Higashi syndrome (Chiidiak-Higashi)	АР	LYST	Neutropenia, albinism, เม็ดเลือด cytoplasmic ยักษ์, การแทรกซึม lymphohistiocytic, thrombocytopagia, การรบกวนของการทำงานของเซลล์ NK
Syndrome Schwamman-Damond (Schwachmann - Diamond)	АР		ภาวะโลหิตจาง, ภาวะโลหิตจางแบบ aplastic, ความผิดปกติเกี่ยวกับโครงกระดูก, การชะลอการเจริญเติบโต, ความไม่เพียงพอของตับอ่อน
Barth syndrome (Barlh)	ХС	TAZ	Neutropenia, มักเป็นวัฏจักร, cardiomyopathy, amnociduria
Coen's syndrome (Cohen) dismorfiem	АР	COH1	neutropenia ปัญญาอ่อน,

[1], [2], [3], [4]