บทบาทของการสะสมของคริสตัลในการก่อโรคของโรคข้อเข่าเสื่อม

ในผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม 30-60% พบผลึกแคลเซียมฟอสเฟต (OFC) ขั้นพื้นฐานในน้ำมันฟลูออไรด์ ตามที่เอวอน, et al (1994) ผลึกแคลเซียมที่มีอยู่ในน้ำไขข้อจากตัวเลขที่มีขนาดใหญ่ของผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม แต่เนื่องจากมีขนาดที่เล็กมากเกินไปของผลึกหรือจำนวนเงินขนาดเล็กที่พวกเขาไม่สามารถระบุได้โดยใช้เทคนิคธรรมดา การปรากฏตัวของพื้นฐานผลึกแคลเซียมฟอสเฟตในน้ำไขข้อสัมพันธ์กับสัญญาณรังสีของการเสื่อมสภาพของกระดูกอ่อนและมีความสัมพันธ์กับปริมาณมากของสารหลั่งในการเปรียบเทียบกับปริมาตรน้ำในข้อต่อหัวเข่าโดยไม่ต้องผลึก การศึกษาปัจจัยที่มีผลต่อความก้าวหน้า gonarthrosis เอ็กซ์เรย์แสดงให้เห็นว่าการสะสมของผลึกแคลเซียม pyrophosphate dihydrate (PFKD) เป็นปัจจัยบ่งชี้ถึงผลทางคลินิกและรังสีที่ไม่พึงประสงค์ ในการศึกษาของผู้ป่วยสูงอายุโรคข้อเข่าเสื่อมที่พบว่ามีความเกี่ยวข้องกับ Chondrocalcinosis โดยเฉพาะอย่างยิ่งในแผนก tibiofemoralnom ข้างของข้อเข่าและเป็นครั้งแรกที่สามของข้อต่อ metacarpophalangeal บ่อยครั้งในผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อมพบว่ามีทั้งชนิดของผลึก - OFC และ PFCD

ในทางคลินิกการเสื่อมของกระดูกอ่อนข้อที่เกิดจากการสะสมของผลึกแคลเซียมที่แตกต่างจากที่ในโรคข้อเข่าเสื่อมหลัก หากคริสตัลเป็น epiphenomenon ที่เรียบง่ายของการเสื่อมสภาพของกระดูกอ่อนพวกเขาจะพบในข้อต่อที่ได้รับผลกระทบมากที่สุดโดยโรคข้อเข่าเสื่อมหลักเช่น ในข้อเข่าสะโพกข้อต่อเล็ก ๆ ของมือ ในทางตรงกันข้ามโรคของการสะสมของผลึกมักจะส่งผลกระทบต่อข้อผิดพลาดหลักสำหรับโรคข้อเข่าเสื่อมหลัก - ไหล่ข้อมือ ulnar การปรากฏตัวของผลึกในของเหลวร่วม (exudate) เกี่ยวข้องกับการเสื่อมสภาพที่รุนแรงมากขึ้นของกระดูกอ่อนข้อ คำถามเกี่ยวกับสาเหตุและสิ่งที่เป็นผลมาคือการสะสมของผลึกหรือการเสื่อมสภาพของกระดูกอ่อน ตำแหน่งกลางจะสันนิษฐานโดยสมมติฐานดังต่อไปนี้: ความผิดปกติหลักของการเผาผลาญกระดูกอ่อนนำไปสู่การเสื่อมสภาพของมันและการสะสมรองของผลึกเร่งการย่อยสลายของมัน (ทฤษฎีเรียกว่าวงขยาย)

กลไกที่แน่นอนของความเสียหายต่อกระดูกอ่อนข้อต่อด้วยผลึกแคลเซียมที่มีอยู่ไม่เป็นที่รู้จัก ในทางทฤษฎีผลึกแคลเซียมอาจทำให้เกิดความเสียหายโดยตรงกับ chondrocytes อย่างไรก็ตามด้วยการตรวจสอบทางจุลชีววิทยาผลึกไม่ค่อยอยู่ในตำแหน่งที่อยู่ใกล้ chondrocytes พวกเขามักจะถูกดูดซึมโดยพวกเขา น่าจะเป็นมากที่สุดคือผลึกเซลล์ทำลายเซลล์เยื่อบุไขข้อกับการแยกที่ตามมาของเอนไซม์โปรตีนหรือการหลั่ง cytokines, ช่วยกระตุ้นการหลั่งของเอนไซม์โดย chondrocytes แนวคิดนี้ได้รับการยืนยันโดยการศึกษาบทบาทของโรคข้อเข่าเสื่อมที่เกิดจาก PFCD ในการพัฒนาโรคข้อเข่าเสื่อมที่กำลังเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วในโรคประสาทอักเสบจากไพโรฟอสเฟต ในหลักสูตรของการศึกษาครั้งนี้ในกระต่ายกับโรคข้อเข่าเสื่อมเหนี่ยวนำให้เกิด meniscectomy ด้านข้างบางส่วนในข้อเข่าด้านขวาถูกฉีดแคลเซียม pyrophosphate dihydrate คริสตัล (1 หรือ 10 มก.) 1 ครั้งต่อสัปดาห์ ปรากฎว่าหลังการฉีดเข้าทางข้อเข่าขวา 8 ครั้งมีการเปลี่ยนแปลงที่รุนแรงกว่าเมื่อเทียบกับด้านซ้าย ความหนาแน่นของการอักเสบในกระเพาะมีความสัมพันธ์กับการฉีดแคลเซียมไพโรฟอสฟอรัสในเม็ดเลือดขาวและขนาดของยา แม้จะมีความจริงที่ว่าใช้ในการศึกษาครั้งนี้ปริมาณของผลึก PFKD เกินเหล่านั้นในร่างกายผลการชี้ให้เห็นบทบาทการอักเสบ PFKD ที่เกิดขึ้นในการลุกลามของโรคข้อเข่าเสื่อมที่ arthropathy pyrophosphate

กลไกที่เป็นไปได้ของผลึกคริสตัลที่มีแคลเซียมทำให้เกิดความเสียหายต่อกระดูกอ่อนข้อที่มีความสัมพันธ์กับสมบัติทาง mitogenic ความสามารถในการกระตุ้น MMP และกระตุ้นการสังเคราะห์ prostaglandins

ผลกระทบต่อมทึกของผลึกแคลเซียมที่มีอยู่ ใน crystallosociated arthropathies การขยายตัวของเซลล์เยื่อหุ้มเซลล์มักพบและคริสตัลเองเป็นเพียงบางส่วนรับผิดชอบต่อกระบวนการนี้ การเพิ่มจำนวนของเซลล์เยื่อหุ้มข้อพร้อมกับหลั่งที่เพิ่มขึ้นของ cytokines ที่ส่งเสริม chondrolysis และก่อให้เกิดการหลั่งของเอนไซม์โปรตีนที่ ผลึก OFC ในความเข้มข้นที่ตรวจพบในพยาธิสภาพของข้อต่อในมนุษย์ยา dependently กระตุ้น mitogenesis วัฒนธรรมพักผ่อนเซลล์ผิวหนังสุนัขรบราไขข้อและหนู ผลึกของแคลเซียมไพโรฟอสเฟต dihydrate ปัสสาวะซัลเฟตคาร์บอเนตและแคลเซียมฟอสเฟตช่วยกระตุ้นการเติบโตของเซลล์ เริ่มต้นและเปิดใช้งานสูงสุด ( ³ H) รวมตัว -thymidine เทพผลึกเหล่านี้จะถูกชดเชยโดย 3 ชั่วโมงเมื่อเทียบกับการกระตุ้นซีรั่มของเซลล์เม็ดเลือด บางทีระยะเวลานี้เป็นสิ่งที่จำเป็นสำหรับ phagocytosis และการละลายของผลึก การเพิ่มคริสตัลควบคุมที่มีขนาดเท่ากัน (เช่นฝุ่นเพชรหรืออนุภาคน้ำยาง) ไม่ได้กระตุ้นการเกิด mitogenesis ผลึกของโซเดียมเกลือยูเรต monohydrate มีคุณสมบัติ mitogenic อ่อนแอมากและผู้ที่ด้อยกว่าของแคลเซียมเกลือยูเรตแสดงให้เห็นความสำคัญของการ mitogenesis ในเนื้อหาของแคลเซียมในผลึก ผลึกสังเคราะห์ OFC มีคุณสมบัติยีนที่เหมือนกันเป็นผลึกที่ได้รับจากผู้ป่วยที่มีภาวะ chondrocalcinosis ผลึกแคลเซียมผล mitogenic ไม่ได้เป็นผลมาจากการเพิ่มขึ้นของปริมาณแคลเซียมในระดับปานกลางโดยรอบเซลล์ในหลอดทดลองเป็นหลักโดยการละลายผลึกแคลเซียมฟอสเฟตในระดับปานกลางไม่ได้กระตุ้นให้เกิดการรวมตัวกันของ ( ³ H) รบรา -thymidine

หนึ่งในกลไกที่นำเสนอ FCS เหนี่ยวนำให้เกิดโตะกำเนิดคือต่อไปนี้: การขยายผิดปกติของเซลล์เยื่อหุ้มข้ออาจจะเกี่ยวข้อง (อย่างน้อยบางส่วน) กับ endocytosis และเซลล์ละลายผลึกซึ่งนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของความเข้มข้นของแคลิฟอร์เนีย^{2 +}ในพลาสซึมของเซลล์และกระตุ้นการทำงานของแคลเซียมทาง นำไปสู่ mitogenesis ในการสนับสนุนของแนวคิดนี้ให้บริการอาหารที่จำเป็นสำหรับการติดต่อโดยตรงของเซลล์ - คริสตัลเพื่อกระตุ้น mitogenesis เป็นเซลล์นิทรรศการวัฒนธรรมของผลึกที่เกิดจากการเติบโตของเซลล์และการสัมผัสมือถือที่ถูกลิดรอนความเป็นไปได้ของการติดต่อดังกล่าวไม่ก่อให้เกิดการเจริญเติบโตของพวกเขา เพื่อศึกษา phagocytosis ต้องผลึกดังต่อไปนี้การทำงานร่วมกันของเซลล์ - เซลล์เพาะเลี้ยงคริสตัลกับ⁴⁵ CA-FCS และ ( ³ H) -thymidine มันกลับกลายเป็นว่ามี⁴⁵ Ca เซลล์ CPCH รวมถึงจำนวนมากมีขนาดใหญ่ ( ³ H) thymidine กว่าเซลล์ที่มีข้อความโดยไม่ต้องแคลเซียมฟอสเฟตหลัก การปราบปรามของวัฒนธรรม macrophage cytochalasin ผลึก endocytosis ก่อให้เกิดการยับยั้งการสลายตัวของผลึกซึ่งยังเน้นความจำเป็น phagocytosis

ผลึกที่มีแคลเซียมสามารถละลายได้ในกรด หลังจากผลึกเซลล์ทำลายละลายในกรดขนาดใหญ่ขนาดกลาง phagolysosomal chloroquine, แอมโมเนียมคลอไรด์ bafilomitsin lizosomotrofnye ตัวแทน A1 และทุกที่เพิ่ม lysosomal ค่า pH ยา dependently ยับยั้งการดูดซึมในเซลล์และการสลายตัวของผลึก ( ³ H) -thymidine Fibro-ลั่นเลี้ยงด้วยคริสตัลหลักของแคลเซียมฟอสเฟต

การเติมผลึก OFC ลงในเซลล์เม็ดเลือดขาวแบบ monolayer ทำให้ปริมาณแคลเซียมภายในเซลล์เพิ่มขึ้นเป็นสิบเท่าซึ่งจะกลับมาเป็นเส้น baseline หลังจากผ่านไป 8 นาที แหล่งที่มาของแคลเซียมเป็นส่วนใหญ่ของไอออนภายนอกเซลล์เนื่องจากผลึกแคลเซียมฟอสเฟตขั้นพื้นฐานถูกเติมเข้าไปในอาหารที่ปราศจากแคลเซียม ความเข้มข้นของแคลเซียมภายในเซลล์เพิ่มขึ้นเป็นเวลา 60 นาทีและใช้เวลาอย่างน้อย 3 ชั่วโมงที่นี่แหล่งแคลเซียมเป็นผลึกที่ละลายด้วย phagocytized ละลายใน phagolysosomes

มันเป็นที่ยอมรับว่าผล mitogenic ของ FCS ผลึกจะคล้ายกับที่ของ PDGF เป็นปัจจัยการเจริญเติบโต; เช่นหลังการ FCS ผลึกแสดงเสริมฤทธิ์ด้วยความเคารพต่อ IGF-1 และพลาสม่าในเลือด การปิดกั้น IGF-1 ช่วยลด mitogenesis ของเซลล์ในการตอบสนองต่อ OF PG มิทเชลล์, et al (1989) แสดงให้เห็นว่าผลึก FCS-การชักนำของรบรา mitogenesis Balb / c- ₃ T ₃ต้องมีซีรีน / ธ รีโอนีโปรตีนไคเนส C (PKC) - เป็นหนึ่งในผู้ไกล่เกลี่ยที่สำคัญของสัญญาณที่สร้างขึ้นที่ภายนอกเซลล์กระตุ้นฮอร์โมนสารสื่อประสาทและปัจจัย การเจริญเติบโต ลดกิจกรรม PKC ในเซลล์ของ Balb / c- ₃ T ₃ยับยั้งการเหนี่ยวนำ FCS พึ่งของ protooncogenes C-เหลวไหลและC-myc,แต่ไม่มีผลต่อการกระตุ้นของยีนก่อมะเร็งเหล่านี้ไกล่เกลี่ยโดย PDGF

เพิ่มขึ้นปริมาณแคลเซียมในเซลล์หลังจากคริสตัลสลาย phagocytized - ไม่เพียง แต่สำหรับเส้นทาง mitogenesis สัญญาณ เมื่อปัจจัยการเจริญเติบโตเช่น PDGF ผูกกับตัวรับเมมเบรนของมันจะช่วยกระตุ้นการ phospholipase C (phospho-diesteraza) ซึ่ง gidroliziruetfosfatidilinozitol 4,5-bisphosphate ในรูปแบบผู้สื่อสารภายในเซลล์ - ทอ-3-ฟอสเฟต idiatsilglitserola เผยแพร่ครั้งแรกแคลเซียมจาก endoplasmic reticulum โดยเลตกิจกรรมของเอนไซม์แคลเซียมและขึ้นอยู่กับแคลเซียม / calmodulin ขึ้นอยู่เช่นโปรตีนไคเนสและโปรตีเอส

R. Rothenberg และ N. Cheung (1988) รายงานการสลายตัวของ phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate ในเซลล์กระต่ายของกระต่ายเพื่อตอบสนองต่อการกระตุ้นด้วยผลึก OFC หลังมีการเพิ่มเนื้อหาของ inositol-1-phosphate ในเซลล์ที่มีข้อความ ( ³ H) -inositol อย่างมีนัยสำคัญ จุดสูงสุดภายใน 1 นาทีและใช้เวลาประมาณ 1 ชั่วโมง

Diacyl-glycerol เป็นตัวกระตุ้นที่สำคัญของแคลเซียมไพโรฟอสเฟต dihydrate เนื่องจากผลึกซีอาร์ซีเพิ่มกิจกรรมของ phospholipase C ซึ่งจะนำไปสู่การสะสมของ diacylglycerol ทำให้เราสามารถเพิ่มการกระตุ้นของ PKC ได้ PG มิทเชลล์, et al (1989) เมื่อเทียบกับผลกระทบของ FCS-คริสตัลและ PDGF ในรบราการสังเคราะห์ดีเอ็นเอของ Balb / c- ₃ T 3ในการเพาะเลี้ยงเซลล์ PKC ถูกระงับการใช้งานโดยการบ่มเซลล์ที่มีเนื้องอกที่แข็งตัวของ phorbol diester (TFD) ซึ่งเป็นอะคลิลิกของ diacylglycerol การกระตุ้นด้วย TFA ในปริมาณต่ำจะช่วยลดกิจกรรมของ PKC ในขณะที่การกระตุ้นด้วยการกระตุ้นด้วยขนาดเพียงครั้งเดียว การกระตุ้นการสังเคราะห์ดีเอ็นเอด้วยผลึกของ RPC ถูกยับยั้งหลังจากที่หยุดการทำงานของ PKC ซึ่งแสดงถึงความสำคัญของเอนไซม์นี้ใน mitogenesis ที่เกิดจาก OFC ก่อนหน้านี้จีเอ็มแม็กคาร์ธีและผู้ร่วมเขียน (1987) ได้แสดงให้เห็นถึงการเชื่อมต่อการตอบสนอง mitogenic ของไฟโบรบแลนของมนุษย์กับผลึก OFC ด้วยการกระตุ้นของ PKC อย่างไรก็ตามผลึก OFC ไม่เปิดใช้งาน phosphatidylinositol-3-kinase หรือ kinase tyrosine ยืนยันข้อเท็จจริงที่ว่ากลไกการกระตุ้นเซลล์โดยใช้คริสตัล OPC สามารถเลือกได้

การแพร่กระจายของเซลล์ถูกควบคุมโดยกลุ่มยีนที่เรียกว่าโปรโต - ออนโคเจนเนส (proto-oncogenes) Prote foeและ thu ผลิตภัณฑ์ของ proto-oncogenes c-fosและc-shus จะถูกแปลเป็นภาษาท้องถิ่นในนิวเคลียสของเซลล์และเกี่ยวข้องกับลำดับดีเอ็นเอที่เฉพาะเจาะจง การกระตุ้นของเซลล์เม็ดเลือดขาว ZT3 ด้วยผลึกOCPทำให้มีการแสดงออกของc-fosเป็นเวลาหลายนาทีซึ่งสูงสุดถึง 30 นาทีหลังการกระตุ้น การเหนี่ยวนำการถอดความด้วย -ผลึก OFC หรือ PDGF เกิดขึ้นภายใน 1 ชั่วโมงและถึงจุดสูงสุดหลังจาก 3 ชั่วโมงหลังจากการกระตุ้น เซลล์อย่างน้อย 5 ชั่วโมงรองรับระดับการถอดรหัสของc-fosและc-myc ที่เพิ่มขึ้น ในเซลล์ที่ไม่มีการใช้งาน PKC การกระตุ้นผลึกc-fosและc-mussของRPAหรือ TPD จะยับยั้งอย่างมีนัยสำคัญขณะที่การกระตุ้นยีน PDGF เหล่านี้ไม่เปลี่ยนแปลง

ตัวแทนของครอบครัวโปรตีนไคเนส mitogen-activated (MAP K) เป็นตัวควบคุมหลักของ cascades การส่งสัญญาณภายในเซลล์ต่างๆ หนึ่งใน subclasses ของตระกูลนี้ p42 / p44 ควบคุมการแพร่กระจายของเซลล์ด้วยกลไกที่เกี่ยวข้องกับการกระตุ้น proto-oncogenes c-fosและc-jun ผลึก OFC และ PFCD กระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณไคเนสโปรตีนซึ่งทั้ง p42 และ p44 มีส่วนร่วมซึ่งแสดงถึงบทบาทของทางเดินในการเกิด mitogenesis อันเกิดจากผลึกที่มีแคลเซียม

สุดท้ายในการเกิด mitogenesis ที่เกิดขึ้นจาก OFC จะมีการทำปฏิกิริยานิวเคลียร์ KB (NF-kB) ซึ่งอธิบายเป็นครั้งแรกว่าเป็นอิมมูโนโกลบูลินบิน (IgK) ของสายพันธุกรรม นี่เป็นปัจจัยการถ่ายทอดทางพันธุกรรมซึ่งเป็นตัวบ่งชี้ถึงการแสดงออกของยีนต่างๆ การเหนี่ยวนำของ NF-kB มักเกี่ยวข้องกับการปลดปล่อยโปรตีนที่ถูกยับยั้งจาก cytoplasm เรียกว่า 1kB หลังจากการเหนี่ยวนำ NF-kB การโยกย้ายการถอดความปัจจัยที่ใช้งานไปยังนิวเคลียสเกิดขึ้น ผลึก OFC ก่อให้เกิด NF-kB ในเซลล์ไฟโบลลาสต์Balb / c- ₃ T ₃และเซลล์ไฟโบรบลาสต์ของมนุษย์

หลายเส้นทางอาจมีส่วนร่วมในการส่งผ่านสัญญาณหลังจากการเปิดใช้งาน NF-κB แต่ทั้งหมดนี้เกี่ยวข้องกับโปรตีนไคเนสส์ที่ phosphorylate (และย่อยสลาย) 1 kB จากผลของการศึกษาในหลอดทดลองก่อนหน้านี้สมมติว่า 1 kB ทำหน้าที่เป็นสารตั้งต้นสำหรับไคเนส (เช่น PKC และโปรตีนไคเนส A) อย่างไรก็ตามเมื่อเร็ว ๆ นี้ได้มีการระบุ kinase ขนาด 1 kB ที่มีน้ำหนักโมเลกุลขนาดใหญ่ ไคเนสเหล่านี้จำเพาะ phosphorylate serine ตกค้างของ 1 kB การเปิดใช้งาน NF-kV TNF-a และ IL-1 ต้องการการกระทำที่มีประสิทธิภาพของไคเนสที่กระตุ้นด้วย NF-KB (NIC) และ 1 kB kinase กลไกโมเลกุลของการเปิดใช้งาน NIC ยังไม่ทราบ แม้ว่าจะมีคริสตัล OFC เปิดใช้งานทั้ง PKC และ NF-kV แต่ก็ไม่ทราบว่าขอบเขตของกระบวนการทั้งสองนี้สามารถเชื่อมต่อได้อย่างไร เนื่องจากการดัดแปลง GKB kinase โดย phosphorylation บทบาทของ PKC ในการเหนี่ยวนำด้วยคริสตัล NFC-NFC โดย phosphorylation และการกระตุ้นของ GKB kinase ไม่ถูกตัดออก ในการสนับสนุนแนวคิดนี้การยับยั้งของ PKC โดยการสร้าง mitogenesis ของ staurosporin OFC-crystalline และการแสดงออกของ NF-KB อาจเป็นการสนับสนุนแนวคิดนี้ ในทำนองเดียวกัน staurosporin สามารถยับยั้ง kinase GkV ดังนั้นจึงยับยั้งโปรตีนไคเนส A และโปรตีนไคเนสอื่น ๆ

ดังนั้นกลไกการเกิด mitogenesis ที่เกิดจากผลึกของ RPC ในเซลล์ไฟโบรบลาสต์ประกอบด้วยกระบวนการที่แตกต่างกันอย่างน้อยสองขั้นตอน:

• เหตุการณ์เยื่อหุ้มเยื่อที่เกิดขึ้นอย่างรวดเร็วซึ่งจะนำไปสู่การกระตุ้นของ PKC และ MAP K การเหนี่ยวนำของ NF-KB และโปรโต -oncogenes,
• การละลายของผลึกภายในเซลล์ช้าลงซึ่งจะนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของเนื้อหาภายในเซลล์ของ Ca ²⁺และจากนั้นจะมีการกระตุ้นกระบวนการสร้าง mitogenesis ขึ้นอยู่กับจำนวนแคลเซียม

[1], [2], [3]

การเหนี่ยวนำของผลึกที่ประกอบด้วยแคลเซียม MMP

ผู้ไกล่เกลี่ยความเสียหายของเนื้อเยื่อด้วยผลึกแคลเซียมคือ MMP-collagenase-1, stromelysin, gelatinase 92 kD และ collagenase-3

เมื่อคำนึงถึงความสัมพันธ์ระหว่างเนื้อหาของผลึก OFK กับการทำลายเนื้อเยื่อร่วมสมมติฐานได้ก้าวหน้าไปแล้วตามที่ผลึกของ RPA และอาจเป็น collagens บางตัวถูกทำจากเซลล์จากเซลล์อสุจิ synovvits กระตุ้น proliferate และหลั่งโปรตีเอส สมมติฐานนี้ได้รับการทดสอบในหลอดทดลองโดยการเติมคริสตัลธรรมชาติหรือสังเคราะห์ของ RPA, PFCD และอื่น ๆ เพื่อการเพาะเลี้ยงเนื้อเยื่อมนุษย์หรือสุนัข synovitises ระดับของเอนไซม์โปรติเอสและคอลลาเจนเนสเพิ่มขึ้นและขึ้นอยู่กับขนาดของยาประมาณ 5-8 เท่าของเซลล์ควบคุมที่ไม่มีการสร้างผลึก

ในเซลล์ที่เพาะเลี้ยงในอาหารที่มีส่วนผสมของผลึกพบว่ามีการสร้างเอนไซม์ร่วมกับ mRNA ของ collagenase-1 stromelysin และ gelatinase-92 kD เมื่อมีการหลั่งสารเอนไซม์เข้าไปในอาหาร

ผลึก OFC ทำให้เกิดการสะสมของคอลลาเจนเอช -1 mRNA และคอลลาเจน -2 ใน chondrocytes ของสุกรโตเต็มวัยด้วยการหลั่งสารเอนไซม์ต่อไปในอาหาร

GM McCarty และผู้ร่วมวิจัย (1998) ศึกษาบทบาทของการละลายของคริสตัลภายในเซลล์ในการผลิตผลึกของ MMP การเพิ่มขึ้นของค่า pH lysosomal กับ bafilomitsina ยุบภายในเซลล์หดหู่ของผลึกและลดลงการตอบสนองต่อการเจริญของเซลล์ของมนุษย์ที่จะ CPCH ผลึก แต่ไม่ยับยั้งการสังเคราะห์และการหลั่งของ MMPs

ทั้งผลึกแคลเซียมฟอสเฟตหรือ PFCD ไม่ก่อให้เกิดการผลิต IL-1 ในหลอดทดลองตรงกันข้ามกับผลึกของโซเดียมยูเรีย

ข้อมูลปัจจุบันแสดงให้เห็นถึงการกระตุ้นการผลิต MMP โดยตรงโดยใช้ไฟโบรบลาสต์และก้อนเนื้อเยื่อเมื่อสัมผัสกับผลึกที่มีแคลเซียม

อาการของโรคข้อเข่าเสื่อมเป็นพยานถึงบทบาทสำคัญของ MMP ในความคืบหน้าของโรค การปรากฏตัวของผลึกแคลเซียมช่วยเพิ่มความเสื่อมของเนื้อเยื่อของข้อต่อที่ได้รับผลกระทบ

กระตุ้นการสังเคราะห์ prostaglandin

นอกเหนือไปจากการกระตุ้นการเจริญเติบโตของเซลล์หลั่งของแคลเซียมเอนไซม์ที่มีผลึกก่อให้เกิดการเปิดตัวของ prostaglandin จากวัฒนธรรมของเซลล์เลี้ยงลูกด้วยนมโดยเฉพาะอย่างยิ่ง PGE 2การปล่อยของ PGE- ₂ในทุกกรณีเกิดขึ้นภายในหนึ่งชั่วโมงแรกหลังจากการสัมผัสเซลล์ไปยังผลึก อาร์ Rothenberg (L 987) ได้กำหนดให้แหล่งสำคัญของกรด arachidonic สำหรับการสังเคราะห์ PGE ₂มี phosphatidylcholine และ phosphatidylethanolamine และยังได้รับการยืนยันว่า phospholipase ₂และเท้า - การผลิตที่โดดเด่นของเส้นทาง PGE 2

ในการตอบสนองต่อผลกระทบของคริสตัลของ CPC PGE1 ยังสามารถปล่อยออกมา GM McCarty และผู้ร่วมวิจัย ( 1993, 1994 ) ศึกษาผลของ PGE ₂, PGE และ misoprostol แบบอะนาล็อกในการตอบสนอง mitogenic ของไฟโบรบลาสของมนุษย์กับผลึก OFC ทั้งสามคนยับยั้งการตอบสนอง mitogenic ในลักษณะที่ขึ้นกับปริมาณยาด้วย PGE และ misoprostal แสดงกิจกรรมยับยั้งการออกเสียงที่เด่นชัดมากขึ้น PGE และ misoprostol แต่ไม่ใช่ PGE ₂ยับยั้งการสะสมของ collagenase mRNA เพื่อตอบสนองต่อผลึกของผลึก OFC

MG McCarty และ N. Cheung (1994) ได้ตรวจสอบกลไกการกระตุ้นเซลล์ PGE ด้วย RPC ผู้เขียนพบว่า PGE - ความเหนี่ยวนำที่มีศักยภาพของ intracellular ค่ายกว่า PGE ₂และ PGE ยับยั้ง mitogenesis OFC ที่เกิดขึ้นและการผลิตโดยค่าย MMP ขึ้นอยู่กับเส้นทางการส่งสัญญาณ อาจเป็นไปได้ว่าการผลิต PGE ที่เกิดจากผลึก OFK จะทำให้ผลกระทบทางชีวภาพอื่น ๆ ลดลง (กลไกการสร้าง mitogenesis และ MMP) โดยกลไกการตอบรับ

การอักเสบที่เกิดจากผลึก

แคลเซียมผลึกมักจะพบในน้ำไขข้อของผู้ป่วยโรคข้อเข่าเสื่อม แต่มีตอนของการอักเสบเฉียบพลัน leukocytosis ที่หายากเช่นเดียวกับใน osteoarthrosis และ arthropathies ที่ kristallassotsiirovannyh (เช่นซินโดรม "ไหล่ร่วมมิลวอกี") ศักยภาพในการทำให้เกิดผลึกของคริสตัลสามารถแก้ไขได้ด้วยปัจจัยยับยั้งหลายประการ อาร์ Terkeltaub, et al (1988) แสดงให้เห็นถึงความสามารถของซีรั่มและพลาสม่าในเลือดอย่างมีนัยสำคัญยับยั้ง neutrophil ตอบสนอง granulotsitovov ก้อนแคลเซียมฟอสเฟตพื้นฐาน ปัจจัยที่ทำให้เกิดการยับยั้งดังกล่าวเป็นโปรตีนผลึก การตรวจสอบของหนึ่งในโปรตีนเหล่านี้ - เป็น₂ -HS ไกลโคโปรตีน (AHSr) - แสดงให้เห็นว่า ANSG เป็นยับยั้งมากที่สุดและที่เฉพาะเจาะจงของจำนวน granulocytes ในผลึกตอบสนอง CPCH AHSr - เวย์โปรตีนจากแหล่งกำเนิดตับ; เป็นที่ทราบกันดีว่าเมื่อเปรียบเทียบกับโปรตีนอื่น ๆ ของซีรัมในเลือดมันมีความเข้มข้นสูงในเนื้อเยื่อกระดูกและเนื้อเยื่อแร่ นอกจากนี้ AHSr ในปัจจุบัน "noninflamed" น้ำไขข้อและมีการตรวจพบในผลึกหลักของแคลเซียมฟอสเฟตในน้ำไขข้อพื้นเมือง ดังนั้นจึงไม่ได้รับการยกเว้นสำหรับเลตน่าจะเป็น AHSr flogogennogo หลักที่มีศักยภาพของผลึกแคลเซียมฟอสเฟตในสภาพในร่างกาย

เพื่อสรุปเรานำเสนอสองรูปแบบการเกิดโรคข้อเข่าเสื่อมเสนอ WB van den Berg, et al (1999) และเอ็ม Sarrabba, et al (1996) ซึ่งรวมปัจจัยกลทางพันธุกรรมและชีวเคมี