การซ่อมแซมกระดูกอ่อนข้อและปัจจัยการเจริญเติบโตในการเกิดโรคข้อเข่าเสื่อม

ด้วยความก้าวหน้าของเทคโนโลยีชีวภาพ โดยเฉพาะเทคโนโลยีโคลนนิ่ง รายชื่อปัจจัยการเจริญเติบโตซึ่งเป็นปัจจัยทางอนาโบลิกมีบทบาทสำคัญ แต่ยังไม่เข้าใจอย่างสมบูรณ์ในการเกิดโรคข้อเข่าเสื่อม จึงได้รับการขยายเพิ่มขึ้นอย่างเข้มข้นในช่วงไม่นานมานี้

กลุ่มแรกของปัจจัยการเจริญเติบโตที่กล่าวถึงด้านล่างคือ IGFs ซึ่งพบในปริมาณมากในซีรั่มเลือดและมีคุณสมบัติหลายอย่างที่เหมือนกับอินซูลิน IGF-2 มีลักษณะเฉพาะมากกว่าในระยะการพัฒนาของตัวอ่อน ในขณะที่ IGF-1 เป็นตัวแทนที่โดดเด่นของกลุ่มในผู้ใหญ่ ตัวแทนทั้งสองของกลุ่มนี้ทำงานโดยการจับกับตัวรับ IGF ชนิด I แม้ว่าหน้าที่ของ IGF-2 ยังคงไม่ทราบแน่ชัด แต่ความสำคัญของ IGF-1 ได้รับการกำหนดแล้ว - IGF-1 สามารถกระตุ้นการสังเคราะห์โปรตีโอกลีแคนโดยคอนโดรไซต์และยับยั้งกระบวนการย่อยสลายในกระดูกอ่อนข้อได้อย่างมีนัยสำคัญ IGF-1 เป็นตัวกระตุ้นทางอนาโบลิกหลักสำหรับการสังเคราะห์โปรตีโอกลีแคนโดยคอนโดรไซต์ ซึ่งมีอยู่ในซีรั่มเลือดและของเหลวในข้อ IGF-1 เป็นปัจจัยสำคัญในการเพาะเลี้ยงคอนโดรไซต์ในแบบจำลองการทดลองของโรคข้อเสื่อมในหลอดทดลอง สันนิษฐานว่า IGF-1 เข้าสู่ของเหลวในข้อจากพลาสมาในเลือด นอกจากนี้ เซลล์กระดูกอ่อนปกติยังผลิตปัจจัยทั้งสองชนิดด้วย โดยพบการแสดงออกของ IGF-1 และ IGF-2 ในเยื่อหุ้มข้อและกระดูกอ่อนของผู้ป่วยโรคข้อเสื่อม ในกระดูกอ่อนปกติ IGF-1 ไม่มีคุณสมบัติในการแบ่งตัวของเซลล์ แต่สามารถกระตุ้นการแบ่งตัวของเซลล์ในเมทริกซ์ที่เสียหายได้ ซึ่งบ่งชี้ถึงการมีส่วนร่วมในกระบวนการซ่อมแซม

สารออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่กระตุ้นการซ่อมแซมและยับยั้งการเสื่อมสลายของกระดูกอ่อนข้อ

• อินซูลิน
• แกมมาอินเตอร์เฟอรอน
• ฮอร์โมนโซมาโตโทรปิก แอนโดรเจน
• โซมาโตมีดิน (IPF-1 และ -2)
• TGF-beta (ปัจจัยการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อ)
• ปัจจัยการเจริญเติบโตจากเกล็ดเลือด
• ปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์พื้นฐาน
• อีเอฟอาร์
• สารต่อต้านตัวรับ IL-1
• โปรตีนที่จับกับ TNF-α
• สารยับยั้งเมทัลโลโปรตีเอสในเนื้อเยื่อ
• เอ_2-แมโครโกลบูลิน
• เอไอ-แอนติทริปซิน
• RG-แมโครโกลบูลิน
• Rg-แอนติไคโมทริปซิน

การทำงานของ IGF-1 และ IGF-2 ถูกควบคุมโดยโปรตีนที่จับกับ IGF (IGF-BP) ซึ่งผลิตโดยเซลล์กระดูกอ่อนเช่นกัน IGF-BP สามารถทำหน้าที่เป็นตัวพาและมีฤทธิ์ในการบล็อก IGF ได้ด้วย เซลล์ที่แยกจากกระดูกอ่อนในคนไข้ที่เป็นโรคข้อเข่าเสื่อมจะผลิต IGF-BP ในปริมาณมากเกินไป ซึ่งบ่งชี้ว่าเซลล์เหล่านี้จะบล็อกผลของ IGF J. Martel-Pelletier et al. (1998) แสดงให้เห็นว่าแม้ว่าการสังเคราะห์ IGF-1 ในกระดูกอ่อนจะเพิ่มขึ้นในโรคข้อเข่าเสื่อม แต่เซลล์กระดูกอ่อนตอบสนองต่อการกระตุ้นของ IGF-1 ได้ไม่ดีนัก ปรากฏว่าปรากฏการณ์นี้เกี่ยวข้อง (อย่างน้อยก็บางส่วน) กับการเพิ่มขึ้นของระดับ IGF-BP IGF-BP มีความสัมพันธ์สูงกับ IGF และเป็นตัวปรับเปลี่ยนชีวภาพที่สำคัญของกิจกรรมของมัน จนถึงปัจจุบัน มีการศึกษา IGF-BP เจ็ดประเภท และการทำงานผิดปกติของ IGF-BP-3 และ IGF-BP-4 มีบทบาทสำคัญในโรคข้อเข่าเสื่อม

ปัจจัยการเจริญเติบโตอีกประเภทหนึ่งที่แสดงผลที่แตกต่างกันต่อคอนโดรไซต์ ได้แก่ ปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้จากเกล็ดเลือด (PDGF), FGF และ TGF-beta ปัจจัยเหล่านี้ไม่เพียงแต่สร้างขึ้นโดยคอนโดรไซต์เท่านั้น แต่ยังสร้างขึ้นโดยซิโนโวไซต์ที่ถูกกระตุ้นด้วย FGF มีคุณสมบัติทั้งทางอนาโบลิกและแคตาโบลิก ขึ้นอยู่กับความเข้มข้นและสภาพของกระดูกอ่อนข้อ PDGF มีส่วนเกี่ยวข้องในการรักษาภาวะธำรงดุลของ ECM ของกระดูกอ่อนข้อโดยไม่มีคุณสมบัติในการแบ่งเซลล์ที่ชัดเจน ปัจจัยการเจริญเติบโตนี้ทราบกันดีว่าช่วยเพิ่มการสังเคราะห์โปรตีโอกลีแคนและลดการย่อยสลายของโปรตีโอกลีแคน

TGF-beta มีความน่าสนใจเป็นพิเศษเนื่องจากมีบทบาทในการเกิดโรคข้อเข่าเสื่อม เป็นสมาชิกของกลุ่ม TGF ขนาดใหญ่ และมีคุณสมบัติในการทำงานและการส่งสัญญาณร่วมกับปัจจัยการเจริญเติบโต BMP (bone morphogenetic protein) ที่เพิ่งค้นพบ

TGF-beta เป็นปัจจัยที่มีผลหลายอย่าง: ในแง่หนึ่ง มันมีคุณสมบัติกดภูมิคุ้มกัน ในอีกแง่หนึ่ง มันเป็นปัจจัยทางเคมีและเป็นตัวกระตุ้นที่มีประสิทธิภาพในการเพิ่มจำนวนไฟโบรบลาสต์ คุณสมบัติเฉพาะของ TGF-beta คือความสามารถในการยับยั้งการปล่อยเอนไซม์จากเซลล์ต่างๆ และเพิ่มการผลิตสารยับยั้งเอนไซม์อย่างมีนัยสำคัญ (เช่น TIMP) TGF-beta ถือเป็นตัวควบคุมที่สำคัญของความเสียหายของเนื้อเยื่ออันเนื่องมาจากการอักเสบ ดังนั้นในเนื้อเยื่อกระดูกอ่อนข้อ TGF-beta จึงกระตุ้นการสร้างเมทริกซ์โดยคอนโดรไซต์ได้อย่างมีนัยสำคัญ โดยเฉพาะอย่างยิ่งหลังจากได้รับปัจจัยนี้มาก่อน กระดูกอ่อนปกติไม่ไวต่อ TGF-beta ในผู้ป่วย OA TGF-β จะกระตุ้นการผลิตแอกกรีแคนและโปรตีโอกลีแคนขนาดเล็กในกระดูกอ่อนข้อ

TGF-beta ถูกผลิตขึ้นโดยเซลล์หลายชนิด โดยเฉพาะเซลล์กระดูกอ่อน โดยจะถูกปล่อยออกมาในรูปแบบแฝงที่จับกับโปรตีนชนิดพิเศษที่เรียกว่า latency-associated protein (LAP) การแยกตัวออกจากโปรตีนนี้เกิดขึ้นได้จากโปรตีเอส ซึ่งผลิตขึ้นในปริมาณมากในเนื้อเยื่อที่มีการอักเสบ นอกจาก TGF-beta ซึ่งผลิตขึ้นโดยเซลล์ที่ถูกกระตุ้นแล้ว แหล่งสะสมของรูปแบบแฝงของปัจจัยนี้ยังเป็นองค์ประกอบสำคัญของปฏิกิริยา TGF-beta ในเนื้อเยื่อหลังจากได้รับบาดเจ็บในบริเวณนั้นอีกด้วย TGF-beta พบในปริมาณมากในของเหลวในข้อ เยื่อหุ้มข้อ และกระดูกอ่อนของข้อที่ได้รับผลกระทบจากโรคข้อเสื่อม ในบริเวณเนื้อเยื่อที่เสียหายซึ่งมีการอักเสบ จะตรวจพบการแสดงออกของ TNF และ IL-1 ร่วมกัน ในขณะที่ในบริเวณที่มีพังผืด จะตรวจพบเฉพาะการแสดงออกของ TGF-beta เท่านั้น

การเพาะเลี้ยงเซลล์กระดูกอ่อนจากผู้ป่วยโรคข้อเสื่อมที่มี TGF-beta ทำให้การสังเคราะห์โปรตีโอกลีแคนของเซลล์เหล่านี้เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ การกระตุ้นเซลล์กระดูกอ่อนปกติด้วย TGF-beta ทำให้การสังเคราะห์โปรตีโอกลีแคนเพิ่มขึ้นหลังจากเพาะเลี้ยงเป็นเวลาหลายวันเท่านั้น อาจจำเป็นที่ช่วงเวลานี้เพื่อให้ฟีโนไทป์ของเซลล์เปลี่ยนแปลงไปภายใต้อิทธิพลของ TGF-beta (ตัวอย่างเช่น การเปลี่ยนแปลงในสิ่งที่เรียกว่าการแบ่งส่วนของโปรตีโอกลีแคน: โปรตีโอกลีแคนที่สร้างขึ้นใหม่จะอยู่เฉพาะรอบ ๆ เซลล์กระดูกอ่อนเท่านั้น)

เป็นที่ทราบกันดีว่าการกระตุ้นการสังเคราะห์ปัจจัยการเจริญเติบโต โดยเฉพาะอย่างยิ่ง TGF-beta ถือเป็นปัจจัยสำคัญในการเกิดโรคไตและตับแข็ง และการเกิดแผลเป็นระหว่างการรักษาบาดแผล การเพิ่มปริมาณงานในเซลล์กระดูกอ่อนในหลอดทดลองนำไปสู่การผลิต TGF-beta มากเกินไป ในขณะที่การสังเคราะห์โปรตีโอไกลแคนที่ลดลงหลังจากการตรึงแขนขาสามารถปรับระดับได้ด้วย TGF-beta TGF-beta กระตุ้นการสร้างกระดูกงอกในโซนขอบของข้อต่อเป็นกลไกในการปรับตัวต่อการเปลี่ยนแปลงของปริมาณงาน IL-1 ทำให้เกิดกระบวนการอักเสบปานกลางในเยื่อหุ้มข้อเพื่อตอบสนองต่อความเสียหายของข้อต่อ ส่งเสริมการสร้างเซลล์กระดูกอ่อนที่มีลักษณะทางกายภาพที่เปลี่ยนแปลงไป ซึ่งผลิตในปริมาณมากเกินไป

การฉีด TGF-beta แบบรีคอมบิแนนท์ซ้ำๆ ในบริเวณที่มีความเข้มข้นสูง ทำให้เกิดโรคข้อเข่าเสื่อมในหนู C57B1 ซึ่งทำให้เกิดการสร้างกระดูกงอก ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของโรคข้อเข่าเสื่อมในมนุษย์ และสูญเสียโปรตีโอกลัยแคนอย่างมีนัยสำคัญในบริเวณ "ขอบหยัก"

เพื่อทำความเข้าใจว่า TGF-beta ส่วนเกินทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่ทราบในกระดูกอ่อนได้อย่างไร จำเป็นต้องสังเกตว่าการได้รับ TGF-beta กระตุ้นให้เกิดลักษณะเฉพาะของคอนโดรไซต์โดยมีการเปลี่ยนแปลงในกลุ่มย่อยของโปรตีโอกลีแคนที่สังเคราะห์ขึ้นและการหยุดชะงักของการบูรณาการตามปกติขององค์ประกอบ ECM ทั้ง IGF-1 และ TGF-beta กระตุ้นการสังเคราะห์โปรตีโอกลีแคนโดยคอนโดรไซต์ที่เพาะเลี้ยงในอัลจิเนต แต่หลังยังกระตุ้นให้เกิดการแบ่งส่วนของโปรตีโอกลีแคนอีกด้วย ยิ่งไปกว่านั้น พบว่า TGF-beta เพิ่มระดับคอลลาจิเนส-3 (MMP-13) ในคอนโดรไซต์ที่ถูกกระตุ้น ซึ่งขัดแย้งกับแนวคิดทั่วไปที่ว่า TGF-beta เป็นปัจจัยที่ตรงกันข้ามกับการปลดปล่อยโปรตีเอสที่ทำลายล้าง อย่างไรก็ตาม ยังไม่ทราบว่าการสังเคราะห์ MMP-13 ที่เหนี่ยวนำโดย TGF-beta เกี่ยวข้องกับการก่อโรค OA หรือไม่ TGF-beta ไม่เพียงแต่กระตุ้นการสังเคราะห์โปรตีโอกลีแคนเท่านั้น แต่ยังส่งเสริมการสะสมในเอ็นและเส้นเอ็นอีกด้วย โดยเพิ่มความแข็งและลดขอบเขตการเคลื่อนไหวของข้อต่อ

BMP เป็นสมาชิกของกลุ่ม TGF-beta superfamily บางชนิด (BMP-2, BMP-7 และ BMP-9) มีคุณสมบัติในการกระตุ้นการสังเคราะห์โปรตีโอกลีแคนโดยคอนโดรไซต์ BMP ออกฤทธิ์โดยการจับกับตัวรับเฉพาะบนพื้นผิวเซลล์ เส้นทางการส่งสัญญาณของ TGF-beta และ BMP แตกต่างกันเล็กน้อย เช่นเดียวกับ TGF-beta BMP ส่งสัญญาณผ่านคอมเพล็กซ์ตัวรับเซอรีน/ไทรโอนีนไคเนสประเภท I และ II ในคอมเพล็กซ์นี้ ตัวรับประเภท II จะถูกฟอสโฟรีเลตทรานส์และกระตุ้นตัวรับประเภท I ซึ่งส่งสัญญาณไปยังโมเลกุลส่งสัญญาณที่เรียกว่า Smad หลังจากรับสัญญาณแล้ว Smad จะถูกฟอสโฟรีเลตอย่างรวดเร็ว ปัจจุบันทราบกันว่าในเส้นทางการส่งสัญญาณของ BMP Smad-1, -5 และ -8 จะถูกฟอสโฟรีเลต และในเส้นทางการส่งสัญญาณของ TGF-beta Smad-2 และ Smad-3 จะถูกฟอสโฟรีเลต จากนั้น Smad ที่ถูกตั้งชื่อจะเชื่อมโยงกับ Smad-4 ซึ่งเป็นโปรตีนที่พบได้ทั่วไปในเส้นทางการส่งสัญญาณของสมาชิกทั้งหมดในซูเปอร์แฟมิลี TGF-beta ข้อเท็จจริงนี้อธิบายถึงการมีอยู่ของฟังก์ชันข้ามกันในสมาชิกของซูเปอร์แฟมิลี TGF-beta เช่นเดียวกับปรากฏการณ์ของการยับยั้งซึ่งกันและกันของเส้นทางการส่งสัญญาณของ TGF-beta และ BMP โดยการแข่งขันกันเพื่อองค์ประกอบที่เหมือนกัน เมื่อไม่นานมานี้ มีการระบุโปรตีน Smad อีกประเภทหนึ่ง ซึ่งแสดงโดย Smad-6 และ -7 โมเลกุลเหล่านี้ทำหน้าที่เป็นตัวควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณของ TGF-beta และ BMP

แม้ว่าผลการกระตุ้นของ CMP ต่อการสังเคราะห์โปรตีโอไกลแคนเป็นที่ทราบกันมานานแล้ว แต่บทบาทของโปรตีโอไกลแคนในการควบคุมการทำงานของกระดูกอ่อนข้อยังคงเป็นที่ถกเถียงกัน เนื่องจาก CMP มีความสามารถที่ทราบกันดีในการทำให้เกิดการแบ่งตัวของเซลล์ กระตุ้นการสร้างแคลเซียม และการสร้างเนื้อเยื่อกระดูก M. Enomoto-Iwamoto et al. (1998) แสดงให้เห็นว่าปฏิสัมพันธ์ระหว่าง CMP กับตัวรับ CMP ชนิด II เป็นสิ่งจำเป็นในการรักษาลักษณะเฉพาะของเซลล์คอนโดรไซต์ที่แบ่งตัวแล้ว รวมถึงการควบคุมการแพร่พันธุ์และการเจริญพันธุ์ของคอนโดรไซต์ ตามที่ LZ Sailor et al. (1996) ระบุ CMP-2 ช่วยรักษาลักษณะเฉพาะของเซลล์คอนโดรไซต์ในวัฒนธรรมเป็นเวลา 4 สัปดาห์โดยไม่ทำให้คอนโดรไซต์โตเต็มที่ CMP-7 (เหมือนกับโปรตีนสร้างกระดูก-1) ช่วยรักษาลักษณะเฉพาะของเซลล์คอนโดรไซต์ที่โตเต็มที่ของกระดูกอ่อนข้อที่เพาะเลี้ยงในอัลจิเนตเป็นเวลานาน

การนำ KMP-2 และ -9 เข้าไปในข้อเข่าของหนูทำให้การสังเคราะห์โปรตีโอไกลแคนเพิ่มขึ้น 300% มากกว่า TGF-beta อย่างมีนัยสำคัญ อย่างไรก็ตาม ผลการกระตุ้นเป็นเพียงชั่วคราว และหลังจากนั้นไม่กี่วัน ระดับการสังเคราะห์ก็กลับสู่ระดับเริ่มต้น TGF-beta ทำให้เกิดการกระตุ้นการสังเคราะห์โปรตีโอไกลแคนในระยะยาว ซึ่งอาจเกิดจากการเหนี่ยวนำอัตโนมัติของ TGF-beta และการทำให้คอนโดรไซต์ไวต่อปัจจัยนี้

TGF-beta มีหน้าที่ในการสร้างคอนโดรไฟต์ ซึ่งถือได้ว่าเป็นผลที่ไม่พึงประสงค์ของการออกฤทธิ์ ส่วน KMP-2 ยังส่งเสริมการสร้างคอนโดรไฟต์อีกด้วย แต่ในบริเวณขอบข้อต่อที่แตกต่างกัน (ส่วนใหญ่ในบริเวณของแผ่นกระดูกอ่อน)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

โปรตีนสร้างรูปร่างของกระดูกอ่อน

โปรตีนสร้างกระดูกอ่อน (CMP-1 และ -2) เป็นสมาชิกอื่นๆ ของซูเปอร์แฟมิลี TGF-beta ที่มีความจำเป็นต่อการสร้างเนื้อเยื่อกระดูกอ่อนในระหว่างการพัฒนาของแขนขา การกลายพันธุ์ในยีน CMP-1 ทำให้เกิดโรคกระดูกอ่อนเสื่อม CMP อาจมีโปรไฟล์การกำหนดเป้าหมายกระดูกอ่อนที่เลือกสรรมากกว่า แม้ว่า TGF-beta และ CMP จะสามารถกระตุ้นเซลล์กระดูกอ่อนได้ แต่สามารถออกฤทธิ์กับเซลล์อื่นๆ ได้หลายชนิด ดังนั้นการใช้เพื่อซ่อมแซมกระดูกอ่อนอาจมีผลข้างเคียง CMP ทั้งสองประเภทพบได้ในกระดูกอ่อนของข้อที่แข็งแรงและข้อเสื่อม และส่งเสริมการซ่อมแซม ECM ของกระดูกอ่อนหลังจากการย่อยสลายด้วยเอนไซม์ โดยรักษาลักษณะปกติเอาไว้

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

การทำงานร่วมกันของปัจจัยการเจริญเติบโต

ปัจจัยการเจริญเติบโตหนึ่งชนิดสามารถกระตุ้นตัวเองได้เช่นเดียวกับปัจจัยการเจริญเติบโตชนิดอื่น ปฏิกิริยานี้ได้รับการควบคุมอย่างละเอียด ตัวอย่างเช่น FGF ร่วมกับปัจจัยการเจริญเติบโตชนิดอื่นช่วยให้ซ่อมแซมกระดูกอ่อนข้อต่อหลังจากเกิดข้อบกพร่องที่เกิดจากการบาดเจ็บได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น IGF-1 ร่วมกับ TGF-beta กระตุ้นลักษณะปกติของคอนโดรไซต์ได้อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเพาะเลี้ยงในหลอดทดลอง มีการพิสูจน์แล้วว่า TGF-beta ป้องกันการผลิต IGF-1 และ IGF-BP และยังดีฟอสโฟรีเลตตัวรับ IGF-1 กระตุ้นการจับของ IGF-1 ในกระดูกอ่อนของหนูที่สมบูรณ์ พบปรากฏการณ์การทำงานร่วมกันของ IGF-1 กับปัจจัยการเจริญเติบโตหลายชนิด อย่างไรก็ตาม การตอบสนองที่อ่อนแอของคอนโดรไซต์ต่อ IGF-1 ไม่สามารถปรับระดับได้ด้วยการใช้ร่วมกับปัจจัยการเจริญเติบโตชนิดอื่น

การโต้ตอบกันระหว่างไซโตไคน์ที่มีฤทธิ์สร้างและทำลาย

ปัจจัยการเจริญเติบโตแสดงปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อนกับ IL-1 ตัวอย่างเช่น การที่คอนโดรไซต์สัมผัสกับ FGF ล่วงหน้าจะทำให้การหลั่งโปรตีเอสเพิ่มขึ้นหลังจากการสัมผัสกับ IL-1 อาจเกิดจากการแสดงออกของตัวรับ IL-1 ที่เพิ่มขึ้น PDGF ยังกระตุ้นการหลั่งโปรตีเอสที่ขึ้นอยู่กับ IL-1 แต่จะลดการยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีโอไกลแคนที่เกิดจาก IL-1 ซึ่งอาจบ่งชี้ว่าปัจจัยการเจริญเติบโตบางอย่างสามารถกระตุ้นการซ่อมแซมกระดูกอ่อนและส่งเสริมการทำลายกระดูกอ่อนได้ในเวลาเดียวกัน ปัจจัยการเจริญเติบโตอื่นๆ เช่น IGF-1 และ TGF-β กระตุ้นการสังเคราะห์เมทริกซ์ของข้อต่อและยับยั้งการทำลายกระดูกอ่อนที่เกิดจาก IL-1 ซึ่งบ่งชี้ว่ากิจกรรมของเมทริกซ์เหล่านี้เกี่ยวข้องกับการซ่อมแซมเนื้อเยื่อเท่านั้น ปฏิสัมพันธ์นี้ไม่ขึ้นอยู่กับการที่คอนโดรไซต์สัมผัสกับ IL-1 ล่วงหน้า ที่น่าสนใจคือ จลนพลศาสตร์ของผลของ IL-1 และ TGF-beta อาจแตกต่างกัน: ความสามารถของ TGF-beta ในการยับยั้งการย่อยสลายของกระดูกอ่อนจะลดลงเนื่องจากการกระทำที่ช้าของ TIMP mRNA ในทางกลับกัน จะสังเกตเห็นการเพิ่มขึ้นของระดับ hNOC และ NO ในกรณีที่ไม่มี TGF-beta เมื่อพิจารณาถึงการพึ่งพา NO ของผลการยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีโอกลีแคนโดยเซลล์กระดูกอ่อน อาจอธิบายได้ว่าเหตุใดเราจึงสังเกตเห็นการต่อต้านที่แข็งแกร่งกว่าอย่างมีนัยสำคัญของ TGF-beta ต่อการยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีโอกลีแคนที่ขึ้นอยู่กับ IL-1 เมื่อเปรียบเทียบกับการย่อยสลายโปรตีโอกลีแคนในร่างกาย

จากการศึกษาในหนูที่ฉีด IL-1 และปัจจัยการเจริญเติบโตเข้าข้อ พบว่า TGF-beta ยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีโอไกลแคนของกระดูกอ่อนข้อที่เกิดจาก IL-1 ได้อย่างมีนัยสำคัญ ในขณะที่ CMP-2 ไม่สามารถต่อต้านการกระทำดังกล่าวได้ เนื่องจากศักยภาพในการกระตุ้นของ CMP-2 จะถูกยับยั้งอย่างสมบูรณ์โดย IL-1 แม้จะมี CMP-2 ในความเข้มข้นสูงก็ตาม โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ในกรณีที่ไม่มี IL-1 CMP-2 จะกระตุ้นการสังเคราะห์โปรตีโอไกลแคนได้เข้มข้นกว่า TGF-beta มาก

นอกจากผลกระทบต่อการสังเคราะห์โปรตีโอกลีแคนแล้ว TGF-beta ยังส่งผลต่อการลดลงของปริมาณโปรตีโอกลีแคนในกระดูกอ่อนที่เกิดจาก IL-1 อย่างมีนัยสำคัญอีกด้วย เป็นไปได้ว่าปริมาณโปรตีโอกลีแคนจะลดลงหรือเพิ่มขึ้นขึ้นอยู่กับความเข้มข้นสัมพันธ์ของ IL-1 และ TGF-beta ที่น่าสนใจคือ การต่อต้าน IL-1 และ TGF-beta ที่อธิบายไว้ข้างต้นพบในความหนาของกระดูกอ่อน แต่ไม่พบปรากฏการณ์นี้ใกล้กับคอนโดรไฟต์ที่ขอบของพื้นผิวข้อต่อ การก่อตัวของคอนโดรไฟต์เกิดจาก TGF-β ซึ่งส่งผลต่อเซลล์กระดูกอ่อนในเยื่อหุ้มกระดูก ทำให้เกิดคอนโดรไฟต์และการสะสมของโปรตีโอกลีแคน เห็นได้ชัดว่าคอนโดรไฟต์เหล่านี้ไม่ไวต่อ IL-1

HL Glansbeek และคณะ (1998) ศึกษาความสามารถของ TGF-beta และ KMP-2 ในการต่อต้านการยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีโอกลีแคนในข้อต่อของหนูที่เป็นโรคข้ออักเสบที่เกิดจากไซโมแซน (กล่าวคือ ในรูปแบบของการอักเสบที่เกิดจาก IL-1 "บริสุทธิ์") การให้ TGF-beta เข้าในข้อมีผลต่อต้านการยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีโอกลีแคนที่เกิดจากการอักเสบอย่างมีนัยสำคัญ ในขณะที่ KMP-2 แทบไม่สามารถต่อต้านกระบวนการที่ขึ้นอยู่กับ IL-1 นี้ได้ การฉีด TGF-β ซ้ำๆ เข้าไปในข้อเข่าของสัตว์ที่ศึกษามีผลกระตุ้นการสังเคราะห์โปรตีโอกลีแคนโดยคอนโดรไซต์อย่างมีนัยสำคัญ ช่วยรักษาโปรตีโอกลีแคนที่มีอยู่ในกระดูกอ่อนที่ลดลงเนื่องจากการอักเสบ แต่ไม่ได้ระงับกระบวนการอักเสบ

เมื่อศึกษาหน้าที่ในการสังเคราะห์โปรตีโอไกลแคนของเซลล์กระดูกอ่อนโดยใช้แบบจำลองการทดลองของโรคข้อเสื่อมในสัตว์ พบว่ามีการเพิ่มปริมาณและการกระตุ้นการสังเคราะห์โปรตีโอไกลแคนในระยะเริ่มต้นของโรคข้อเสื่อม ซึ่งต่างจากแบบจำลองการอักเสบ ซึ่งพบการยับยั้งการสังเคราะห์อย่างมีนัยสำคัญ (กระบวนการที่ขึ้นกับ IL-1) การเพิ่มขึ้นของกิจกรรมของปัจจัยการสร้างสาร โดยเฉพาะปัจจัยการเจริญเติบโต ซึ่งพบในโรคข้อเสื่อม จะทำให้ผลของไซโตไคน์ที่ยับยั้ง เช่น IL-1 เป็นกลาง ในบรรดาปัจจัยการเจริญเติบโต TGF-beta มีความสำคัญสูงสุด ส่วน KMP-2 ไม่น่าจะมีบทบาทสำคัญในกระบวนการนี้ แม้ว่า IGF-1 จะสามารถกระตุ้นการสังเคราะห์โปรตีโอไกลแคนได้ในหลอดทดลอง แต่คุณสมบัตินี้ไม่พบในสิ่งมีชีวิตเมื่อใช้ IGF-1 ในบริเวณนั้น ซึ่งอาจเป็นเพราะระดับภายในของปัจจัยการเจริญเติบโตนี้เหมาะสมที่สุด ในระยะต่อมาของโรคข้อเข่าเสื่อม จะมีอาการยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีโอไกลแคน ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับการทำงานที่โดดเด่นของ IL-1 และความไม่สามารถของปัจจัยการเจริญเติบโตที่จะต่อต้านได้เนื่องจากกิจกรรมที่ลดลง

การวิเคราะห์การแสดงออกของปัจจัยการเจริญเติบโตในหนู STR/ORT ที่มีโรคข้อเข่าเสื่อมโดยธรรมชาติแสดงให้เห็นว่าระดับ mRNA ของ TGF-β และ IL-1 เพิ่มขึ้นในกระดูกอ่อนที่เสียหาย ควรสังเกตว่าการเปิดใช้งาน TGF-β จากรูปแบบแฝงเป็นองค์ประกอบสำคัญในการซ่อมแซมเนื้อเยื่อ การทำความเข้าใจบทบาทของ TGF-β มีความซับซ้อนเนื่องจากผลการศึกษาการแสดงออกของตัวรับ TGF-β ชนิด II ในกระต่าย ACL ทันทีหลังจากการเหนี่ยวนำให้เกิดโรคข้อเข่าเสื่อม พบว่าระดับของตัวรับเหล่านี้ลดลง ซึ่งบ่งชี้ว่าสัญญาณ TGF-β ไม่เพียงพอ ที่น่าสนใจคือ หนูที่ขาดตัวรับ TGF-β ชนิด 11 แสดงอาการของโรคข้อเข่าเสื่อมโดยธรรมชาติ ซึ่งยังบ่งชี้ถึงบทบาทสำคัญของสัญญาณ TGF-β ในการเสื่อมสภาพของการซ่อมแซมกระดูกอ่อนและการเกิดโรคข้อเข่าเสื่อมอีกด้วย

ปริมาณที่แน่นอนของปัจจัยการเจริญเติบโตในข้อของผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์หรือโรคข้อเสื่อมอาจบ่งชี้ถึงบทบาทที่เป็นไปได้ของปัจจัยเหล่านี้ในการเกิดโรคเหล่านี้ อย่างไรก็ตาม แม้ว่าจะพบปัจจัยการเจริญเติบโตในความเข้มข้นสูงในข้อของผู้ป่วยโรคข้อเสื่อมและโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ แต่ธรรมชาติของกระบวนการย่อยสลายและซ่อมแซมในทั้งสองโรคนั้นแตกต่างกันอย่างสิ้นเชิง อาจมีปัจจัยอื่นที่ยังไม่สามารถระบุได้ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการเกิดโรคเหล่านี้ หรือปรากฏการณ์อื่นๆ ที่ศึกษาอาจกำหนดแนวทางของกระบวนการย่อยสลายและซ่อมแซมในเนื้อเยื่อข้อ (เช่น การแสดงออกของตัวรับบางชนิดบนพื้นผิวของเซลล์กระดูกอ่อน ตัวรับที่ละลายน้ำได้ซึ่งจับกับโปรตีน หรือความไม่สมดุลของปัจจัยที่กระตุ้นการสร้างและทำลาย)