กลุ่มอาการไฮเปอร์-IgM ที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X ชนิดที่ 1 (HIGM1)

กลุ่มอาการไฮเปอร์-IgM ที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X ชนิดที่ 1 (HIGM1) เป็นรูปแบบของโรคที่พบบ่อยที่สุด คิดเป็นประมาณ 70% ของผู้ป่วยกลุ่มอาการไฮเปอร์-IgM

เมื่อกว่า 10 ปีก่อน มีการค้นพบยีนที่มีการกลายพันธุ์ซึ่งนำไปสู่การพัฒนาของโรคในรูปแบบ HIGM1 ในปี 1993 ผลการวิจัยของกลุ่มวิจัยอิสระ 5 กลุ่มได้รับการตีพิมพ์ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการกลายพันธุ์ในยีนลิแกนด์ CD40 (CD40L) เป็นข้อบกพร่องทางโมเลกุลที่อยู่เบื้องหลังรูปแบบ X-linked ของโรค hyper-IgM ยีนที่เข้ารหัสโปรตีน gp39 (CD154) - CD40L อยู่บนแขนยาวของโครโมโซม X (Xq26-27) ลิแกนด์ CD40 แสดงออกบนพื้นผิวของ T-lymphocytes ที่ถูกกระตุ้น

จนถึงปัจจุบัน มีการค้นพบการกลายพันธุ์เฉพาะตัวมากกว่า 100 แบบในยีน CD40L การกลายพันธุ์เกิดขึ้นทั่วทั้งยีน การกลายพันธุ์บางอย่างอาจแสดงออกถึง CD40L ในปริมาณเล็กน้อย ซึ่งทำให้เกิดลักษณะทางคลินิกที่ไม่รุนแรงของโรค อาการติดเชื้อที่หลากหลายในผู้ป่วย XHIGM อธิบายได้จากภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องร่วมกัน ข้อบกพร่องในการสร้างแอนติบอดีเป็นผลโดยตรงจากการโต้ตอบที่บกพร่องของคู่ตัวรับ CD40-CD40L ซึ่งส่งผลให้การส่งสัญญาณผ่านลิมโฟไซต์บี CD40 และการสังเคราะห์ IgG บกพร่อง ข้อบกพร่องของเซลล์ ซึ่งส่งผลให้ความต้านทานต่อเชื้อก่อโรคภายในเซลล์ลดลง เกิดการติดเชื้อฉวยโอกาส และการเจริญเติบโตของลิมโฟไซต์ทีลดลง เกิดจากปฏิสัมพันธ์ที่บกพร่องระหว่างลิมโฟไซต์ทีกับเซลล์นำเสนอแอนติเจน (APC) มีแนวโน้มว่าระดับ IgM ในผู้ป่วยจะเพิ่มขึ้นตามอายุ โดยเฉพาะในกรณีที่เริ่มการบำบัดทดแทนในระยะหลัง ซึ่งสะท้อนถึงการกระตุ้นแอนติเจนเรื้อรัง มากกว่าผลโดยตรงจากข้อบกพร่องทางโมเลกุล

อาการของโรคไฮเปอร์ไอจีเอ็มชนิดเอ็กซ์ลิงค์ 1 (HIGM1)

อาการทางคลินิกเริ่มแรกของ HIGM1 อาจรวมถึงการติดเชื้อในตำแหน่งต่างๆ

เช่นเดียวกับข้อบกพร่องอื่นๆ ของการผลิตแอนติบอดี ภาพทางคลินิกของ HIGMI มักเกิดจากการติดเชื้อแบคทีเรียซ้ำๆ กัน โดยพบการติดเชื้อในส่วนต่างๆ ของระบบหลอดลมปอดและอวัยวะหู คอ จมูก บ่อยที่สุด ปอดบวมซ้ำๆ มักมีลักษณะเฉพาะคือ มักจะเป็นเรื้อรัง และตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะมาตรฐานไม่เพียงพอ

นอกจากนี้ สเปกตรัมการติดเชื้อยังรวมถึง Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias ซึ่งเป็นการติดเชื้อฉวยโอกาสที่มีลักษณะเฉพาะของเซลล์ที่มีข้อบกพร่อง นอกจากนี้ยังพบการติดเชื้อไวรัสและเชื้อราด้วย ผู้ป่วยที่มี IgM สูงประมาณหนึ่งในสามรายได้รับการวินิจฉัยว่ามีภูมิคุ้มกันบกพร่องเมื่อผู้ป่วยเกิดโรคปอดบวมจากเชื้อนิวโมซิสติสเมื่ออายุ 1 ขวบ

ลักษณะเฉพาะของโรค XHIGM คือระบบทางเดินอาหารมีส่วนเกี่ยวข้องกับกระบวนการติดเชื้อ โดยมีแผลเป็นตามส่วนต่างๆ ของร่างกาย โรคท้องร่วงซึ่งเกิดขึ้นในผู้ป่วย 50% อาจเป็นทั้งแบบเฉียบพลันและเรื้อรัง และมักเกิดจากการติดเชื้อคริปโตสปอริเดียซิส นอกจากนี้ ยังพบอุบัติการณ์ของโรคท่อน้ำดีอักเสบแข็งซึ่งเป็นภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงและมักถึงแก่ชีวิตจากโรค X-linked ginep-IgM ร่วมกับการติดเชื้อนี้ด้วย นอกจากนี้ ผู้ป่วยโรค XHIGM ยังพบอุบัติการณ์เนื้องอกในตับและทางเดินน้ำดีสูงอีกด้วย โดยปกติแล้ว เยื่อบุผิวท่อน้ำดีจะไม่แสดงออก CD40 และแสดงออกในระหว่างการอักเสบและการติดเชื้อ การที่เซลล์เยื่อบุผิวท่อน้ำดีไม่จับกับลิแกนด์ CD40 ทำให้เซลล์เหล่านี้แพร่พันธุ์อย่างไม่สามารถควบคุมได้ ความเสียหายของตับในผู้ป่วยกลุ่มนี้ถือเป็นภาวะแทรกซ้อนที่ร้ายแรงที่สุดอย่างหนึ่งที่มีผลต่อการดำเนินโรคและการพยากรณ์โรค

ในการติดเชื้อ CNS ของผู้ป่วยที่มีอาการ hyper-IgM พบเยื่อหุ้มสมองอักเสบที่เกิดจากเอนเทอโรไวรัสและท็อกโซพลาสมา

อาการแสดงที่ไม่ติดเชื้อที่พบบ่อยที่สุดของโรคคือภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำ ภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำร่วมกับอาการปากอักเสบเรื้อรังเกิดขึ้นได้ 50% ของกรณีที่มีภาวะไฮเปอร์ไอจีเอ็มที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X ในผู้ป่วยบางราย ภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำรุนแรงและกำเริบบ่อยครั้ง ในขณะที่บางรายเป็นๆ หายๆ การเกิดภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำใน XH1GM ยังไม่ชัดเจนนัก ไม่สามารถตรวจพบออโตแอนติบอดีต่อเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิล และไม่มีความสัมพันธ์ที่ชัดเจนระหว่างการกลายพันธุ์ในยีนลิแกนด์ CD40 กับการเกิดภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำ นอกจากนี้ ยังตรวจพบภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำในผู้ป่วยที่ติดเชื้อไวรัสพาร์โวบี 19 อีกด้วย เซลล์ลิมโฟไซต์ B เซลล์เยื่อบุผิวไทมัส และอาจรวมถึงเซลล์อื่นๆ (เซลล์สภาพแวดล้อมไขกระดูก) หลั่งปัจจัยกระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดขาวแบบเม็ดเลือดขาวเพื่อตอบสนองต่อการกระตุ้นของตัวรับ CD40 แต่สิ่งนี้ไม่สามารถอธิบายถึงการขาดภาวะเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลต่ำในผู้ป่วยที่เหลือที่มีภาวะพร่องลิแกนด์ CD40

โรคภูมิต้านทานตนเองเป็นอาการแสดงเฉพาะของโรคไฮเปอร์ไอจีเอ็ม ในบรรดาภาวะแทรกซ้อนจากโรคภูมิต้านทานตนเอง ความถี่ของการเกิดแผลในลำไส้ใหญ่แบบไม่จำเพาะและท่อน้ำดีอักเสบแข็งมีสูง ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำจากภูมิคุ้มกัน โรคข้ออักเสบจากเซโรเนกาทีฟ โรคไตอักเสบ

รูปแบบ X-linked ของกลุ่มอาการ HI-IgM มีลักษณะเฉพาะคือต่อมน้ำเหลืองโต ในบางกรณีอาจถึงขั้นตับและม้ามโตได้ ต่อมน้ำเหลืองของผู้ป่วยที่มี CD40L บกพร่องมีลักษณะเฉพาะคือความผิดปกติของโครงสร้าง การพัฒนาที่ไม่สมบูรณ์หรือไม่มีศูนย์เจริญ ซึ่งอธิบายได้จากปฏิสัมพันธ์ระหว่าง CD40 กับ CD40L ที่ไม่มีประสิทธิภาพในบริเวณ exgrafollicular และส่งผลให้การคัดเลือกเซลล์ต้นกำเนิดของศูนย์เจริญส่วนปลายบกพร่อง

การวินิจฉัยกลุ่มอาการ X-linked hyper-IgM ชนิดที่ 1 (HIGM1)

ในทางภูมิคุ้มกัน ผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ CD40L มีลักษณะเด่นคือระดับ IgG, IgA, IgE ในซีรั่มลดลงอย่างรวดเร็ว โดยมีระดับ IgM ปกติหรือสูง

จำนวนลิมโฟไซต์ B ที่หมุนเวียนและกลุ่มย่อยลิมโฟไซต์หลักเป็นปกติ แม้ว่าจำนวนลิมโฟไซต์ B ที่มีหน่วยความจำ IgDCD27+ ในผู้ป่วยเหล่านี้จะลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ในกรณีส่วนใหญ่ การตอบสนองแบบแพร่กระจายต่อแอนติบอดีต่อ CD3 และ FHA จะไม่ลดลง การทดสอบผิวหนังด้วยแอนติเจนแบคทีเรียและเชื้อราเป็นบวก การทำงานของตัวรับ CD40 ของลิมโฟไซต์ B ในรูปแบบ X-linked ของ hyper-IgM ยังคงอยู่ ซึ่งแสดงให้เห็นในหลอดทดลองโดยความสามารถของลิมโฟไซต์เลือดส่วนปลายในการผลิต IgG และ IgE เมื่อฟักกับแอนติบอดีต่อ CD40 หรือ CD40L ที่ละลายน้ำได้ในสภาวะที่มีไซโตไคน์ ในผู้ป่วยที่มีรูปแบบ X-linked การแสดงออกของ CD40L โดยลิมโฟไซต์ CD4+ ที่ถูกกระตุ้นจะไม่มีอยู่หรือลดลงอย่างรวดเร็ว (ไม่ค่อยเกิดขึ้น) ซึ่งเป็นเกณฑ์การวินิจฉัยสำหรับรูปแบบ X-linked ของ hyper-IgM

การรักษาโรคไฮเปอร์ไอจีเอ็มที่เชื่อมโยงกับโครโมโซมเอ็กซ์ชนิดที่ 1 (HIGM1)

หากผู้ป่วยมีอายุต่ำกว่า 8 ปี ในกรณีที่ไม่มีอาการติดเชื้อร้ายแรง และมีผู้บริจาคที่เหมาะสม การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดไขกระดูกถือเป็นการรักษาที่เหมาะสม การรักษาแบบอนุรักษ์สำหรับ XHIGM ประกอบด้วยการทดแทนเซลล์ต้นกำเนิดด้วยการเตรียมอิมมูโนโกลบูลินทางเส้นเลือดดำ (DIGI) ในขนาด 400-600 มก./กก. ต่อเดือน

ควรรักษาระดับ IgG ก่อนการถ่ายเลือดในผู้ป่วยไว้ที่ 500 มก./ดล. การควบคุมการติดเชื้อทำได้โดยรักษาระดับ IgG ในซีรั่มให้อยู่ในระดับปกติและรักษาด้วยยาปฏิชีวนะ เด็กเล็กมักไวต่อโรคปอดบวมจากเชื้อนิวโมซิสติสและการเกิดโรคปอดบวม จึงควรได้รับการป้องกันด้วยไตรเมทพริม/ซัลฟาเมทอกซาโซล (บิเซปทอล) ผู้ป่วยที่มีภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำจะได้รับการกำหนดให้ใช้ยากระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดที่มีแกรนูล (Granocyte, Neurogen) ในกรณีที่มีภาวะแทรกซ้อนจากภูมิคุ้มกันผิดปกติอย่างรุนแรง ควรใช้กลูโคคอร์ติโคสเตียรอยด์ ยาที่กดภูมิคุ้มกัน และอิมมูโนโกลบูลินทางเส้นเลือดขนาดสูง (1-5 ก./กก.) ร่วมกับการรักษา เพื่อป้องกันไม่ให้ตับและทางเดินน้ำดีได้รับความเสียหาย จำเป็นต้องติดตามอาการอย่างใกล้ชิด ซึ่งรวมถึงการตรวจอัลตราซาวนด์เป็นประจำ และหากจำเป็น ให้ทำการตัดชิ้นเนื้อตับ เนื่องจากการพัฒนาของโรคท่อน้ำดีอักเสบเรื้อรังในผู้ป่วยเหล่านี้เกี่ยวข้องกับโรคคริปโตสปอริเดีย จึงจำเป็นต้องแยกแหล่งการติดเชื้อที่เป็นไปได้ออก เช่น ดื่มน้ำต้มสุกหรือน้ำกรอง

การพยากรณ์โรคกลุ่มอาการไฮเปอร์-IgM ที่เชื่อมโยงกับโครโมโซม X ชนิดที่ 1 (HIGM1)

การพยากรณ์โรคในระยะยาวของ XHIGM ยังคงไม่ดี การศึกษาวิจัยในศูนย์หลายแห่งในยุโรปแสดงให้เห็นว่ามีเพียง 20% ของผู้ป่วยเท่านั้นที่รอดชีวิตถึงอายุ 25 ปี สาเหตุของการเสียชีวิต ได้แก่ การติดเชื้อในระยะเริ่มต้น โรคตับ และกระบวนการเนื้องอก ดังนั้น การรักษาที่ดีที่สุดสำหรับผู้ป่วยเหล่านี้คือการปลูกถ่ายไขกระดูกจากพี่น้องที่มี HLA ตรงกัน ผู้บริจาคที่เหมือนกันแต่ไม่เกี่ยวข้อง หรือเลือดจากสายสะดือที่ตรงกันบางส่วน แม้ว่ารายงานเบื้องต้นเกี่ยวกับการปลูกถ่ายไขกระดูกในผู้ป่วยเหล่านี้จะน่าพอใจมาก แต่ผลการศึกษาล่าสุดในกลุ่มผู้ป่วย XHIM ที่ได้รับการปลูกถ่ายในศูนย์ในยุโรปแสดงให้เห็นว่ามีอัตราการรอดชีวิตเพียง 68% เท่านั้น