สาเหตุของโรคไตอักเสบคืออะไร?

สาเหตุของโรคไตอักเสบยังไม่ทราบแน่ชัด ในการพัฒนาของโรคบางชนิด บทบาทของการติดเชื้อได้รับการพิสูจน์แล้ว - แบคทีเรีย โดยเฉพาะสายพันธุ์ที่ทำให้เกิดไตของเบตาเฮโมไลติกสเตรปโตค็อกคัสกลุ่มเอ (การระบาดของโรคไตอักเสบเฉียบพลันหลังการติดเชื้อสเตรปโตค็อกคัสยังคงเกิดขึ้นจริงในปัจจุบัน) ไวรัส โดยเฉพาะไวรัสตับอักเสบบีและซี การติดเชื้อเอชไอวี ยา (ทองคำ ดี-เพนิซิลลามีน) เนื้องอกและปัจจัยอื่น ๆ ที่มีต้นกำเนิดจากภายนอกและภายใน

พยาธิสภาพของโรคไตอักเสบ

การติดเชื้อและสิ่งกระตุ้นอื่นๆ กระตุ้นให้เกิดโรคไตอักเสบจากการตอบสนองของภูมิคุ้มกันด้วยการสร้างและสะสมของแอนติบอดีและกลุ่มภูมิคุ้มกันในไตของไต และ/หรือโดยการเพิ่มการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่เกิดจากเซลล์ หลังจากการบาดเจ็บในเบื้องต้น การทำงานของคอมพลีเมนต์ การคัดเลือกเม็ดเลือดขาวที่ไหลเวียน การสังเคราะห์คีโมไคน์ ไซโตไคน์ และปัจจัยการเจริญเติบโตต่างๆ การหลั่งเอนไซม์โปรตีโอไลติก การทำงานของคาสเคดการแข็งตัวของเลือด และการสร้างสารตัวกลางไขมัน การทำงานของเซลล์ที่อาศัยอยู่ในไตจะนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงที่ทำลายล้างที่รุนแรงยิ่งขึ้นและการพัฒนาของส่วนประกอบของเมทริกซ์นอกเซลล์ (พังผืด) การเปลี่ยนแปลงดังกล่าว (การปรับโครงสร้างใหม่) ของเมทริกซ์ของไตและเนื้อเยื่อระหว่างเซลล์ได้รับการส่งเสริมโดยปัจจัยเฮโมไดนามิก: ความดันเลือดสูงและการกรองของไตทั้งในระบบและแบบปรับตัว ผลที่เป็นพิษต่อไตจากโปรตีนในปัสสาวะ อะพอพโทซิสที่บกพร่อง เมื่อกระบวนการอักเสบยังคงดำเนินต่อไป จะทำให้มีโอกาสเกิดโรคไตและพังผืดระหว่างช่องว่างมากขึ้น ซึ่งเป็นสาเหตุทางพยาธิสรีรวิทยาของการดำเนินไปของภาวะไตวาย

จากการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์อิมมูโนฟลูออเรสเซนซ์ จะสังเกตเห็นสิ่งต่อไปนี้ที่บริเวณโกลเมอรูลัสของไต:

• ในผู้ป่วย 75-80% มีการสะสมของเม็ดภูมิคุ้มกันเชิงซ้อนที่มี IgG บนเยื่อฐานของไตและในเมซางเจียม
• ในผู้ป่วย 5% มีการสะสมของ IgG อย่างต่อเนื่องเป็นเส้นตรงตามผนังหลอดเลือดฝอย
• ในผู้ป่วย 10-15% ไม่พบการสะสมของภูมิคุ้มกัน

แอนติบอดี (anti-GBM) glomerulonephritis แอนติบอดีจะมุ่งเป้าไปที่แอนติเจนของส่วนที่ไม่มีคอลลาเจนของเยื่อฐานของไต (ไกลโคโปรตีน) ซึ่งแอนติบอดีบางตัวจะทำปฏิกิริยากับแอนติเจนของเยื่อฐานของหลอดไตและถุงลมปอดด้วย ความเสียหายทางโครงสร้างที่ร้ายแรงที่สุดของเยื่อฐานของไตจะสังเกตได้จากการเกิดรูปพระจันทร์เสี้ยว โปรตีนในปัสสาวะจำนวนมาก และไตวายระยะเริ่มต้น ตัวกลางหลักของความเสียหายคือโมโนไซต์ ซึ่งแทรกซึมเข้าไปในไตและสร้างรูปพระจันทร์เสี้ยวในโพรงของแคปซูลโบว์แมน (แคปซูลของไต) โดยแทรกซึมเข้าไปที่นั่นตามไฟบรินผ่านข้อบกพร่องทางกายวิภาคในเยื่อฐานของไต

การเรืองแสงของอิมมูโนโกลบูลินของแอนติบอดีต่อเยื่อฐานของไตจะแสดงการเรืองแสงเชิงเส้นที่มีลักษณะเฉพาะของอิมมูโนโกลบูลินตามเยื่อฐานของไต การวินิจฉัยโรคไตอักเสบจากแอนติบอดีต่อ GBM จะขึ้นอยู่กับการตรวจพบการเรืองแสงของอิมมูโนโกลบูลินของแอนติบอดี IgG ที่มีลักษณะเฉพาะ (แต่บางครั้งอาจเป็น IgA หรือ IgM-AT) ตามเยื่อฐานของไต ในผู้ป่วย 2 ใน 3 ราย การเรืองแสงของอิมมูโนโกลบูลินจะมาพร้อมกับการเรืองแสงของ C3 และส่วนประกอบของเส้นทางคอมพลีเมนต์แบบคลาสสิก การตรวจหาแอนติบอดีที่ไหลเวียนไปยังเยื่อฐานของไตทำได้ด้วยอิมมูโนโกลบูลินทางอ้อมหรือการตรวจด้วยเรดิโออิมมูโนแอสเซย์ที่มีความไวมากกว่า

โรคไตอักเสบจากภูมิคุ้มกันที่ซับซ้อน

คอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกัน (IC) คือสารประกอบโมเลกุลขนาดใหญ่ที่เกิดจากปฏิกิริยาระหว่างแอนติเจนกับแอนติบอดี ซึ่งอาจเกิดขึ้นได้ทั้งในกระแสเลือด (คอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกันแบบหมุนเวียน) และในเนื้อเยื่อ คอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกันแบบหมุนเวียนจะถูกกำจัดออกจากกระแสเลือดโดยเซลล์ฟาโกไซต์โมโนนิวเคลียร์ที่ตรึงอยู่ในตับเป็นหลัก

ในกลอเมอรูลัสของไต ภายใต้สภาวะทางสรีรวิทยา คอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกันที่ไหลเวียนจะถูกสะสมไว้ในเมแซนเจียม ซึ่งจะถูกฟาโกไซต์โดยเมแซนเจียมที่อาศัยอยู่หรือโมโนไซต์-แมคโครฟาจที่มาจากการไหลเวียนของเลือดจับกิน หากปริมาณของคอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกันที่ไหลเวียนที่สะสมเกินความสามารถในการกำจัดของเมแซนเจียม คอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกันที่ไหลเวียนจะถูกกักเก็บไว้ในเมแซนเจียมเป็นเวลานาน รวมตัวกันและก่อตัวเป็นคอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกันที่ไม่ละลายน้ำขนาดใหญ่ ซึ่งสร้างเงื่อนไขสำหรับการกระตุ้นการทำงานของคาสเคดคอมพลีเมนต์ทั้งหมดจนเป็นอันตราย

การสะสมของคอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกันสามารถเกิดขึ้นได้ภายในโกลเมอรูลัสอีกวิธีหนึ่ง คือ การสะสมในบริเวณเฉพาะที่ (in situ) โดยการสะสมแอนติเจนในโกลเมอรูลัสก่อน จากนั้นจึงเกิดแอนติบอดี ซึ่งจะรวมตัวกับแอนติเจนในบริเวณเฉพาะที่ ทำให้เกิดการสะสมของคอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกันในบริเวณเมซางเจียมและใต้เยื่อบุผิว เมื่อผนังหลอดเลือดฝอยมีการซึมผ่านได้มากขึ้น โมเลกุลของแอนติเจนและแอนติบอดีสามารถผ่านเยื่อฐานของโกลเมอรูลัสและรวมตัวกันในช่องใต้เยื่อบุผิว

ประจุลบของเยื่อฐานของไตจะกระตุ้นให้เกิดการ “ฝัง” โมเลกุลแอนติเจนที่มีประจุบวก (แบคทีเรีย ไวรัส แอนติเจนเนื้องอก แฮปเทนที่ใช้ในทางการแพทย์ ฯลฯ) เข้าไปในผนังหลอดเลือดฝอย ตามด้วยการก่อตัวของคอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกันในตำแหน่งนั้น

ในการศึกษาภูมิคุ้มกันเรืองแสงของเนื้อเยื่อไต คอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกันจะสร้างลักษณะการเรืองแสงของอิมมูโนโกลบูลินเป็นเม็ดในเมซานเจียมหรือตามเยื่อฐานของไต

บทบาทของคอมพลีเมนต์ในความเสียหายของไตนั้นสัมพันธ์กับการกระตุ้นในบริเวณของกลอมเมอรูลัสของคอมพลีเมนต์ภูมิคุ้มกันหรือแอนติบอดีต่อเยื่อฐานของไต ผลของการกระตุ้นจะเกิดปัจจัยที่มีกิจกรรมเคโมแทกติกสำหรับนิวโทรฟิลและโมโนไซต์ ทำให้เกิดการสลายเม็ดเลือดของเบโซฟิลและมาสต์เซลล์ รวมถึง "ปัจจัยโจมตีเยื่อหุ้มเซลล์" ที่ทำลายโครงสร้างของเยื่อหุ้มเซลล์โดยตรง การก่อตัวของ "ปัจจัยโจมตีเยื่อหุ้มเซลล์" เป็นกลไกของความเสียหายต่อเยื่อฐานของไตในโรคไตอักเสบจากเยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งสัมพันธ์กับการกระตุ้นคอมพลีเมนต์ในบริเวณนั้นโดยการสะสมของคอมพลีเมนต์ภูมิคุ้มกันใต้เยื่อบุผิว

ไซโตไคน์และปัจจัยการเจริญเติบโตถูกผลิตขึ้นโดยทั้งเซลล์อักเสบที่แทรกซึมเข้ามา (ลิมโฟไซต์ โมโนไซต์ นิวโทรฟิล) และเซลล์ของโกลเมอรูลัสและอินเตอร์สติเชียมเอง ไซโตไคน์จะออกฤทธิ์แบบพาราไครน์ (กับเซลล์ข้างเคียง) หรือออโตไครน์ (กับเซลล์ที่สังเคราะห์พวกมัน) ปัจจัยการเจริญเติบโตจากนอกไตยังสามารถทำให้เกิดปฏิกิริยาอักเสบในโกลเมอรูลัสได้อีกด้วย สารยับยั้งไซโตไคน์และปัจจัยการเจริญเติบโตตามธรรมชาติได้รับการระบุแล้ว รวมถึงรูปแบบที่ละลายน้ำได้และตัวต่อต้านตัวรับ ไซโตไคน์ที่มีฤทธิ์กระตุ้นการอักเสบ (อินเตอร์ลิวคิน-1, TNF-alpha), การแพร่กระจาย (ปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้จากเกล็ดเลือด) และการเกิดพังผืด (TGF-b) ได้รับการระบุแล้ว แม้ว่าการแบ่งส่วนนี้จะค่อนข้างเป็นเทียมเนื่องจากสเปกตรัมการกระทำของพวกมันทับซ้อนกันอย่างมีนัยสำคัญ

ไซโตไคน์โต้ตอบกับตัวกลางอื่นๆ ของการบาดเจ็บของไต แองจิโอเทนซิน II (All) ในร่างกายกระตุ้นให้เกิดการแสดงออกของปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้จากเกล็ดเลือดและ TGF-b ในกล้ามเนื้อเรียบและเซลล์เมแซนเจียล ทำให้เกิดการแบ่งตัวของเซลล์และการสร้างเมทริกซ์ ผลกระทบนี้จะถูกยับยั้งอย่างมีนัยสำคัญโดยการใช้สารยับยั้ง ACE หรือสารต่อต้านตัวรับแองจิโอเทนซิน II

อาการแสดงทั่วไปของการตอบสนองการอักเสบของไตต่อความเสียหายของภูมิคุ้มกัน ได้แก่การแบ่งตัวของเซลล์มากเกินไป (hypercellularity) และการขยายตัวของเมทริกซ์เมแซนเจียล การมีเซลล์มากเกินไปเป็นลักษณะทั่วไปของการอักเสบของไตหลายรูปแบบ ซึ่งเป็นผลมาจากการแทรกซึมของไตโดยเม็ดเลือดขาวโมโนนิวเคลียร์และนิวโทรฟิลที่หมุนเวียนอยู่ ซึ่งเป็นสาเหตุของความเสียหาย และการขยายตัวของเซลล์เมแซนเจียล เซลล์เยื่อบุผิว และเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดของไตเองที่เพิ่มขึ้น พบว่าปัจจัยการเจริญเติบโตหลายอย่างกระตุ้นให้เซลล์ไตและเซลล์ท่อไตแต่ละกลุ่มสังเคราะห์ส่วนประกอบของเมทริกซ์นอกเซลล์ ซึ่งนำไปสู่การสะสมของเมทริกซ์

การสะสมของเมทริกซ์ของไตเป็นอาการแสดงของการอักเสบในระยะยาว มักมาพร้อมกับภาวะเส้นโลหิตแข็งและการอุดตันของไตและพังผืดระหว่างช่องว่าง ซึ่งเป็นสัญญาณที่เด่นชัดที่สุดของการดำเนินไปอย่างต่อเนื่องของโรคและการพัฒนาของไตวายเรื้อรัง

การตอบสนองภูมิคุ้มกันทางพยาธิวิทยาที่ทำให้เนื้อเยื่อของไตเสียหาย ได้แก่ โกลเมอรูลัส อินเตอร์สติเชียม และหลอดไต ในหลายๆ กรณี จะหยุดลงเมื่อเวลาผ่านไป และความเสียหายที่เกิดขึ้นจะสิ้นสุดลงด้วยการซ่อมแซม (การรักษา) ที่มีผลหลากหลายตั้งแต่การฟื้นฟูโครงสร้างของโกลเมอรูลัสให้สมบูรณ์ไปจนถึงภาวะโกลเมอรูโลสเคอโรซิสโดยรวม ซึ่งเป็นสาเหตุของภาวะไตวายที่ลุกลาม

แนวคิดปัจจุบันเกี่ยวกับการควบคุมไฟโบรเจเนซิสชี้ให้เห็นว่าความแตกต่างระหว่างการรักษาด้วยการฟื้นฟูโครงสร้างและการทำงานปกติกับการเกิดไฟโบรซิสในเนื้อเยื่อเป็นผลมาจากการหยุดชะงักของสมดุลระหว่างปัจจัยต่อมไร้ท่อ พาราไครน์ และออโตไครน์ที่ควบคุมการแพร่กระจายและการทำงานสังเคราะห์ของไฟโบรบลาสต์ ปัจจัยการเจริญเติบโต เช่น TGF-beta ปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้จากเกล็ดเลือด ปัจจัยการเจริญเติบโตของไฟโบรบลาสต์เบสิก และแองจิโอเทนซิน II ซึ่งเป็นที่รู้จักกันดีในผลทางเฮโมไดนามิก มีบทบาทพิเศษในกระบวนการนี้

การดูดซึมและการใช้ประโยชน์ของเมทริกซ์เมแซนเจียลและเมทริกซ์ระหว่างเซลล์ที่สะสมเกิดขึ้นภายใต้การกระทำของเอนไซม์โปรตีโอไลติกที่หลั่งออกมา โกลเมอรูลัสปกติประกอบด้วยเอนไซม์ที่ทำลายเมทริกซ์ เช่น เซอรีนโปรตีเอส (ตัวกระตุ้นพลาสมินเจน อีลาสเตส) และเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเนส (คอลลาจิเนสระหว่างเซลล์ เจลาติเนส สตรอมไลซิน) เอนไซม์เหล่านี้แต่ละชนิดมีสารยับยั้งตามธรรมชาติ ซึ่งสารยับยั้งตัวกระตุ้นพลาสมินเจนชนิดที่ 1 มีบทบาทสำคัญในการควบคุมไต การหลั่งเอนไซม์ไฟบรินอยติกที่เพิ่มขึ้นหรือกิจกรรมของสารยับยั้งที่ลดลงสามารถส่งเสริมการดูดซับโปรตีนที่สะสมไว้ก่อนหน้านี้ของเมทริกซ์นอกเซลล์ได้ ดังนั้น การสะสมของเมทริกซ์นอกเซลล์จึงเกิดขึ้นเนื่องจากทั้งการสังเคราะห์ส่วนประกอบจำนวนหนึ่งเพิ่มขึ้นและการสลายตัวของส่วนประกอบเหล่านั้นลดลง

แนวคิดเรื่องบทบาทนำของความผิดปกติในการควบคุมไฟโบรเจเนซิสในการดำเนินของโรคไตนั้นอธิบายสมมติฐานเกี่ยวกับความสำคัญของปัจจัยด้านเฮโมไดนามิกและการหนาตัวของไตได้เป็นส่วนใหญ่ แม้ว่า AN จะเป็นที่รู้จักกันดีในฐานะปัจจัยที่มีอิทธิพลต่อโทนของหลอดเลือด แต่ปัจจุบันพบว่าเป็นปัจจัยสำคัญในการแพร่กระจายของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดและเซลล์เมแซนเจียลที่เกี่ยวข้องของไต การเหนี่ยวนำให้เกิดการสังเคราะห์ TGF-beta ปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้จากเกล็ดเลือด และการกระตุ้น TGF-beta จากรูปแบบแฝง

บทบาทของแองจิโอเทนซิน II ในฐานะปัจจัยการเจริญเติบโตที่อาจก่อให้เกิดความเสียหาย อาจอธิบายได้บางส่วนถึงการสังเกตที่ว่าการใช้สารยับยั้ง ACE สามารถป้องกันการดำเนินของโรคได้ในกรณีที่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงใดๆ ในการไหลเวียนโลหิตของไตหรือความดันหลอดเลือดฝอยในไตเพิ่มขึ้น กล่าวคือ กลไกของการปรับตัวต่อการสูญเสียมวลของไตอาจกระตุ้นการผลิตและทำงานร่วมกับปัจจัยที่ส่งเสริมการเกิดพังผืด

อาการทั่วไปของโรคไตอักเสบจากโปรตีนในปัสสาวะคือการอักเสบของทั้งไตและท่อไตและเนื้อเยื่อระหว่างหลอดไต ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ได้มีการพิสูจน์แล้วว่าโปรตีนในปัสสาวะที่รุนแรงและยาวนานส่งผลต่อเนื้อเยื่อระหว่างหลอดไตในฐานะสารพิษภายใน เนื่องจากการดูดซึมโปรตีนที่ถูกกรองกลับเข้าไปจะกระตุ้นเยื่อบุผิวของหลอดไตส่วนต้น

การกระตุ้นเซลล์หลอดไตเพื่อตอบสนองต่อโปรตีนที่มีมากเกินไปจะนำไปสู่การกระตุ้นยีนที่เข้ารหัสสารที่ก่อให้เกิดการอักเสบและสารที่ทำให้เกิดหลอดเลือด เช่น ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ MCP-1 และเอนโดทีลิน สารเหล่านี้ซึ่งสังเคราะห์ขึ้นในปริมาณมากจะถูกหลั่งออกมาทางส่วนฐานข้างของเซลล์หลอดไต และโดยการดึงดูดเซลล์อักเสบอื่นๆ จะทำให้เกิดปฏิกิริยาอักเสบแบบแทรกในเนื้อเยื่อ ซึ่งในโรคไตอักเสบส่วนใหญ่ มักเกิดขึ้นก่อนการเกิดโรคไตแข็ง

TGF-beta เป็นไซโตไคน์ที่กระตุ้นการสร้างพังผืดที่สำคัญที่สุด เนื่องจากช่วยเพิ่มการสังเคราะห์และยับยั้งการย่อยสลายของเมทริกซ์ โดยเป็นสารดึงดูดที่แข็งแกร่งสำหรับโมโนไซต์และไฟโบรบลาสต์ แหล่งหลักของการผลิต TGF-beta ในการอักเสบของเนื้อเยื่อระหว่างเซลล์คือเซลล์เนื้อเยื่อระหว่างเซลล์และเซลล์ท่อไต ปัจจัยการเจริญเติบโตที่ได้จากเกล็ดเลือดยังมีผลต่อการสร้างพังผืด และเช่นเดียวกับ TGF-beta สามารถเปลี่ยนไฟโบรบลาสต์ของเนื้อเยื่อระหว่างเซลล์เป็นไมโอไฟโบรบลาสต์ได้ เซลล์ท่อไตยังผลิต AN อีกด้วย โดยกระตุ้นการผลิต TGF-beta ในเซลล์ท่อไตและกระตุ้นการแสดงออกของ TGF-beta ในไฟโบรบลาสต์ สุดท้าย ตัวกลางสร้างพังผืดอีกตัวหนึ่งคือเอนโดทีเลียล-1 ซึ่งนอกจากเซลล์ประจำถิ่นอื่นๆ แล้ว ยังแสดงออกโดยเซลล์ท่อไตส่วนต้นและส่วนปลายอีกด้วย เอนโดทีเลียล-1 สามารถกระตุ้นการแบ่งตัวของไฟโบรบลาสต์ของไตและเพิ่มการสังเคราะห์คอลลาเจนในไฟโบรบลาสต์ได้