สาเหตุและการเกิดโรคกาแล็กโตซีเมีย

กาแล็กโตซีเมีย ชนิดที่ 1

โรคทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดทางยีนลักษณะด้อยที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ในยีนกาแลกโทส-1-ฟอสเฟตยูริดิลทรานสเฟอเรส (GALT) ยีน GALT ถูกแมปกับ 9p13 จนถึงปัจจุบัน มีการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันมากกว่า 180 แบบที่ได้รับการอธิบาย ส่วนใหญ่เป็นการกลายพันธุ์แบบมิสเซนส์ การกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุดคือการกลายพันธุ์ Q188R และ K285N ซึ่งรวมกันคิดเป็นมากกว่า 70% ของอัลลีลกลายพันธุ์ทั้งหมดในประชากรยุโรปและทำให้เกิดการพัฒนาของกาแลกโทซีเมียแบบคลาสสิก นอกจากนี้ ยังมีการแทนที่นิวคลีโอไทด์ทั้งแบบอินทราอินทรอนและอินทราเอ็กซอนจำนวนมากในยีน GALT ซึ่งการมีอยู่ของนิวคลีโอไทด์เหล่านี้ ไม่ว่าจะอยู่เพียงลำพังหรือร่วมกับอัลลีลกลายพันธุ์ต่างๆ กัน อาจส่งผลต่อกิจกรรมที่เหลือของเอนไซม์ได้ การแทนที่ภายในยีนที่ได้รับการศึกษามากที่สุดอย่างหนึ่งคือการกลายพันธุ์ N314D หรือที่เรียกว่า Duarte variant การมีอยู่ของ N314D เพียงอย่างเดียว แม้จะอยู่ในสถานะโฮโมไซกัส มักไม่นำไปสู่การเกิดโรค แต่จะทำให้ระดับกิจกรรมของเอนไซม์เปลี่ยนแปลงไป การรวมกันของ N314D/อัลลีลปกติ และ N314D/Q188R ก่อให้เกิดกิจกรรมของเอนไซม์ปกติ 75 และ 25% ตามลำดับ จากข้อมูลวรรณกรรม ความถี่ของอัลลีล N314D ในบุคคลที่มีสุขภาพแข็งแรงในประชากรต่างๆ อยู่ที่ 6-8%

กาแล็กโตซีเมีย ชนิดที่ 2

โรคนี้ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดทางยีนด้อย การกลายพันธุ์ของยีน GK1 ที่จับคู่กับ 17q24 ได้รับการอธิบายไว้ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ รวมถึงการกลายพันธุ์ P28T ที่พบในยิปซีด้วย

กาแล็กโตซีเมีย ชนิดที่ 3

โรคนี้ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดทางยีนด้อย ยีน UDP-galactose-4-epimerase (GALE) ถูกจับคู่กับโครโมโซม 1p36 มีการระบุการกลายพันธุ์หลายอย่าง รวมถึงการกลายพันธุ์ V94M ซึ่งเกี่ยวข้องกับโรคในรูปแบบที่รุนแรง

พยาธิสภาพของโรคกาแล็กโตซีเมีย

กาแล็กโตซีเมีย ชนิดที่ 1

เอนไซม์กาแล็กโทส-1-ฟอสเฟตยูริดิลทรานสเฟอเรส ร่วมกับเอนไซม์อื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการเผาผลาญกาแล็กโทส เช่น กาแล็กโตไคเนสและกาแล็กโทอีพิเมอเรส จะแปลงกาแล็กโทสซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของน้ำตาลนมให้เป็นกลูโคส ผลที่ตามมาของการขาดเอนไซม์กาแล็กโทส-1-ฟอสเฟตยูริดิลทรานสเฟอเรส คือ การสะสมของกาแล็กโทสและกาแล็กโทส-1-ฟอสเฟต สารเหล่านี้มีผลเป็นพิษต่อกระบวนการเผาผลาญของเนื้อเยื่อหลายชนิด เช่น สมอง ตับ ไต และลำไส้ อาการแสดงอย่างหนึ่งของกลุ่มอาการพิษคือการยับยั้งกิจกรรมการฆ่าเชื้อแบคทีเรียของเม็ดเลือดขาว ซึ่งก่อให้เกิดการติดเชื้อในกระแสเลือด กรดคลอเรมิกในเลือดสูงอาจเกิดจากทั้งอาการมึนเมาร่วมกับความผิดปกติของท่อไต และเกิดขึ้นเป็นลำดับที่สองเนื่องจากความผิดปกติของระบบทางเดินอาหารเรื้อรัง

กาแลกทิทอลและกาแลกโทเนตจะสะสมในเนื้อเยื่อพร้อมกับกาแลกโทส-1-ฟอสเฟต การเกิดต้อกระจกในภาวะขาดกาแลกโทส-1-ฟอสเฟตยูริดิลทรานสเฟอเรสเกิดจากการสะสมของกาแลกทิทอล ประสิทธิภาพที่ไม่เพียงพอของอาหารที่ไม่มีกาแลกโทสในกาแลกโทซีเมียชนิดที่ 1 อธิบายได้จากกลไกการเป็นพิษต่อตนเองของผู้ป่วย รวมถึงการสังเคราะห์กาแลกโทสอย่างต่อเนื่อง (จากกลูโคส) อันเนื่องมาจากการก่อตัวของกาแลกโทส-1-ฟอสเฟตจากยูริดีนไดฟอสโฟกาแลกโทส ความเข้มข้นที่ลดลงของยูริดีนไดฟอสโฟกาแลกโทสจะขัดขวางการสังเคราะห์กาแลกโทไซด์ ซึ่งอาจเป็นสาเหตุของความผิดปกติทางระบบประสาท

กาแล็กโตซีเมีย ชนิดที่ 2

เมื่อเอนไซม์ขาด ขั้นตอนการฟอสโฟรีเลชันของกาแลกโตสจะหยุดชะงัก ต้อกระจกเกิดจากการสะสมของกาแลกโตทิทอลในเลนส์ ซึ่งทำให้โครงสร้างของเส้นใยเสียหายและนำไปสู่การเสื่อมสภาพของโปรตีน

กาแล็กโตซีเมีย ชนิดที่ 3

UDP-galactose-4-epimerase ร่วมกับเอนไซม์อื่นๆ เช่น galactokinase และ galactose-1-phosphate uridyltransferase จะแปลงกาแลกโตสซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของน้ำตาลนมให้เป็นกลูโคส เอนไซม์นี้มีหน้าที่สองอย่างและยังมีส่วนร่วมในกระบวนการเปลี่ยน UDP-N-acetylgalactosamine และ UDP-N-acetylglucosamine ซึ่งเป็นองค์ประกอบสำคัญของโพลีแซ็กคาไรด์และกาแลกโตลิปิด การขาดเอนไซม์จะนำไปสู่การสะสมของ UDP-galactose และ galactose-1-phosphate การเกิดโรคของการขาด UDP-galactose-4-epimerase ในระบบจะคล้ายกับโรคกาแลกโตซีเมียชนิดที่ 1 แต่ปรากฏการณ์พิษจะเด่นชัดน้อยกว่า

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]