พยาธิสภาพของโรคข้ออักเสบเรื้อรังในเด็ก

พยาธิสภาพของโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในเด็กได้รับการศึกษาอย่างเข้มข้นในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การพัฒนาของโรคนี้ขึ้นอยู่กับการกระตุ้นภูมิคุ้มกันทั้งในระดับเซลล์และฮิวมอรัล

แอนติเจนแปลกปลอมจะถูกดูดซึมและประมวลผลโดยเซลล์นำเสนอแอนติเจน (เดนไดรต์ แมคโครฟาจ และอื่นๆ) ซึ่งจะนำแอนติเจนนั้น (หรือข้อมูลเกี่ยวกับแอนติเจน) ไปให้เซลล์ทีลิมโฟไซต์ ปฏิกิริยาระหว่างเซลล์นำเสนอแอนติเจนกับเซลล์ลิมโฟไซต์ CD4 ⁺จะกระตุ้นให้เซลล์ดังกล่าวสังเคราะห์ไซโตไคน์ที่เกี่ยวข้อง อินเตอร์ลิวคิน-2 (IL-2) ซึ่งผลิตขึ้นระหว่างการกระตุ้นเซลล์ทีเฮลเปอร์ชนิดที่ 1 จะโต้ตอบกับตัวรับ IL-2 เฉพาะบนเซลล์ต่างๆ ของระบบภูมิคุ้มกัน ส่งผลให้เซลล์ทีลิมโฟไซต์ขยายตัวแบบโคลนและกระตุ้นการเติบโตของเซลล์บีลิมโฟไซต์ ส่งผลให้เซลล์พลาสมาสังเคราะห์อิมมูโนโกลบูลิน G ในปริมาณมาก เพิ่มการทำงานของนักฆ่าตามธรรมชาติ และกระตุ้นแมคโครฟาจ อินเตอร์ลิวคิน-4 (IL-4) ซึ่งสังเคราะห์โดยเซลล์ทีเฮลเปอร์ชนิดที่ 2 ทำให้เกิดการกระตุ้นส่วนประกอบฮิวมอรัลของภูมิคุ้มกัน (การสังเคราะห์แอนติบอดี) การกระตุ้นเซลล์อีโอซิโนฟิลและเซลล์มาสต์ และการเกิดปฏิกิริยาภูมิแพ้

เซลล์ทีลิมโฟไซต์ที่ถูกกระตุ้น แมคโครฟาจ ไฟโบรบลาสต์ และเซลล์ข้ออักเสบมีความสามารถในการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบบางประเภท ซึ่งมีบทบาทสำคัญในการเกิดอาการทางระบบและในการรักษาอาการอักเสบเรื้อรังในข้อต่างๆ

ไซโตไคน์ในโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในเด็ก

ไซโตไคน์เป็นกลุ่มของโพลีเปปไทด์ที่ควบคุมการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันและการอักเสบ ไซโตไคน์จะกระตุ้นการเจริญเติบโต การแบ่งตัว และการกระตุ้นของเซลล์ ไซโตไคน์สามารถผลิตได้โดยเซลล์จำนวนมาก และไซโตไคน์ที่ผลิตโดยเม็ดเลือดขาวเรียกว่าอินเตอร์ลิวคิน ปัจจุบันมีอินเตอร์ลิวคินที่รู้จักอยู่ 18 ชนิด เม็ดเลือดขาวยังผลิตอินเตอร์เฟอรอน-แกมมาและปัจจัยเนโครซิสของเนื้องอกอัลฟาและเบตาอีกด้วย

อินเตอร์ลิวคินทั้งหมดแบ่งออกเป็น 2 กลุ่ม กลุ่มแรกได้แก่ IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 และ IL-10 ซึ่งมีหน้าที่ควบคุมภูมิคุ้มกัน โดยเฉพาะการแพร่พันธุ์และการแบ่งตัวของเซลล์ลิมโฟไซต์ กลุ่มที่สองได้แก่ IL-1, IL-6, IL-8 และ TNF-alpha ไซโตไคน์เหล่านี้ก่อให้เกิดการพัฒนาของปฏิกิริยาอักเสบ สารตั้งต้นของเซลล์ลิมโฟไซต์ชนิดที (T-lymphocytes) แบ่งตัวออกเป็น T-helpers หลัก 2 ประเภท ระดับของการแบ่งขั้วและความหลากหลายของเซลล์ลิมโฟไซต์ชนิดทีสะท้อนถึงลักษณะของสิ่งกระตุ้นแอนติเจนที่มุ่งเป้าไปที่เซลล์บางชนิด การแบ่งขั้วของ Th1/2 ถูกกำหนดในโรคติดเชื้อ เช่น โรคไลชมาเนีย โรคลิสทีเรีย การติดเชื้อไมโคแบคทีเรียมที่มีเฮลมินธ์ รวมถึงในสภาพที่มีแอนติเจนที่ไม่ติดเชื้อถาวร โดยเฉพาะในโรคภูมิแพ้และโรคภูมิต้านทานตนเอง นอกจากนี้ ระดับการแบ่งขั้วของลิมโฟไซต์จะเพิ่มขึ้นตามการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่เรื้อรัง การแบ่งแยกของ T-helper เกิดขึ้นส่วนใหญ่ภายใต้อิทธิพลของไซโตไคน์ 2 ชนิด ได้แก่ IL-12 และ IL-4 อินเตอร์ลิวคิน-12 ผลิตโดยเซลล์นำเสนอแอนติเจนโมโนไซต์ โดยเฉพาะเซลล์เดนไดรต์ และทำให้ Th0 แบ่งแยกเป็น Th1 ซึ่งมีส่วนร่วมในการกระตุ้นการเชื่อมโยงระหว่างเซลล์ของภูมิคุ้มกัน อินเตอร์ลิวคิน-4 ส่งเสริมการแบ่งแยกของ Th0 ออกเป็น Th2 ซึ่งกระตุ้นการเชื่อมโยงระหว่างของเหลวของภูมิคุ้มกัน การแบ่งแยกของ T-lymphocyte ทั้งสองวิธีนี้เป็นปฏิปักษ์กัน ตัวอย่างเช่น IL-4 และ IL-10 ซึ่งผลิตโดยเซลล์ Th2 จะยับยั้งการกระตุ้นเซลล์ Th1

Th1 สังเคราะห์อินเตอร์ลิวคิน-2 อินเตอร์เฟอรอน-แกมมา และเนื้องอกเนโครซิสแฟกเตอร์-เบตา ซึ่งทำให้เกิดการกระตุ้นส่วนประกอบของเซลล์ภูมิคุ้มกัน Th2 สังเคราะห์ IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 และ IL-13 ซึ่งเป็นไซโตไคน์ที่กระตุ้นการกระตุ้นส่วนประกอบฮิวมอรัลของภูมิคุ้มกัน Th0 สามารถผลิตไซโตไคน์ได้ทุกประเภท

โดยทั่วไปไซโตไคน์จะถูกแบ่งออกเป็นสารกระตุ้นและสารต้านการอักเสบ หรือสารยับยั้งไซโตไคน์ ไซโตไคน์ที่กระตุ้นการอักเสบได้แก่ IL-1, TNF-alpha, IL-6, อินเตอร์เฟอรอน-แกมมา ไซโตไคน์ที่ต่อต้านการอักเสบได้แก่ IL-4, IL-10 และ IL-13 รวมถึงสารต่อต้านตัวรับ IL-1 ซึ่งเป็นตัวรับที่ละลายน้ำได้ของปัจจัยการเจริญเติบโตแบบเบตาสำหรับปัจจัยการตายของเนื้องอก ความไม่สมดุลของไซโตไคน์ที่กระตุ้นการอักเสบและอัลฟาเป็นสาเหตุของการพัฒนาของกระบวนการอักเสบ ซึ่งอาจเป็นแบบเฉียบพลัน เช่น ในโรคไลม์ เมื่อสังเกตเห็นการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของ IL-1 และ TNF-alpha และอาจเป็นในระยะยาว เช่น ในโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง ความไม่สมดุลของไซโตไคน์ในระยะยาวอาจเป็นผลมาจากการมีแอนติเจนที่คงอยู่หรือความไม่สมดุลที่กำหนดโดยพันธุกรรมในเครือข่ายไซโตไคน์ ในกรณีที่มีสิ่งหลังนี้ หลังจากการตอบสนองภูมิคุ้มกันต่อตัวกระตุ้น ซึ่งอาจเป็นไวรัสหรือแบคทีเรีย ภาวะธำรงดุลจะไม่กลับคืนสู่สภาวะปกติและโรคภูมิต้านทานตนเองก็จะเกิดขึ้น

การวิเคราะห์ลักษณะการตอบสนองของเซลล์ในรูปแบบต่างๆ ของการดำเนินโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในเด็กแสดงให้เห็นว่าในรูปแบบระบบมีการตอบสนองแบบผสมระหว่าง Thl/Th2-1 โดยมีกิจกรรมเด่นของสารกระตุ้นประเภท 1 ตัวแปรแบบข้อเล็กและหลายข้อของการดำเนินโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในเด็กมีความเกี่ยวข้องในระดับที่สูงกว่ากับการกระตุ้นของการเชื่อมโยงของของเหลวในร่างกายกับภูมิคุ้มกันและการผลิตแอนติบอดี ดังนั้นจึงมีกิจกรรมเด่นของสารกระตุ้นประเภท 2 ด้วย

เมื่อพิจารณาว่าผลทางชีวภาพของไซโตไคน์ขึ้นอยู่กับความเข้มข้นและความสัมพันธ์กับสารยับยั้ง จึงมีการทำการศึกษาวิจัยหลายครั้งเพื่อระบุความสัมพันธ์ระหว่างกิจกรรมของโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในเด็กและไซโตไคน์ในรูปแบบต่างๆ ผลการศึกษาวิจัยนั้นไม่ชัดเจน การศึกษาวิจัยส่วนใหญ่แสดงให้เห็นว่าโรคในรูปแบบระบบมีความสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของระดับตัวรับ IL-2 ที่ละลายน้ำได้ รวมถึง IL-6 และตัวรับที่ละลายน้ำได้ ซึ่งจะเพิ่มกิจกรรมของไซโตไคน์เอง ซึ่งเป็นตัวต่อต้าน IL-1 โดยที่การสังเคราะห์ IL-6 จะถูกกระตุ้นโดย TNF-alpha การสังเคราะห์ IL-6 ยังเพิ่มขึ้นโดย TNF-alpha การวิเคราะห์ระดับของตัวรับ TNF ที่ละลายน้ำได้ของชนิดที่ 1 และ 2 แสดงให้เห็นว่าระดับของตัวรับ TNF ที่ละลายน้ำได้ของชนิดที่ 1 และ 2 เพิ่มขึ้นและมีความสัมพันธ์กับกิจกรรมของโรคในรูปแบบระบบของโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในเด็ก

ในผู้ป่วยโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในเด็กชนิดข้อเล็กและโรคข้อกระดูกสันหลังเสื่อม พบว่าระดับ IL-4 และ IL-10 สูงขึ้นเป็นหลัก ซึ่งสัมพันธ์กับการไม่มีการเปลี่ยนแปลงการสึกกร่อนที่สำคัญในข้อตามลำดับ ความทุพพลภาพของผู้ป่วย และผลการรักษาที่ดีกว่าของโรคชนิดนี้ เมื่อเปรียบเทียบกับโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในเด็กชนิดหลายข้อและชนิดระบบ

ภูมิคุ้มกันวิทยาของโรคข้ออักเสบเรื้อรังในเด็ก

แอนติเจนที่ไม่รู้จักจะถูกรับรู้และประมวลผลโดยเซลล์เดนไดรต์และแมคโครฟาจ ซึ่งจะนำแอนติเจนดังกล่าวไปแสดงต่อเซลล์ลิมโฟไซต์ T

ปฏิกิริยาระหว่างเซลล์นำเสนอแอนติเจน (APC) กับลิมโฟไซต์ CD4+ กระตุ้นการสังเคราะห์ไซโตไคน์ที่เกี่ยวข้อง อินเตอร์ลิวคิน-2 ซึ่งผลิตขึ้นระหว่างการกระตุ้นของ Thl จะจับกับตัวรับ IL-2 เฉพาะ ซึ่งแสดงออกในเซลล์ต่างๆ ของระบบภูมิคุ้มกัน ปฏิกิริยาระหว่าง IL-2 กับตัวรับเฉพาะทำให้ลิมโฟไซต์ T ขยายตัวแบบโคลนและเพิ่มการเติบโตของลิมโฟไซต์ B ปฏิกิริยาหลังนำไปสู่การสังเคราะห์อิมมูโนโกลบูลิน G (IgG) โดยเซลล์พลาสมา เพิ่มกิจกรรมของเซลล์เพชฌฆาตธรรมชาติ (NK) และกระตุ้นแมคโครฟาจ อินเตอร์ลิวคิน-4 ซึ่งสังเคราะห์โดยเซลล์ Th2 นำไปสู่การกระตุ้นส่วนประกอบฮิวมอรัลของภูมิคุ้มกัน ซึ่งแสดงออกมาโดยการสังเคราะห์แอนติบอดี รวมถึงการกระตุ้นของอีโอซิโนฟิล เซลล์มาสต์ และการเกิดปฏิกิริยาภูมิแพ้

เซลล์ทีลิมโฟไซต์ที่ถูกกระตุ้น แมคโครฟาจ ไฟโบรบลาสต์ และเซลล์ข้อเข่ายังผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ ซึ่งมีบทบาทนำในการพัฒนาอาการทางระบบและการรักษาอาการอักเสบเรื้อรังในข้อต่างๆ

อาการทางคลินิกและทางชีววิทยาต่างๆ ของโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในเด็ก ได้แก่ ไข้ ผื่น ข้ออักเสบ ต่อมน้ำเหลืองโต กล้ามเนื้อฝ่อ น้ำหนักลด โลหิตจาง การสังเคราะห์โปรตีนในระยะเฉียบพลัน การทำงานของเซลล์ T และ B ไฟโบรบลาสต์ เซลล์บุผนังข้อ และการสลายของกระดูก ล้วนสัมพันธ์กับการสังเคราะห์และกิจกรรมของอินเตอร์ลิวคิน-1 (IL-1) อัลฟาและเบตา, เนื้องอกเนโครซิสแฟกเตอร์อัลฟา (TNF-อัลฟา) และอินเตอร์ลิวคิน-6 (IL-6) ที่เพิ่มขึ้น

ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบไม่เพียงแต่จะกำหนดการพัฒนาของอาการนอกข้อเท่านั้น แต่ยังรวมถึงกิจกรรมของน้ำไขข้อรูมาตอยด์ด้วย

โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์จากอาการเริ่มแรกมีแนวโน้มที่จะกลายเป็นเรื้อรังพร้อมกับการทำลายเนื้อเยื่ออ่อน กระดูกอ่อน และกระดูกในเวลาต่อมา สาเหตุของการทำลายเนื้อเยื่อกระดูกอ่อนและกระดูกดึงดูดความสนใจเป็นพิเศษ การทำลายส่วนประกอบทั้งหมดของข้อเกิดจากการสร้างแพนนัส ซึ่งประกอบด้วยแมคโครฟาจที่ถูกกระตุ้น ไฟโบรบลาสต์ และเซลล์เยื่อหุ้มข้อที่แบ่งตัวอย่างแข็งขัน แมคโครฟาจที่ถูกกระตุ้นและเซลล์เยื่อหุ้มข้อจะสร้างไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบจำนวนมาก ได้แก่ IL-1, TNF-alpha, IL-8, granulocytomacrophage colony-stimulating factor และ IL-b ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบมีบทบาทสำคัญในการรักษาการอักเสบเรื้อรังและการทำลายกระดูกอ่อนและกระดูกในโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในเด็ก อินเตอร์ลิวคิน-1 และ TNF-alpha กระตุ้นการแบ่งตัวของเซลล์เยื่อบุข้อและเซลล์สลายกระดูก เพิ่มการสังเคราะห์ของพรอสตาทานดิน คอลลาจิเนส และสโตรเมไลซินโดยเซลล์เยื่อหุ้มข้อ เซลล์กระดูกอ่อน และเซลล์สร้างกระดูก และกระตุ้นการสังเคราะห์และการขับถ่ายไซโตไคน์อื่นๆ โดยเซลล์เยื่อหุ้มข้อ โดยเฉพาะ IL-6 และ IL-8 อินเตอร์ลิวคิน-8 กระตุ้นการเคลื่อนที่ตามสารเคมีและกระตุ้นเม็ดเลือดขาวที่มีนิวเคลียสหลายรูปร่าง เม็ดเลือดขาวที่ถูกกระตุ้นจะผลิตเอนไซม์โปรตีโอไลติกจำนวนมาก ซึ่งกระตุ้นกระบวนการสลายกระดูกอ่อนและกระดูก ในโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในเด็ก ไม่เพียงแต่กระดูกอ่อนเท่านั้น แต่ยังทำลายกระดูกได้ในระยะห่างจากแพนนัส เนื่องมาจากอิทธิพลของไซโตไคน์ที่ผลิตโดยเซลล์ที่มีภูมิคุ้มกันและเซลล์เยื่อหุ้มข้อ

เซลล์ทีลิมโฟไซต์ที่ถูกกระตุ้นในระหว่างปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันจะผลิตปัจจัยกระตุ้นกระดูกอ่อน ซึ่งเพิ่มการทำงานของกระดูกอ่อนและเพิ่มการสลายของกระดูก การปล่อยปัจจัยนี้จะเพิ่มขึ้นด้วยพรอสตาแกลนดิน การผลิตในโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ในเด็กจะเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญโดยเซลล์หลายประเภท ได้แก่ แมคโครฟาจ นิวโทรฟิล ซิโนวิโอไซต์ และคอนโดรไซต์

ดังนั้น ปฏิกิริยาที่ไม่ได้รับการควบคุมของระบบภูมิคุ้มกันจะทำให้เกิดการอักเสบเรื้อรัง การเปลี่ยนแปลงที่ข้อต่ออย่างถาวร อาการนอกข้อ และความพิการของผู้ป่วย เมื่อพิจารณาว่าปัจจัยที่ทำให้เกิดโรคไขข้ออักเสบรูมาตอยด์ในเด็กยังไม่ทราบแน่ชัด การบำบัดตามสาเหตุจึงเป็นไปไม่ได้ จากนี้จึงสรุปได้ว่าการควบคุมกระบวนการที่ทำให้พิการอย่างรุนแรงนี้สามารถทำได้โดยการบำบัดทางพยาธิวิทยาเท่านั้น โดยมีอิทธิพลต่อกลไกการพัฒนาของโรคโดยเฉพาะการระงับปฏิกิริยาที่ผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]