ตัวกลางของระบบประสาท (สารสื่อประสาท)

สารสื่อประสาท (neurotransmitter, สารสื่อประสาท) คือสารที่สังเคราะห์ขึ้นในเซลล์ประสาท ซึ่งมีอยู่ที่ปลายก่อนไซแนปส์ โดยจะถูกปล่อยเข้าไปในช่องไซแนปส์เพื่อตอบสนองต่อแรงกระตุ้นประสาท และจะออกฤทธิ์ที่บริเวณพิเศษของเซลล์หลังไซแนปส์ ส่งผลให้ศักย์เยื่อหุ้มเซลล์และกระบวนการเผาผลาญของเซลล์เปลี่ยนแปลงไป

จนกระทั่งกลางศตวรรษที่แล้ว มีเพียงอะมีนและกรดอะมิโนเท่านั้นที่ถือเป็นตัวกลาง แต่การค้นพบคุณสมบัติของตัวกลางประสาทในนิวคลีโอไทด์พิวรีน อนุพันธ์ของลิพิด และนิวโรเปปไทด์ทำให้กลุ่มตัวกลางขยายตัวเพิ่มขึ้นอย่างมาก ในช่วงปลายศตวรรษที่แล้ว มีการแสดงให้เห็นว่า ROS บางชนิดยังมีคุณสมบัติคล้ายกับตัวกลางอีกด้วย

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

โครงสร้างทางเคมีของสารตัวกลาง

ในแง่ของโครงสร้างทางเคมี ตัวกลางเป็นกลุ่มที่มีความหลากหลาย ได้แก่ โคลีนเอสเทอร์ (อะเซทิลโคลีน) กลุ่มโมโนเอมีน ได้แก่ คาเทโคลามีน (โดปามีน นอร์เอพิเนฟริน และอะดรีนาลีน) อินโดล (เซโรโทนิน) และอิมิดาโซล (ฮีสตามีน) กรดอะมิโนที่เป็นกรด (กลูตาเมตและแอสปาร์เตต) และเบส (กาบาและไกลซีน) พิวรีน (อะดีโนซีน เอทีพี) และเปปไทด์ (เอนเคฟาลิน เอนดอร์ฟิน สารพี) กลุ่มนี้ยังรวมถึงสารที่ไม่สามารถจัดเป็นสารสื่อประสาทที่แท้จริงได้ เช่น สเตียรอยด์ ไอโคซานอยด์ และ ROS หลายชนิด โดยเฉพาะอย่างยิ่ง NO

ในการตัดสินว่าสารประกอบใดเป็นสารสื่อประสาทหรือไม่ จะใช้เกณฑ์หลายประการ เกณฑ์หลักๆ มีดังต่อไปนี้

1. สารจะต้องสะสมอยู่ที่ปลายก่อนไซแนปส์และถูกปล่อยออกมาเพื่อตอบสนองต่อแรงกระตุ้นที่เข้ามา บริเวณก่อนไซแนปส์จะต้องมีระบบสำหรับสังเคราะห์สารนี้ และบริเวณหลังไซแนปส์จะต้องตรวจจับตัวรับเฉพาะสำหรับสารประกอบนี้
2. เมื่อมีการกระตุ้นบริเวณก่อนไซแนปส์ ควรจะมีการปล่อยสารประกอบนี้ออกไปที่ช่องระหว่างไซแนปส์โดยขึ้นอยู่กับ Ca (โดยการขับออกนอกเซลล์) ซึ่งเป็นสัดส่วนกับความแรงของการกระตุ้น
3. เอกลักษณ์ที่จำเป็นของผลของสารสื่อประสาทภายในร่างกายและตัวกลางที่คาดว่าจะมีผลต่อการใช้กับเซลล์เป้าหมาย และความเป็นไปได้ของการปิดกั้นผลของตัวกลางที่คาดว่าจะมีผลต่อยา
4. การมีอยู่ของระบบสำหรับการนำตัวกลางที่คาดว่าจะมีอยู่กลับเข้าสู่ปลายประสาทก่อนไซแนปส์และ/หรือเข้าสู่เซลล์แอสโตรเกลียที่อยู่ใกล้เคียง อาจมีบางกรณีที่ไม่ใช่ตัวกลางที่ถูกนำกลับเข้าไป แต่เป็นผลผลิตของการแยกตัวของตัวกลาง (เช่น โคลีนหลังจากการแยกอะเซทิลโคลีนโดยเอนไซม์อะเซทิลโคลีนเอสเทอเรส)

อิทธิพลของยาต่อระยะต่างๆ ของการทำงานของตัวกลางในการส่งสัญญาณซินแนปส์

ขั้นตอน	การปรับเปลี่ยนอิทธิพล	ผล กระทบที่เกิดขึ้น
การสังเคราะห์ สารตัวกลาง	การเสริมสารตั้งต้น การปิดกั้นการดูดซึม กลับ การปิดกั้นเอนไซม์สังเคราะห์	↑ ↓ ↓
การสะสม	การยับยั้งการดูดซึมของถุง การยับยั้งการจับตัวของถุง	↑↓ ↑↓
การขับถ่าย (exocytosis)	การกระตุ้นตัวรับอัตโนมัติที่ยับยั้ง การปิดกั้นตัวรับอัตโนมัติ การทำลายกลไกการขับสารออกนอกเซลล์	↓ ↑ ↓
การกระทำ	ผลของสารกระตุ้นต่อตัวรับ	↑
บนตัวรับ	การปิดกั้นตัวรับโพสต์ซินแนปส์	↓
การทำลาย ผู้ไกล่เกลี่ย	การปิดกั้นการดูดซึมกลับโดยเซลล์ประสาทและ/หรือเซลล์เกลีย การยับยั้งการทำลายในเซลล์ประสาท	↑ ↑
	การยับยั้งการทำลายในรอยแยกซินแนปส์	↑

การใช้หลากหลายวิธีในการทดสอบการทำงานของตัวกลาง รวมถึงวิธีที่ทันสมัยที่สุด (อิมมูโนฮิสโตเคมีคัล ดีเอ็นเอรีคอมบิแนนท์ ฯลฯ) มีความซับซ้อนเนื่องจากไซแนปส์ส่วนใหญ่มีให้ใช้ได้จำกัด รวมทั้งวิธีการสำหรับการออกฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่กำหนดเป้าหมายยังมีจำกัดอีกด้วย

ความพยายามที่จะกำหนดแนวคิดของ "ตัวกลาง" พบกับความยากลำบากหลายประการ เนื่องจากในช่วงไม่กี่ทศวรรษที่ผ่านมา รายชื่อสารที่ทำหน้าที่ส่งสัญญาณในระบบประสาทเหมือนกับตัวกลางแบบคลาสสิก แต่แตกต่างกันในธรรมชาติทางเคมี เส้นทางการสังเคราะห์ และตัวรับ ได้ขยายเพิ่มขึ้นอย่างมาก ประการแรก สิ่งนี้ใช้ได้กับกลุ่มเปปไทด์ประสาทขนาดใหญ่ เช่นเดียวกับ ROS และโดยเฉพาะกับไนตริกออกไซด์ (ไนโตรไซด์, NO) ซึ่งคุณสมบัติของตัวกลางได้รับการอธิบายค่อนข้างดีแล้ว ซึ่งแตกต่างจากตัวกลาง "แบบคลาสสิก" โดยทั่วไปแล้ว เปปไทด์ประสาทจะมีขนาดใหญ่กว่า สังเคราะห์ในอัตราต่ำ สะสมในความเข้มข้นต่ำ และจับกับตัวรับที่มีความสัมพันธ์จำเพาะต่ำ นอกจากนี้ ยังไม่มีกลไกในการนำกลับเข้าสู่ปลายประสาทก่อนไซแนปส์ ระยะเวลาของผลของเปปไทด์ประสาทและตัวกลางยังแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ สำหรับไนตรอกไซด์ แม้ว่าจะมีส่วนร่วมในปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์ ตามเกณฑ์หลายประการ ไนตรอกไซด์สามารถจำแนกได้ไม่ใช่เป็นตัวกลาง แต่เป็นสารส่งสารรอง

ในตอนแรกเชื่อกันว่าปลายประสาทจะมีตัวกลางได้เพียงตัวเดียว ในตอนนี้ ความเป็นไปได้ของการมีตัวกลางหลายตัวในปลายประสาทซึ่งปล่อยออกมาพร้อมกันเพื่อตอบสนองต่อแรงกระตุ้นและส่งผลต่อเซลล์เป้าหมายหนึ่งเซลล์ - ตัวกลางที่ไปด้วยกัน (ตัวกลางที่อยู่ด้วยกัน) (ตัวกลางโคมีเดียเตอร์ ตัวกลางร่วม) - ได้รับการพิสูจน์แล้ว ในกรณีนี้ การสะสมตัวกลางที่แตกต่างกันเกิดขึ้นในบริเวณก่อนไซแนปส์หนึ่งแห่ง แต่ในเวสิเคิลที่แตกต่างกัน ตัวอย่างของตัวกลางโคมีเดียเตอร์ ได้แก่ ตัวกลางแบบคลาสสิกและนิวโรเปปไทด์ ซึ่งแตกต่างกันในตำแหน่งการสังเคราะห์ และโดยทั่วไปแล้วจะอยู่ในปลายประสาทเดียวกัน การปล่อยตัวตัวกลางโคมีเดียเตอร์เกิดขึ้นเพื่อตอบสนองต่อศักย์กระตุ้นชุดหนึ่งที่มีความถี่หนึ่ง

ในเคมีประสาทสมัยใหม่ นอกจากสารสื่อประสาทแล้ว ยังมีสารที่ปรับเปลี่ยนผลของสารสื่อประสาทอีกด้วย ซึ่งก็คือ สารปรับเปลี่ยนระบบประสาท สารนี้ออกฤทธิ์ในลักษณะโทนิกและคงอยู่นานกว่าสารตัวกลาง สารเหล่านี้อาจมีต้นกำเนิดมาจากเซลล์ประสาท (ไซแนปส์) และเซลล์เกลียด้วย และไม่จำเป็นต้องมีแรงกระตุ้นจากเส้นประสาท ซึ่งแตกต่างจากสารสื่อประสาท สารปรับเปลี่ยนจะออกฤทธิ์ไม่เฉพาะที่เยื่อหลังไซแนปส์เท่านั้น แต่ยังออกฤทธิ์ที่ส่วนอื่นๆ ของเซลล์ประสาทด้วย รวมถึงภายในเซลล์ด้วย

มีการแยกแยะระหว่างการปรับเปลี่ยนก่อนและหลังซินแนปส์ แนวคิดของ "นิวโรโมดูเลเตอร์" มีขอบเขตกว้างกว่าแนวคิดของ "นิวโรมีเดียเตอร์" ในบางกรณี ตัวกลางยังสามารถเป็นตัวปรับเปลี่ยนได้ด้วย ตัวอย่างเช่น นอร์เอพิเนฟรินที่ปล่อยออกมาจากปลายประสาทซิมพาเทติกทำหน้าที่เป็นตัวกลางนิวโรบนตัวรับ a1 แต่ทำหน้าที่เป็นนิวโรโมดูเลเตอร์บนตัวรับอะดรีนาลีน a2 ในกรณีหลังนี้ ตัวกลางจะทำหน้าที่ยับยั้งการหลั่งนอร์เอพิเนฟรินในภายหลัง

สารที่ทำหน้าที่สื่อกลางนั้นแตกต่างกันไม่เพียงแค่โครงสร้างทางเคมีเท่านั้น แต่ยังรวมถึงช่องต่างๆ ของเซลล์ประสาทที่สารเหล่านั้นถูกสังเคราะห์ด้วย สารสื่อกลางที่มีมวลโมเลกุลต่ำแบบคลาสสิกจะสังเคราะห์ที่ปลายแอกซอนและรวมอยู่ในเวสิเคิลซินแนปส์ขนาดเล็ก (เส้นผ่านศูนย์กลาง 50 นาโนเมตร) เพื่อเก็บและปล่อยออกสู่ภายนอก NO ยังสังเคราะห์ที่ปลายแอกซอนด้วย แต่เนื่องจากไม่สามารถบรรจุในเวสิเคิลได้ จึงแพร่กระจายจากปลายประสาททันทีและส่งผลต่อเป้าหมาย สารสื่อประสาทเปปไทด์จะสังเคราะห์ที่ส่วนกลางของเซลล์ประสาท (เพอริคาริออน) บรรจุในเวสิเคิลขนาดใหญ่ที่มีศูนย์กลางหนาแน่น (เส้นผ่านศูนย์กลาง 100-200 นาโนเมตร) และขนส่งด้วยกระแสแอกซอนไปยังปลายประสาท

อะเซทิลโคลีนและคาเทโคลามีนสังเคราะห์จากสารตั้งต้นที่หมุนเวียนอยู่ในเลือด ในขณะที่กรดอะมิโนและเปปไทด์สังเคราะห์จากกลูโคสในที่สุด เป็นที่ทราบกันดีว่าเซลล์ประสาท (เช่นเดียวกับเซลล์อื่นๆ ในร่างกายของสัตว์ชั้นสูงและมนุษย์) ไม่สามารถสังเคราะห์ทริปโตเฟนได้ ดังนั้น ขั้นตอนแรกที่นำไปสู่การเริ่มต้นของการสังเคราะห์เซโรโทนินคือการเคลื่อนย้ายทริปโตเฟนจากเลือดไปยังสมอง กรดอะมิโนนี้ เช่นเดียวกับกรดอะมิโนที่เป็นกลางอื่นๆ (ฟีนิลอะลานีน ลิวซีน และเมไทโอนีน) จะถูกเคลื่อนย้ายจากเลือดไปยังสมองโดยตัวพาพิเศษที่อยู่ในตระกูลของตัวพากรดโมโนคาร์บอกซิลิก ดังนั้น หนึ่งในปัจจัยสำคัญที่กำหนดระดับเซโรโทนินในเซลล์ประสาทเซโรโทนินคือปริมาณสัมพันธ์ของทริปโตเฟนในอาหารเมื่อเทียบกับกรดอะมิโนที่เป็นกลางอื่นๆ ตัวอย่างเช่น อาสาสมัครที่รับประทานอาหารโปรตีนต่ำเป็นเวลา 1 วัน จากนั้นจึงให้กรดอะมิโนผสมที่ไม่มีทริปโตเฟน มีพฤติกรรมก้าวร้าวและวงจรการนอน-ตื่นที่เปลี่ยนแปลงไป ซึ่งเกี่ยวข้องกับระดับเซโรโทนินในสมองที่ลดลง

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]