โรคตับอักเสบเรื้อรัง บี: การเกิดโรค

ไวรัสตับอักเสบบีไม่ก่อโรคต่อเซลล์ตับ การพัฒนาของโรคขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นในระยะการจำลองแบบของไวรัส ลักษณะและความรุนแรงของการตอบสนองภูมิคุ้มกัน ความรุนแรงของกลไกภูมิคุ้มกันตนเอง การทำงานของเนื้อเยื่อเกี่ยวพันในตับ และกระบวนการกระตุ้นการเกิดออกซิเดชันของไขมัน

1. การเปลี่ยนแปลงในเซลล์ตับที่เกิดขึ้นในระยะการจำลองไวรัส

หลังจากไวรัสตับอักเสบ บี เข้าสู่กระแสเลือดแล้ว มันจะแทรกซึมเข้าสู่เซลล์ตับด้วยความช่วยเหลือของโปรตีนพรี-Sl และ S2 ซึ่งเป็นระยะที่เกิดการจำลองแบบของไวรัส กล่าวคือ มีการสร้างอนุภาคไวรัสใหม่จำนวนมากในเซลล์ตับ

ในระหว่างระยะการจำลองแบบของไวรัส เซลล์ตับจะเกิดการเปลี่ยนแปลง และในบางกรณี จะมี "เซลล์ตับที่กลายพันธุ์" ปรากฏขึ้น กล่าวคือ ทั้งนีโอแอนติเจนที่เกิดจากไวรัสและไวรัสจะปรากฏบนพื้นผิวของเซลล์ตับ

เพื่อตอบสนองต่อสิ่งนี้ การตอบสนองภูมิคุ้มกันของร่างกายจะพัฒนาขึ้นด้วยการทำลายเซลล์ตับ ซึ่งกำหนดรูปแบบของโรคตับอักเสบเรื้อรัง

2. ลักษณะและความรุนแรงของการตอบสนองภูมิคุ้มกันของร่างกาย

ในโรคตับอักเสบเรื้อรังจากสาเหตุไวรัส ปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันจะพัฒนาขึ้น โดยระดับการแสดงออกขึ้นอยู่กับลักษณะทางพันธุกรรมของการตอบสนองภูมิคุ้มกันเป็นส่วนใหญ่ รวมทั้งขึ้นอยู่กับลักษณะของระบบ HLA โดยเฉพาะอย่างยิ่งการมี HLA B ₈จะทำให้มีแนวโน้มที่จะเกิดการตอบสนองภูมิคุ้มกันมากขึ้น

ในสาขาโรคตับ คำถามเกี่ยวกับแอนติเจนไวรัสหลักที่แสดงบนเยื่อหุ้มเซลล์ตับและการทำหน้าที่เป็นเป้าหมายสำหรับลิมโฟไซต์ T เอฟเฟกเตอร์ที่เป็นพิษต่อเซลล์นั้นเป็นที่ถกเถียงกันมานาน แอนติเจนของไวรัสตับอักเสบบีชนิดใดก็ได้อาจเป็นผู้มีสิทธิ์รับบทบาทนี้ เป็นเวลานานที่ HBsAg ถือเป็นแอนติเจนดังกล่าว

ปัจจุบัน เป้าหมายหลักของการรุกรานของภูมิคุ้มกันในไวรัสตับอักเสบเรื้อรังคือ HBcAg ซึ่งมุ่งเป้าไปที่การทำลายเซลล์ทีลิมโฟไซต์และความเป็นพิษของเซลล์ที่ขึ้นอยู่กับแอนติบอดี นอกจากนี้ แอนติเจนตัวที่สอง HBeAg ซึ่งเป็นองค์ประกอบย่อยของ HBcAg ยังมีบทบาทสำคัญอีกด้วย

ประเภทหลักของปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันทางพยาธิวิทยาที่เกิดขึ้นที่สัมพันธ์กับเซลล์ตับคือภาวะไวเกินชนิดล่าช้า (DTH) ต่อ HBeAg, HBcAg

การพัฒนาของโรคตับอักเสบเรื้อรังชนิดใดชนิดหนึ่งหรือชนิดอื่นขึ้นอยู่กับความรุนแรงของ DTH เช่นเดียวกับอัตราส่วนของกลุ่มเซลล์ทีลิมโฟไซต์ที่มีส่วนร่วมในปฏิกิริยานี้

โรคตับอักเสบเรื้อรัง (CPH) มีลักษณะเฉพาะคือร่างกายตอบสนองต่อแอนติเจนของไวรัสตับอักเสบบีได้ไม่ดี ใน CPH การทำงานของ T-helpers ลดลงบ้าง การทำงานของ T-suppressors ยังคงอยู่ ภูมิคุ้มกันต่อแอนติเจนของไวรัสและไลโปโปรตีนของตับลดลง T-killers ทำงานน้อยลง การทำงานของ NK ตามปกติ ในกรณีนี้ สภาวะต่างๆ จะถูกสร้างให้ไวรัสตับอักเสบบีคงอยู่ต่อไป (การสร้างแอนติบอดีต่อต้านไวรัสไม่เพียงพอ) ไม่มีกระบวนการสร้างภูมิคุ้มกันตนเองที่ชัดเจน (ความไวต่อไลโปโปรตีนของตับเฉพาะในระดับต่ำและชั่วคราว T-suppressors ยังคงอยู่) ไม่มีกลุ่มอาการไซโตไลซิสที่ชัดเจน (การทำงานของ T-killers และ NK ไม่เพิ่มขึ้น)

ในโรคตับอักเสบบีเรื้อรัง (CAH) การทำงานของ T-suppressors ลดลง เซลล์ T-lymphocytes มีความไวต่อแอนติเจนของไวรัสและไลโปโปรตีนเฉพาะตับมากขึ้น มีการสร้างแอนติบอดีต่อเซลล์ T-killers และ NK มากขึ้น สถานการณ์เหล่านี้สร้างเงื่อนไขสำหรับการพัฒนาของกระบวนการอักเสบภูมิคุ้มกันในตับที่เรียกว่า cytolysis syndrome ใน CAH ที่มีกิจกรรมสูง การตอบสนองของภูมิคุ้มกันจะตึงเครียด RHT จะเด่นชัดมาก และเนื้อตับจะตายอย่างมีนัยสำคัญ

ในกรณีนี้ จะสังเกตเห็นปฏิกิริยาของเซลล์แมคโครฟาจที่เด่นชัด ซึ่งมุ่งเป้าไปที่การดูดซึมเซลล์ตับที่ตายเพิ่มขึ้น อย่างไรก็ตาม การกำจัดไวรัสให้หมดไปอย่างสมบูรณ์จะไม่เกิดขึ้น

ในกรณีของ CAH ที่มีกิจกรรมสูง ปฏิกิริยาของระบบภูมิคุ้มกันที่ซับซ้อนยังพัฒนาด้วย: ภาวะหลอดเลือดอักเสบ (venulitis, capillaritis, arteriolitis, arteritis) ภาวะหลอดเลือดอักเสบเหล่านี้เกิดขึ้นในอวัยวะและเนื้อเยื่อต่างๆ เนื่องจากไวรัสตับอักเสบบีที่เพิ่มจำนวนขึ้นนอกตับและความเสียหายของระบบภูมิคุ้มกันต่อหลอดเลือด ปฏิกิริยาเหล่านี้สะท้อนถึงการพัฒนาของโรคข้ออักเสบ กล้ามเนื้ออักเสบ โรค Sjögren กล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ และถุงลมโป่งพองใน CAH

ดังนั้น ใน CAH-B การตอบสนองภูมิคุ้มกันทางพยาธิวิทยาทำให้เกิดความเสียหายต่อเซลล์ตับ (อ่านว่า ไซโตไลซิสซินโดรม) นำไปสู่การกลายพันธุ์ของ HBV (กล่าวคือ การเกิดไวรัสกลายพันธุ์ที่ไม่สามารถกำจัดได้และจึงสนับสนุนการทำลายเซลล์ตับ) และการพัฒนาของพยาธิวิทยาที่ซับซ้อนของภูมิคุ้มกัน ซึ่งทำให้เกิดอาการแสดงนอกตับของ CAH-B

3. การแสดงออกของกลไกภูมิคุ้มกันตนเอง

ปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันตนเองมีความสำคัญทางพยาธิวิทยาที่สำคัญที่สุดในโรคตับอักเสบเรื้อรังจากภูมิคุ้มกันตนเอง แต่ยังมีบทบาทสำคัญในโรคไวรัสตับอักเสบบีเรื้อรังอีกด้วย

ปัจจัยกระตุ้นการพัฒนาของกลไกภูมิคุ้มกันตนเองคือการขาดการทำงานของสารยับยั้ง T ซึ่งอาจเป็นความผิดปกติแต่กำเนิด (พบได้บ่อยกว่า) หรือที่เกิดภายหลังได้ การขาดการทำงานของสารยับยั้ง T มักพบได้บ่อยใน HIABg

ใน CAH-B สิ่งที่สำคัญที่สุดคือการพัฒนาปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันต่อไลโปโปรตีนเฉพาะตับ (LSP) และแอนติเจนเยื่อหุ้มตับ ไลโปโปรตีนเฉพาะตับถูกแยกครั้งแรกโดย Meyer และ Buschenfeld ในปี 1971

LSP เป็นสารที่มีลักษณะแตกต่างกันจากเยื่อหุ้มเซลล์ของตับที่มีตัวกำหนดแอนติเจน 7-8 ตัว ซึ่งบางตัวจำเพาะต่อตับ บางตัวไม่จำเพาะ โดยปกติแล้ว ลิมโฟไซต์จะเข้าถึง LSP ไม่ได้ แต่จะเข้าถึงได้ระหว่างการสลายเซลล์ แอนติบอดีต่อ LSP ก่อให้เกิดปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันทำลายเซลล์โดยทำให้เกิดการสลายเซลล์ของตับที่ขึ้นอยู่กับแอนติบอดี

ในโรคตับจากไวรัสเรื้อรัง ความถี่ของการเกิดความไวต่อ LSP อยู่ในช่วง 48-97%

แอนติบอดีชนิดอื่น (แอนตินิวเคลียร์ กล้ามเนื้อเรียบ ไมโตคอนเดรีย) พบได้น้อยกว่าใน CAH-B โดยมีบทบาทสำคัญใน CAH ที่มีลักษณะภูมิคุ้มกันตนเอง

ดังนั้น ใน CAH-B เซลล์ทีลิมโฟไซต์ที่ไวต่อแอนติเจนของไวรัสจะรับรู้ว่าเซลล์ตับที่ไวรัสดัดแปลงด้วยตัวกำหนด LSP แอนติเจนเฉพาะเป็นสิ่งแปลกปลอม ร่วมกับการทำลายเซลล์ทีของภูมิคุ้มกันในเซลล์ตับ เซลล์ทีลิมโฟไซต์จะไวต่อ LSP โดยอัตโนมัติ ซึ่งช่วยรักษากระบวนการอักเสบในตับ

4. การกระตุ้นเนื้อเยื่อเกี่ยวพันในตับ

ในโรคตับอักเสบเรื้อรัง เนื้อเยื่อเกี่ยวพันในตับจะถูกกระตุ้น สาเหตุของการกระตุ้นยังไม่ชัดเจน แต่สันนิษฐานว่าเกิดจากการตายของเซลล์ตับหรือเนื้อตับ

เนื้อเยื่อเกี่ยวพันที่ถูกกระตุ้นจะมีผลทำลายเซลล์ตับที่สมบูรณ์ ซึ่งส่งผลให้เกิดการตายของเซลล์แบบเป็นขั้นตอนและการดำเนินของโรคตับอักเสบเรื้อรังต่อไป

5. การกระตุ้นกระบวนการลิพิดเปอร์ออกซิเดชัน

ลิพิดเปอร์ออกซิเดชัน (LPO) ถูกกระตุ้นอย่างมีนัยสำคัญในโรคตับอักเสบบีเรื้อรัง โดยเฉพาะในโรคตับอักเสบเรื้อรังที่เกิดจากภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง

เนื่องมาจากการกระตุ้นของ LPO จะก่อให้เกิดอนุมูลอิสระและเปอร์ออกไซด์ ซึ่งกระตุ้นกระบวนการสร้างพังผืดในตับ และส่งเสริมการสลายเซลล์ของตับ

การเกิดอาการทางพยาธิวิทยาของอาการนอกตับในโรคตับอักเสบบีเรื้อรังมีดังนี้

• การจำลองของไวรัสตับอักเสบบีไม่เพียงแต่ในเซลล์ตับ แต่ยังรวมถึงเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในอวัยวะส่วนปลาย เซลล์ตับอ่อน เยื่อบุผนังหลอดเลือด เม็ดเลือดขาว และเนื้อเยื่ออื่นๆ ด้วย
• ภาวะลิ่มเลือดขนาดเล็กในบริเวณต่างๆ เกิดขึ้นจากการไหลเวียนของระบบภูมิคุ้มกัน
• คอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกัน HBsAg-anti-HBs มีความสำคัญเป็นอันดับแรกเนื่องจากมีขนาดใหญ่ที่สุด คอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกัน HBeAg-anti-HBe และคอมเพล็กซ์ภูมิคุ้มกันอื่นๆ มีขนาดเล็กกว่า จึงมีผลเสียน้อยกว่า
• ผลการยับยั้งไวรัสตับอักเสบบีโดยตรงต่อการทำงานของอวัยวะและระบบบางส่วน

กลไกของการโครไนซ์

ความก้าวหน้าของโรคขึ้นอยู่กับการจำลองไวรัสในตับและสถานะของผู้ป่วย (โดยเฉพาะระบบภูมิคุ้มกัน) ไวรัสไม่มีผลทางไซโทพาธีโดยตรง และการสลายของเซลล์ตับที่ติดเชื้อจะขึ้นอยู่กับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันของโฮสต์ การคงอยู่ของไวรัสอาจเกิดจากข้อบกพร่องของเซลล์ T เฉพาะที่ป้องกันไม่ให้จดจำแอนติเจนของ HBV ได้

ผู้ป่วยที่มีโรคตับอักเสบเรื้อรังมักมีภูมิคุ้มกันต่อไวรัสผ่านเซลล์ไม่เพียงพอ หากภูมิคุ้มกันอ่อนแอเกินไป ตับก็จะเสียหายเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลย และไวรัสจะแบ่งตัวต่อไปแม้ว่าตับจะทำงานได้ปกติ ผู้ป่วยดังกล่าวมักเป็นพาหะที่แข็งแรง พวกเขามี HBsAg จำนวนมากในตับโดยไม่มีภาวะเซลล์ตับตาย ผู้ป่วยที่มีภูมิคุ้มกันต่อไวรัสผ่านเซลล์ที่รุนแรงกว่าจะเกิดภาวะเซลล์ตับตาย แต่การตอบสนองไม่เพียงพอที่จะกำจัดไวรัสได้ ส่งผลให้เกิดโรคตับอักเสบเรื้อรัง

ความบกพร่องของภูมิคุ้มกันของเหลวและเซลล์จึงกำหนดผลลัพธ์ของโรคตับอักเสบบี เมื่อมีข้อบกพร่องในพื้นหลังของการจำลองไวรัสอย่างต่อเนื่อง ภาวะพาหะเรื้อรังจะพัฒนาขึ้นโดยมีหรือไม่มีโรคตับอักเสบเรื้อรัง สิ่งนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งสำหรับผู้ป่วยโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว ไตวาย หรือผู้รับการปลูกถ่ายอวัยวะ รวมถึงผู้ป่วยที่ได้รับการบำบัดด้วยยาที่กดภูมิคุ้มกัน ผู้รักร่วมเพศที่เป็นโรคเอดส์ และทารกแรกเกิด

ความล้มเหลวในการสลายเซลล์ตับที่ติดเชื้อไวรัสอธิบายได้จากกลไกต่างๆ อาจเกิดจากการทำงานของเซลล์ T ที่ยับยั้ง (ควบคุม) ที่เพิ่มขึ้น ข้อบกพร่องในลิมโฟไซต์ที่เป็นพิษต่อเซลล์ (เพชฌฆาต) หรือการมีอยู่ของแอนติบอดีที่ปิดกั้นบนเยื่อหุ้มเซลล์ ในทารกแรกเกิด การติดเชื้ออาจเกิดจากแอนติบอดีต่อ HBc ในมดลูกของมารดาที่ได้รับในครรภ์ ซึ่งจะปิดกั้นการแสดงออกของแอนติเจนในนิวเคลียสของไวรัสบนเยื่อหุ้มเซลล์ตับ

ผู้ป่วยบางรายที่เกิดโรคตับอักเสบบีเรื้อรังในวัยผู้ใหญ่จะมีความสามารถในการสร้างอินเตอร์เฟอรอน (IFN) ลดลง ซึ่งไปรบกวนการแสดงออกของแอนติเจน HLA คลาส I บนเยื่อหุ้มเซลล์ตับ

อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีการพิสูจน์ว่าขาด IFN-a Ag ของไวรัสบนเยื่อหุ้มเซลล์ตับอาจเป็น HBc, HBe หรือ HBs

การมีส่วนร่วมของไซโตไคน์เป็นไปได้ IFN-a, อินเตอร์ลิวคิน-1 (IL-1) และปัจจัยเนโครซิสเนื้องอก-a (TNF-a) ถูกผลิตขึ้นในบริเวณตับระหว่างการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี อย่างไรก็ตาม นี่อาจเป็นเพียงการสะท้อนของการอักเสบที่ไม่จำเพาะ

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]