โรคฮันติงตัน

โรคฮันติงตันเป็นโรคทางระบบประสาทเสื่อมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเด่น มีลักษณะเด่นคือความสามารถในการรับรู้ลดลงอย่างต่อเนื่อง การเคลื่อนไหวที่ควบคุมไม่ได้ และการประสานงานการเคลื่อนไหวบกพร่องซึ่งเริ่มตั้งแต่วัยกลางคน การวินิจฉัยยืนยันได้ด้วยการตรวจทางพันธุกรรม การรักษาส่วนใหญ่มักรักษาตามอาการ อาจแนะนำให้ตรวจทางพันธุกรรมกับญาติสายเลือด จอร์จ ฮันติงตันอธิบายโรคนี้เป็นครั้งแรกในปี 1872 หลังจากศึกษากรณีของครอบครัวหนึ่งที่อาศัยอยู่ในลองไอส์แลนด์

โรคฮันติงตันมีอัตราการระบาดประมาณ 10 รายต่อประชากร 100,000 คน และเมื่อพิจารณาจากอาการที่เกิดขึ้นช้าแล้ว ผู้ป่วยประมาณ 30 คนจาก 100,000 คนมีความเสี่ยงที่จะเป็นโรคนี้ 50% ในช่วงชีวิต แม้ว่าโรคนี้มักจะเริ่มมีอาการในช่วงอายุ 35 ถึง 40 ปี แต่ช่วงอายุที่เริ่มมีอาการค่อนข้างกว้าง โดยเริ่มมีอาการเร็วที่สุดเมื่ออายุ 3 ขวบและช้าสุดเมื่ออายุ 90 ปี แม้ว่าเดิมทีจะเชื่อกันว่าโรคนี้แพร่ระบาดได้ 100% แต่ปัจจุบันเชื่อกันว่าไม่ใช่เสมอไป ในบุคคลที่ได้รับยีนของโรคจากพ่อ โรคนี้จะแสดงอาการเร็วกว่าผู้ที่ได้รับยีนก่อโรคจากแม่โดยเฉลี่ย 3 ปี ในผู้ป่วยประมาณ 80% ที่ได้รับยีนก่อโรคจากพ่อ โรคนี้จะแสดงอาการก่อนอายุ 20 ปี ปรากฏการณ์ที่ลูกหลานแสดงอาการผิดปกติทางพันธุกรรมเร็วขึ้นเรียกว่าการคาดหวังผล

[ 1 ]

อะไรทำให้เกิดโรคฮันติงตัน?

โรคฮันติงตันไม่มีการเลือกปฏิบัติทางเพศ แสดงให้เห็นการฝ่อของนิวเคลียสคอเดต ซึ่งเซลล์ประสาทขนาดเล็กจะเสื่อมลง และระดับของสารสื่อประสาท เช่น กรดแกมมา-อะมิโนบิวทิริก (GABA) และสาร P ลดลง

ยีนกลายพันธุ์ที่มีจำนวน ("การขยายตัว") ของลำดับดีเอ็นเอ CAG (ซิสเทอีน-อะลานีน-ไกลซีน) ที่เข้ารหัสกรดอะมิโนกลูตามีนเพิ่มขึ้นเป็นสาเหตุของการพัฒนาของโรคฮันติงตัน ผลิตภัณฑ์ของยีนนี้ ซึ่งก็คือโปรตีนฮันติงตินขนาดใหญ่ มีสารตกค้างของโพลีกลูตามีนในปริมาณมากเกินไป ซึ่งนำไปสู่โรคนี้โดยกลไกที่ไม่ทราบแน่ชัด ยิ่งเกิด CAG ซ้ำมากเท่าไร โรคก็ยิ่งเกิดขึ้นเร็วขึ้นเท่านั้น และโรคก็จะดำเนินไปอย่างรุนแรงมากขึ้นเท่านั้น จากรุ่นสู่รุ่น จำนวนการเกิดซ้ำอาจเพิ่มขึ้น ซึ่งเมื่อเวลาผ่านไป จะทำให้ฟีโนไทป์ของครอบครัวรุนแรงขึ้น

แม้ว่าจะมีความสนใจอย่างมากในการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมและชีวเคมีในโรคพาร์กินสัน แต่การค้นหายีนสำหรับโรคนี้ไม่ประสบความสำเร็จจนกระทั่งปลายทศวรรษปี 1970 ในเวลานั้น แนนซี เว็กซ์เลอร์และอัลลัน โทบินได้จัดเวิร์กช็อปที่ได้รับการสนับสนุนจากมูลนิธิโรคทางพันธุกรรมเพื่อหารือเกี่ยวกับกลยุทธ์ในการค้นหายีนสำหรับโรคฮันติงตัน เดวิด เฮาส์แมน เดวิด บอตสเตน และเรย์ ไวท์ ซึ่งเข้าร่วมการประชุม แนะนำว่าเทคนิคดีเอ็นเอรีคอมบิแนนท์ที่พัฒนาขึ้นใหม่นี้อาจช่วยให้บรรลุเป้าหมายนี้ได้ ภารกิจสำคัญของโครงการนี้คือการค้นหาครอบครัวใหญ่ที่มีโรคฮันติงตันหลายชั่วอายุคนเพื่อเก็บตัวอย่างดีเอ็นเอ ในปี 1979 โครงการร่วมกันของนักวิทยาศาสตร์จากเวเนซุเอลาและสหรัฐอเมริกาได้เริ่มต้นขึ้นเพื่อตรวจสอบครอบครัวใหญ่ที่มีโรคฮันติงตันที่อาศัยอยู่ริมฝั่งทะเลสาบมาราเคอิโบ (เวเนซุเอลา) ในปี 1983 ยีน Huntington's disease อยู่ที่ปลายแขนสั้นของโครโมโซม 4 (Gusella et al., 1983) และหนึ่งทศวรรษต่อมาก็พบว่าการกลายพันธุ์ของยีนนี้ประกอบด้วยการเพิ่มขึ้นของจำนวนการทำซ้ำของไซโตซีน-อะดีนีน-กัวนีน (CAG) ไตรนิวคลีโอไทด์ (Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993) ปัจจุบันวิธีการที่พัฒนาโดยกลุ่มวิทยาศาสตร์นี้ถือเป็นมาตรฐานสำหรับการโคลนยีนใหม่ตามตำแหน่ง

ในขณะที่ยีนประเภทป่ามีการทำซ้ำ CAG 10-28 ครั้ง แต่ยีนกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรคฮันติงตันมีการทำซ้ำ CAG เพิ่มขึ้นจาก 39 ครั้งเป็นมากกว่า 100 ครั้ง การค้นพบการขยายตัวของการทำซ้ำของไตรนิวคลีโอไทด์ช่วยอธิบายลักษณะทางคลินิกหลายประการของโรคได้ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง พบความสัมพันธ์แบบผกผันระหว่างอายุที่เริ่มมีอาการและความยาวของบริเวณที่มีไตรนิวคลีโอไทด์ที่ทำซ้ำ การคาดการณ์การถ่ายทอดทางพันธุกรรมของพ่อสามารถอธิบายได้จากข้อเท็จจริงที่ว่าจำนวนการทำซ้ำมักเพิ่มขึ้นในผู้ชายระหว่างการสร้างสเปิร์ม การวิเคราะห์การกลายพันธุ์ใหม่แสดงให้เห็นว่ามักเกิดขึ้นเมื่อพ่อแม่ฝ่ายหนึ่ง ซึ่งโดยปกติคือพ่อ มีจำนวนการทำซ้ำ CAG สูงกว่า 28 ครั้ง ในกรณีนี้ จำนวนการทำซ้ำเหล่านี้จะเพิ่มขึ้นในรุ่นต่อไป ปัจจุบันได้มีการพิสูจน์แล้วว่าหากจำนวนการทำซ้ำไม่เกิน 28 ครั้ง การทำซ้ำดังกล่าวจะถ่ายทอดจากรุ่นสู่รุ่นได้อย่างเสถียร หากจำนวนการทำซ้ำอยู่ระหว่าง 29 ถึง 35 ครั้ง อาการของโรคฮันติงตันจะไม่ปรากฏ แต่เมื่อถ่ายทอดไปยังลูกหลาน ความยาวของบริเวณนี้อาจเพิ่มขึ้น หากจำนวนการทำซ้ำอยู่ระหว่าง 36 ถึง 39 ครั้ง ในบางกรณี (แต่ไม่เสมอไป) โรคอาจแสดงอาการทางคลินิก (การแทรกซึมไม่สมบูรณ์) และเมื่อถ่ายทอดไปยังลูกหลาน จำนวนการทำซ้ำของไตรนิวคลีโอไทด์อาจเพิ่มขึ้น หากจำนวนการทำซ้ำเกิน 40 ครั้ง โรคนี้จะเกิดขึ้นเกือบทุกกรณี และเมื่อถ่ายทอดไปยังลูกหลาน การขยายจำนวนการทำซ้ำเพิ่มเติมก็เป็นไปได้ สาเหตุของการเพิ่มจำนวนการทำซ้ำยังคงไม่ทราบแน่ชัด

พยาธิวิทยาของโรคฮันติงตัน

โรคฮันติงตันมีลักษณะเฉพาะคือการสูญเสียเซลล์ประสาทส่วนใหญ่อยู่ในนิวเคลียสคอเดตและพูทาเมน และในระดับหนึ่งยังอยู่ในคอร์เทกซ์และโครงสร้างสมองอื่นๆ น้ำหนักรวมของสมองในโรคฮันติงตันลดลงไม่เพียงแต่จากจำนวนเซลล์ประสาทที่ลดลงเท่านั้น แต่ยังรวมถึงการสูญเสียเนื้อขาวด้วย ในคอร์เทกซ์สมอง เซลล์ในชั้น V และ VI ได้รับผลกระทบมากที่สุด ความรุนแรงของการเปลี่ยนแปลงที่เสื่อมลงในระดับจุลภาคและมหภาค (ปรับตามอายุเมื่อเสียชีวิต) มีความสัมพันธ์กับจำนวนการเกิดซ้ำของ CAG การวิเคราะห์ทางพยาธิวิทยาโดยละเอียดของการเปลี่ยนแปลงในผู้ป่วยโรคฮันติงตันหลายร้อยรายแสดงให้เห็นว่าความเสื่อมของสไตรเอตัมเริ่มต้นที่ส่วนหลังตรงกลางของนิวเคลียสคอเดตและส่วนหลังด้านข้างของพูทาเมน จากนั้นจึงแพร่กระจายไปทางด้านท้อง กลุ่มเซลล์ประสาทต่างๆ ในนิวเคลียสคอเดตและพูทาเมนได้รับผลกระทบในระดับที่แตกต่างกัน อินเตอร์นิวรอนในสไตรเอตัมยังคงค่อนข้างสมบูรณ์ แต่มีเซลล์ประสาทส่วนยื่นบางส่วนได้รับผลกระทบเฉพาะเจาะจง ในกรณีของโรคฮันติงตันในเด็ก การเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาในสไตรเอตัมจะเด่นชัดและแพร่หลายมากขึ้น โดยเกี่ยวข้องกับเปลือกสมอง สมองน้อย ทาลามัส และกลอบัส พาลิดัส

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

การเปลี่ยนแปลงทางเคมีประสาทในโรคฮันติงตัน

GABA การศึกษาทางเคมีประสาทของสมองในผู้ป่วยโรคฮันติงตันเผยให้เห็นว่าความเข้มข้นของ GABA ในสไตรเอตัมลดลงอย่างมีนัยสำคัญ การศึกษาในเวลาต่อมาได้ยืนยันว่าโรคฮันติงตันเกี่ยวข้องกับการลดลงของจำนวนเซลล์ประสาทที่ตอบสนองต่อ GABA และแสดงให้เห็นว่าความเข้มข้นของ GABA ลดลงไม่เพียงแต่ในสไตรเอตัมเท่านั้น แต่ยังลดลงในบริเวณฉายภาพด้วย ได้แก่ ส่วนภายนอกและภายในของกลอบัส พาลิดัสและซับสแตนเทีย ไนกรา ในสมองของผู้ป่วยโรคฮันติงตัน การเปลี่ยนแปลงในตัวรับ GABA ยังตรวจพบได้จากการศึกษาการจับกับตัวรับและไฮบริดิเซชันแบบอินซิทูของ mRNA จำนวนตัวรับ GABA ลดลงเล็กน้อยในนิวเคลียสคอเดตและพูทาเมน แต่เพิ่มขึ้นในส่วนเรติคูลาร์ของซับสแตนเทีย ไนกราและส่วนภายนอกของกลอบัส พาลิดัส ซึ่งอาจเกิดจากความไวต่อการทำลายเส้นประสาทมากเกินไป

อะเซทิลโคลีน อะเซทิลโคลีนถูกใช้เป็นสารสื่อประสาทโดยอินเตอร์นิวรอนขนาดใหญ่ที่ไม่มีหนามในสไตรเอตัม การศึกษาหลังการเสียชีวิตในระยะแรกในผู้ป่วยโรคฮันติงตันแสดงให้เห็นว่ากิจกรรมของโคลีนอะเซทิลทรานสเฟอเรส (ChAT) ในสไตรเอตัมลดลง ซึ่งบ่งชี้ถึงการสูญเสียนิวรอนโคลีนเนอร์จิก อย่างไรก็ตาม เมื่อเปรียบเทียบกับการลดลงอย่างมีนัยสำคัญของนิวรอนกาบาเนอร์จิกแล้ว อินเตอร์นิวรอนโคลีนเนอร์จิกกลับมีน้อยกว่า ดังนั้น ความหนาแน่นของนิวรอนที่มีอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรสเป็นบวกและกิจกรรมของ ChAT ในสไตรเอตัมจึงค่อนข้างสูงขึ้นเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมที่มีอายุเท่ากัน

สาร P สาร P พบอยู่ในเซลล์ประสาทที่มีหนามขนาดกลางจำนวนมากของสไตรเอตัม ซึ่งส่วนใหญ่ยื่นไปยังส่วนภายในของ globus pallidus และ substantia nigra และมักมี dynorphin และ GABA ด้วย ระดับของสาร P ในสไตรเอตัมและ pars reticularis ของ substantia nigra จะลดลงในโรคฮันติงตัน ในระยะสุดท้ายของโรค การศึกษาภูมิคุ้มกันเนื้อเยื่อพบว่าจำนวนเซลล์ประสาทที่มีสาร P ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ในระยะแรก เซลล์ประสาทที่มีสาร P และยื่นไปยังส่วนภายในของ globus pallidus มีจำนวนน้อยกว่าเมื่อเทียบกับเซลล์ประสาทที่ยื่นไปยัง pars reticularis ของ substantia nigra

เปปไทด์โอปิออยด์ เอนเคฟาลินมีอยู่ในเซลล์ประสาท GABAergic ที่มีหนามแหลมขนาดกลางของเส้นทางอ้อม ซึ่งยื่นไปยังส่วนภายนอกของ globus pallidus และมีตัวรับ D2 การศึกษาทางอิมมูโนฮิสโตเคมีแสดงให้เห็นว่าเซลล์ประสาทที่มีเอนเคฟาลินซึ่งยื่นไปยังส่วนภายนอกของ globus pallidus จะหายไปในระยะเริ่มต้นของโรคฮันติงตัน เซลล์เหล่านี้ดูเหมือนจะตายเร็วกว่าเซลล์ที่มีสาร P ซึ่งยื่นไปยังส่วนภายในของ globus pallidus

คาเทโคลามีน เซลล์ประสาทที่มีสารอะมีนจากสิ่งมีชีวิต (โดพามีน เซโรโทนิน) และยื่นออกมาที่สไตรเอตัมจะอยู่ในส่วนที่แน่นหนาของสารสีดำ เทกเมนตัมด้านท้อง และนิวเคลียสราเฟ แม้ว่าการยื่นออกมาของนอร์เอพิเนฟรินไปยังสไตรเอตัมของมนุษย์จะน้อยมาก แต่ระดับเซโรโทนินและโดพามีน (ต่อกรัมของเนื้อเยื่อ) ในสไตรเอตัมกลับสูงขึ้น ซึ่งบ่งชี้ถึงการรักษาการยื่นออกมาของสารเหล่านี้ไว้ แม้ว่าจะสูญเสียเซลล์ประสาทของสไตรเอตัมไปมากก็ตาม เซลล์ประสาทโดพามีนของสารสีดำยังคงอยู่ครบถ้วนในโรคฮันติงตันทั้งในรูปแบบคลาสสิกและในวัยเด็ก

โซมาโทสแตติน/นิวโรเปปไทด์ Y และไนตริกออกไซด์ซินเทส การวัดระดับโซมาโทสแตตินและนิวโรเปปไทด์ Y ในสไตรเอตัมในโรคฮันติงตันเผยให้เห็นว่าระดับเพิ่มขึ้น 4-5 เท่าเมื่อเทียบกับเนื้อเยื่อปกติ การศึกษาทางอิมมูโนฮิสโตเคมีแสดงให้เห็นการรักษาอินเตอร์นิวรอนของสไตรเอตัมที่ประกอบด้วยนิวโรเปปไทด์ Y โซมาโทสแตติน และไนตริกออกไซด์ซินเทสได้อย่างสมบูรณ์ ดังนั้น นิวรอนเหล่านี้จึงต้านทานต่อกระบวนการทางพยาธิวิทยาได้

กรดอะมิโนที่กระตุ้นการทำงาน มีข้อเสนอแนะว่าการตายของเซลล์แบบเลือกสรรในโรคฮันติงตันเกิดจากผลของพิษต่อระบบประสาทที่เกิดจากกลูตาเมต ระดับของกลูตาเมตและกรดควิโนลินิก (สารพิษต่อระบบประสาทภายในร่างกายที่เป็นผลพลอยได้จากการเผาผลาญเซโรโทนินและเป็นตัวกระตุ้นตัวรับกลูตาเมต) ในสไตรเอตัมของโรคฮันติงตันมีการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อย แต่การศึกษาล่าสุดโดยใช้สเปกโตรสโคปี MRI เผยให้เห็นว่าระดับกลูตาเมตในร่างกายเพิ่มขึ้น ระดับของเอนไซม์เกลียที่ทำหน้าที่สังเคราะห์กรดควิโนลินิกในสไตรเอตัมของโรคฮันติงตันเพิ่มขึ้นประมาณ 5 เท่าเมื่อเทียบกับปกติ ในขณะที่กิจกรรมของเอนไซม์ที่รับประกันการย่อยสลายกรดควิโนลินิกเพิ่มขึ้นเพียง 20-50% ในโรคฮันติงตัน ดังนั้น การสังเคราะห์กรดควิโนลินิกอาจเพิ่มขึ้นในโรคฮันติงตัน

การศึกษาเกี่ยวกับตัวรับกรดอะมิโนที่กระตุ้น (EAA) ในโรคฮันติงตันเผยให้เห็นการลดลงอย่างมีนัยสำคัญในจำนวนตัวรับ NMDA, AMPA, ไคเนต และตัวรับเมตาบอโทรปิกกลูตาเมตในสไตรเอตัม รวมถึงตัวรับ AMPA และไคเนตในคอร์เทกซ์ของสมอง ในระยะปลายของโรคฮันติงตัน ตัวรับ NMDA แทบจะไม่มีเลย ในขณะที่ในระยะก่อนทางคลินิกและระยะเริ่มต้นนั้น จำนวนตัวรับเหล่านี้ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ

ความไวในการเลือก ในโรคฮันติงตัน เซลล์สไตรเอตัมบางประเภทจะสูญเสียไปอย่างเลือกสรร เซลล์ประสาทที่มีหนามขนาดกลางซึ่งยื่นออกไปที่ส่วนนอกของ globus pallidus และมี GABA และ enkephalin จะตายในช่วงเริ่มต้นของโรค เช่นเดียวกับเซลล์ประสาทที่มี GABA และสาร P และยื่นออกไปที่ส่วนเรติคูลาร์ของ substantia nigra การสูญเสียเซลล์ประสาทที่มี GABA และ enkephalin และยื่นออกไปที่ส่วนนอกของ globus pallidus จะทำให้โครงสร้างนี้เสื่อมลง ซึ่งนำไปสู่การยับยั้งการทำงานของนิวเคลียสซับทาลามัสอย่างแข็งขัน กิจกรรมที่ลดลงของนิวเคลียสซับทาลามัสอาจอธิบายการเคลื่อนไหวแบบโคเรียฟอร์มที่เกิดขึ้นในโรคฮันติงตันได้ เป็นที่ทราบกันมานานแล้วว่ารอยโรคเฉพาะที่ของนิวเคลียสซับทาลามัสสามารถทำให้เกิดโรคโคเรียได้ การสูญเสียเซลล์ประสาท GABA และสาร P ที่ฉายไปที่ substantia nigra pars reticularis อาจเป็นสาเหตุของความผิดปกติของระบบการสั่งการของลูกตาที่พบได้ในโรคฮันติงตัน โดยปกติแล้วเส้นทางนี้จะยับยั้งเซลล์ประสาท substantia nigra pars reticularis ที่ฉายไปที่คอลลิคูลัสด้านบน ซึ่งทำหน้าที่ควบคุมการเคลื่อนไหวของลูกตา ในโรคฮันติงตันในเด็ก เส้นทางที่กล่าวถึงข้างต้นได้รับผลกระทบรุนแรงกว่า และนอกจากนี้ เซลล์ประสาทที่ฉายไปที่ส่วนในของกลอบัส พาลิดัสจะสูญเสียไปก่อนเวลาอันควร

โปรตีนฮันติงตินซึ่งเข้ารหัสโดยยีนที่มีการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรคฮันติงตัน พบได้ในโครงสร้างต่างๆ ของสมองและเนื้อเยื่ออื่นๆ โดยปกติฮันติงตินจะพบในไซโทพลาซึมของเซลล์ประสาทเป็นส่วนใหญ่ โปรตีนนี้พบได้ในเซลล์ประสาทส่วนใหญ่ในสมอง แต่ข้อมูลล่าสุดแสดงให้เห็นว่าโปรตีนนี้มีอยู่ในเซลล์ประสาทเมทริกซ์มากกว่าในเซลล์ประสาทสไตรโอโซม และมีอยู่ในเซลล์ประสาทฉายภาพมากกว่าในอินเตอร์นิวรอน ดังนั้น ความไวในการเลือกของเซลล์ประสาทจึงสัมพันธ์กับปริมาณฮันติงติน ซึ่งปกติจะมีอยู่ในกลุ่มเซลล์ประสาทบางกลุ่ม

ในสมองของผู้ป่วยโรคฮันติงตัน ในหนูที่ดัดแปลงพันธุกรรมชิ้นส่วนปลาย N ของยีนโรคฮันติงตันที่มีจำนวนการทำซ้ำเพิ่มขึ้น ฮันติงตันจะรวมตัวกันเป็นกลุ่มหนาแน่นในนิวเคลียสของเซลล์ประสาท การรวมตัวภายในนิวเคลียสเหล่านี้เกิดขึ้นในเซลล์ประสาทที่ฉายภาพลายทาง (แต่ไม่ใช่ในอินเตอร์นิวรอน) ในหนูที่ดัดแปลงพันธุกรรม การรวมตัวจะเกิดขึ้นหลายสัปดาห์ก่อนที่จะเริ่มมีอาการ ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่าโปรตีนฮันติงตันที่มีจำนวนกลูตามีนที่เพิ่มขึ้นซึ่งการรวมตัวจะเข้ารหัสการทำซ้ำของไตรนิวคลีโอไทด์ หรือชิ้นส่วนของโปรตีนดังกล่าว จะสะสมอยู่ในนิวเคลียสและอาจทำให้นิวเคลียสควบคุมการทำงานของเซลล์ได้

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

อาการของโรคฮันติงตัน

อายุที่เริ่มมีอาการในผู้ป่วยโรคฮันติงตันนั้นยากที่จะระบุได้อย่างแม่นยำ เนื่องจากโรคนี้แสดงอาการออกมาอย่างค่อยเป็นค่อยไป การเปลี่ยนแปลงบุคลิกภาพและพฤติกรรม ความผิดปกติของการประสานงานเล็กน้อยอาจเกิดขึ้นหลายปีก่อนที่จะมีอาการที่ชัดเจนมากขึ้น เมื่อวินิจฉัยได้แล้ว ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะมีการเคลื่อนไหวผิดปกติ การประสานงานการเคลื่อนไหวที่ละเอียดอ่อนบกพร่อง และการเคลื่อนไหวตาแบบสมัครใจช้า เมื่อโรคดำเนินไป ความสามารถในการจัดระเบียบกิจกรรมจะลดลง ความจำลดลง พูดได้ยาก ความผิดปกติของการกลอกตาและการเคลื่อนไหวที่ประสานงานกันบกพร่องจะเพิ่มขึ้น แม้ว่าในระยะเริ่มต้นของโรคจะไม่มีการเปลี่ยนแปลงของกล้ามเนื้อและท่าทาง แต่เมื่อโรคดำเนินไป ท่าทางที่เกร็งอาจเกิดขึ้นได้ ซึ่งเมื่อเวลาผ่านไปอาจกลายเป็นอาการที่โดดเด่น ในระยะท้าย การพูดจะพูดไม่ชัด กลืนลำบากมาก เดินไม่ได้ โรคฮันติงตันมักจะดำเนินไปเป็นเวลา 15-20 ปี ในระยะสุดท้าย ผู้ป่วยจะไม่สามารถช่วยเหลือตัวเองได้และต้องได้รับการดูแลอย่างต่อเนื่อง ผลลัพธ์ที่ร้ายแรงไม่ได้เกี่ยวข้องโดยตรงกับโรคหลัก แต่เกี่ยวข้องกับภาวะแทรกซ้อน เช่น โรคปอดบวม

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

ภาวะสมองเสื่อมในโรคฮันติงตัน

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

รหัส ICD-10

P02.2. ภาวะสมองเสื่อมในโรคฮันติงตัน (G10) 

ภาวะสมองเสื่อมเป็นอาการแสดงของกระบวนการเสื่อมสลายของระบบสมองและนิวเคลียสใต้โคอิคัลอื่นๆ ที่ได้รับความเสียหายเป็นหลัก โดยถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมเด่น

ตามกฎแล้ว โรคจะแสดงอาการในช่วงทศวรรษที่สามหรือสี่ของชีวิตโดยมีอาการเคลื่อนไหวร่างกายมากเกินไป (โดยเฉพาะที่ใบหน้า แขน ไหล่ การเดิน) การเปลี่ยนแปลงของบุคลิกภาพ (ความผิดปกติทางบุคลิกภาพแบบตื่นเต้น ฮิสทีเรีย และจิตเภท) ความผิดปกติทางจิต (ภาวะซึมเศร้าพิเศษที่มีอาการหดหู่ หงุดหงิด หดหู่ใจ อารมณ์หวาดระแวง)

สิ่งสำคัญโดยเฉพาะสำหรับการวินิจฉัยคือการรวมกันของการเคลื่อนไหวร่างกายมากเกินไป ภาวะสมองเสื่อม และภาระทางพันธุกรรม ต่อไปนี้คือสิ่งที่เฉพาะเจาะจงสำหรับภาวะสมองเสื่อมนี้:

• ความก้าวหน้าช้า (โดยเฉลี่ย 10-15 ปี): การแยกตัวระหว่างความสามารถที่เหลืออยู่ในการดูแลตนเองกับความไม่สามารถทางสติปัญญาที่เห็นได้ชัดในสถานการณ์ที่ต้องใช้การทำงานทางจิตใจที่สร้างสรรค์ (การคิดเชิงแนวคิด การเรียนรู้สิ่งใหม่ๆ)
• ความไม่สมดุลของประสิทธิภาพทางจิตที่เด่นชัด ซึ่งมีสาเหตุมาจากความผิดปกติอย่างร้ายแรงของความสนใจและความไม่มั่นคงของทัศนคติของผู้ป่วย (การคิดแบบกระตุก คล้ายกับภาวะเคลื่อนไหวร่างกายมากเกินไป)
• ความผิดปกติของการละเมิดการทำงานของเปลือกสมองส่วนสูงที่เห็นได้ชัด
• ความสัมพันธ์ผกผันระหว่างการเพิ่มขึ้นของภาวะสมองเสื่อมและความรุนแรงของโรคทางจิต

โดยคำนึงถึงสัดส่วนที่สูงของอาการทางจิต (หลงผิดหวาดระแวงว่าอิจฉา โดนข่มเหง) และความผิดปกติทางอารมณ์ที่เป็นอุปสรรคในภาพทางคลินิกของโรค การรักษาจะดำเนินการโดยใช้ยาคลายประสาทต่างๆ ที่ปิดกั้นตัวรับโดปามีน (ฟีโนไทอะซีนและอนุพันธ์ของบิวทิโรฟีโนน) หรือลดระดับโดปามีนในเนื้อเยื่อ (เรเซอร์พีน)

ใช้ยาฮาโลเพอริดอล (2-20 มก./วัน) ไทอะไพรด์ (100-600 มก./วัน) ไม่เกิน 3 เดือน ไทโอริดาซีน (สูงสุด 100 มก./วัน) รีเซอร์พีน (0.25-2 มก./วัน) และโคลนาซีแพม (1.5-6 มก./วัน) ซึ่งเป็นยากันชัก ยาเหล่านี้จะช่วยลดอาการเคลื่อนไหวมากเกินปกติ ลดความตึงเครียดทางอารมณ์ และชดเชยความผิดปกติทางบุคลิกภาพ

การรักษาผู้ป่วยในสำหรับอาการผิดปกติทางจิตจะดำเนินการโดยคำนึงถึงอาการหลัก อายุ และสภาพทั่วไปของผู้ป่วย สำหรับการรักษาผู้ป่วยนอก หลักการของการบำบัดจะเหมือนกัน (การบำบัดต่อเนื่องสำหรับอาการผิดปกติทางการเคลื่อนไหว การเปลี่ยนยาเป็นระยะ) ในการรักษาผู้ป่วยนอก จะใช้ยาคลายประสาทในขนาดที่น้อยกว่า

มาตรการฟื้นฟูสมรรถภาพสำหรับภาวะสมองเสื่อมระดับเล็กน้อยและปานกลาง ได้แก่ การบำบัดด้วยการทำงาน จิตบำบัด และการฝึกความคิด จำเป็นต้องทำงานร่วมกับสมาชิกในครอบครัวและให้การสนับสนุนทางจิตใจแก่ผู้ที่ดูแลผู้ป่วย วิธีการหลักในการป้องกันโรคคือการให้คำปรึกษาทางการแพทย์และทางพันธุกรรมกับญาติที่ใกล้ชิดของผู้ป่วย โดยแนะนำให้ไปตรวจวิเคราะห์ดีเอ็นเอเมื่อตัดสินใจเรื่องการมีบุตร

โดยทั่วไปแล้วการพยากรณ์โรคมักจะไม่ดี อาการของโรคจะค่อยๆ แย่ลง และมักจะทำให้เสียชีวิตภายใน 10-15 ปี

[ 18 ]

การวินิจฉัยโรคฮันติงตัน

การวินิจฉัยโรคจะพิจารณาจากอาการทั่วไป ประวัติครอบครัว และการตรวจทางพันธุกรรม เนื่องจากส่วนหัวของนิวเคลียสคอเดตฝ่อลง การทำ MRI และ CG จึงเผยให้เห็นการขยายตัวของโพรงสมองในระยะท้ายของโรค

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

การรักษาโรคฮันติงตัน

การรักษาโรคฮันติงตันนั้นต้องรักษาตามอาการ อาการกระตุกและอาการกระสับกระส่ายสามารถระงับได้บางส่วนด้วยยาคลายเครียด (เช่น คลอร์โพรมาซีน 25-300 มก. รับประทานวันละ 3 ครั้ง ฮาโลเพอริดอล 5-45 มก. รับประทานวันละ 2 ครั้ง) หรือรีเซอร์พีน 0.1 มก. รับประทานวันละครั้ง เพิ่มขนาดยาให้ถึงขนาดสูงสุดที่ทนได้ (ก่อนที่จะเกิดผลข้างเคียง เช่น อาการง่วงนอน พาร์กินสัน สำหรับรีเซอร์พีน ความดันโลหิตต่ำ) เป้าหมายของการบำบัดตามประสบการณ์คือลดการส่งผ่านกลูตาเมตผ่านตัวรับ Nmethyl-O-aspartate และรักษาการผลิตพลังงานในไมโตคอนเดรีย การรักษาที่มุ่งเป้าไปที่การเพิ่ม GABA ในสมองนั้นไม่ได้ผล

การตรวจทางพันธุกรรมและการให้คำปรึกษามีความสำคัญเนื่องจากอาการของโรคจะปรากฏหลังจากวัยเจริญพันธุ์ ผู้ที่มีประวัติครอบครัวเป็นบวกและผู้ที่สนใจการตรวจจะถูกส่งตัวไปยังศูนย์เฉพาะทางโดยคำนึงถึงผลกระทบทางจริยธรรมและจิตวิทยาทั้งหมด

การรักษาตามอาการของโรคฮันติงตัน

ไม่มีการรักษาที่มีประสิทธิผลที่สามารถหยุดการดำเนินของโรคฮันติงตันได้ มีการทดลองยาต่างๆ หลายครั้งแต่ก็ยังไม่มีผลลัพธ์ที่ชัดเจน ยาคลายประสาทและยาต้านตัวรับโดปามีนชนิดอื่นๆ ถูกใช้กันอย่างแพร่หลายเพื่อแก้ไขความผิดปกติทางจิตและการเคลื่อนไหวที่ควบคุมไม่ได้ในผู้ป่วยโรคฮันติงตัน การเคลื่อนไหวที่ควบคุมไม่ได้สะท้อนถึงความไม่สมดุลระหว่างระบบโดปามีนและระบบกาบา ดังนั้น ยาคลายประสาทจึงถูกใช้เพื่อลดกิจกรรมโดปามีนที่มากเกินไป อย่างไรก็ตาม ยาเหล่านี้เองอาจทำให้เกิดผลข้างเคียงทางปัญญาและนอกพีระมิดได้อย่างมีนัยสำคัญ นอกจากนี้ ยกเว้นในกรณีที่ผู้ป่วยมีอาการทางจิตหรือกระสับกระส่าย ประสิทธิภาพของยายังไม่ได้รับการพิสูจน์ ยาคลายประสาทมักทำให้เกิดหรือทำให้ภาวะกลืนลำบากหรือการเคลื่อนไหวผิดปกติอื่นๆ รุนแรงขึ้น ยาคลายประสาทรุ่นใหม่ เช่น ริสเปอริโดน โคลซาพีน และโอลันซาพีน อาจมีประโยชน์อย่างยิ่งในการรักษาโรคฮันติงตัน เนื่องจากยาเหล่านี้ก่อให้เกิดผลข้างเคียงนอกพีระมิดน้อยกว่า แต่สามารถลดอาการหวาดระแวงหรือความหงุดหงิดที่เพิ่มขึ้นได้

เตตราเบนาซีนและรีเซอร์พีนยังลดการทำงานของระบบโดปามีนและสามารถลดความรุนแรงของการเคลื่อนไหวที่ควบคุมไม่ได้ในระยะเริ่มต้นของโรคได้ อย่างไรก็ตาม ยาเหล่านี้สามารถทำให้เกิดภาวะซึมเศร้าได้ เนื่องจากโรคนี้มักทำให้เกิดภาวะซึมเศร้า ผลข้างเคียงนี้จึงจำกัดการใช้รีเซอร์พีนและเตตราเบนาซีนอย่างมาก ในระยะท้ายของโรค เซลล์ที่มีตัวรับโดปามีนจะตาย ดังนั้นประสิทธิภาพของตัวต่อต้านตัวรับโดปามีนจึงลดลงหรือสูญเสียไป

ยาคลายเครียด ยาแก้ซึมเศร้า และยาคลายความวิตกกังวลใช้รักษาอาการทางจิต ซึมเศร้า และหงุดหงิดในผู้ป่วยโรคฮันติงตัน แต่ควรใช้เฉพาะในกรณีที่ผู้ป่วยมีอาการเหล่านี้เท่านั้น ยาที่อาจช่วยได้ในระยะหนึ่งของโรคอาจไม่มีประสิทธิภาพหรืออาจเป็นอันตรายได้เมื่อโรคดำเนินไป

มีการทดสอบสารกระตุ้นตัวรับ GABA ในผู้ป่วยโรคฮันติงตัน เนื่องจากโรคฮันติงตันพบว่าระดับ GABA ในสไตรเอตัมลดลงอย่างมีนัยสำคัญ รวมถึงความไวเกินของตัวรับ GABA ในบริเวณที่ยื่นออกมา เบนโซไดอะซีพีนได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในกรณีที่การเคลื่อนไหวที่ควบคุมไม่ได้และความบกพร่องทางสติปัญญารุนแรงขึ้นจากความเครียดและความวิตกกังวล ควรสั่งจ่ายยาเหล่านี้ในขนาดต่ำเพื่อหลีกเลี่ยงผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ ในผู้ป่วยโรคฮันติงตันส่วนใหญ่ ยาเหล่านี้ไม่ได้ทำให้คุณภาพชีวิตดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ

ในผู้ป่วยโรคฮันติงตันที่มีอาการพาร์กินสันในระยะเริ่มต้น อาจลองใช้ยาโดปามิเนอร์จิก แต่ประสิทธิภาพของยายังจำกัดอยู่ นอกจากนี้ เลโวโดปาอาจทำให้เกิดหรือเพิ่มอาการกระตุกกล้ามเนื้อในผู้ป่วยเหล่านี้ได้ ในขณะเดียวกัน แบคโลเฟนอาจลดอาการเกร็งในผู้ป่วยโรคฮันติงตันบางรายได้

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

การรักษาเชิงป้องกัน (ปกป้องระบบประสาท) สำหรับโรคฮันติงตัน

แม้ว่าข้อบกพร่องทางพันธุกรรมในโรคฮันติงตันจะทราบกันดีอยู่แล้ว แต่ยังไม่ชัดเจนว่าโรคนี้ทำให้เกิดการเสื่อมของเซลล์ประสาทแบบเลือกสรรได้อย่างไร มีสมมติฐานว่าการบำบัดป้องกันเพื่อลดความเครียดออกซิเดชันและความเป็นพิษต่อเซลล์ประสาทอาจช่วยชะลอหรือหยุดการดำเนินของโรคได้ สถานการณ์อาจคล้ายคลึงกับภาวะเสื่อมของตับและเลนติคิวลาร์ ซึ่งข้อบกพร่องทางพันธุกรรมยังไม่เป็นที่รู้จักมานานหลายปี แต่การบำบัดป้องกันที่มุ่งเป้าไปที่ผลรองอย่างการสะสมของทองแดงได้ "รักษา" ไปแล้ว ในเรื่องนี้ สมมติฐานที่ว่าโรคฮันติงตันเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของการเผาผลาญพลังงานและการตายของเซลล์อันเนื่องมาจากพิษต่อเซลล์ประสาทได้รับความสนใจเป็นพิเศษ โรคนี้เองอาจทำให้เกิดการตายของเซลล์เนื่องจากการรวมตัวกันภายในนิวเคลียสของชิ้นส่วนปลาย N ของฮันติงติน ซึ่งจะไปรบกวนการทำงานของเซลล์และการเผาผลาญ กระบวนการนี้อาจส่งผลต่อกลุ่มเซลล์ประสาทบางกลุ่มมากกว่ากลุ่มอื่น เนื่องจากมีความไวต่อความเสียหายจากพิษต่อเซลล์ประสาทมากกว่า ในกรณีนี้ การบำบัดเชิงป้องกันด้วยสารต้านตัวรับกรดอะมิโนที่กระตุ้นหรือสารที่ป้องกันความเสียหายจากอนุมูลอิสระจะสามารถป้องกันหรือชะลอการเกิดและการดำเนินของโรคได้ จากแบบจำลองในห้องปฏิบัติการของโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงข้างเคียง พบว่าสารต้านอนุมูลอิสระและสารต้านตัวรับ (RAA) สามารถชะลอการดำเนินของโรคได้ แนวทางที่คล้ายคลึงกันนี้อาจมีประสิทธิภาพในการรักษาโรคฮันติงตัน ปัจจุบันมีการทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับสารต้านตัวรับกลูตาเมตและสารที่ช่วยเพิ่มการทำงานของคอมเพล็กซ์ II ของห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนในไมโตคอนเดรีย

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]