โรควิลสัน-โคโนวาลอฟ - พยาธิวิทยา

โรควิลสัน-โคโนวาลอฟเกิดจากข้อบกพร่องทางพันธุกรรมในการสังเคราะห์เซอรูโลพลาสมิน (คอปเปอร์ออกซิเดส) ในตับ ซึ่งเกี่ยวข้องกับอัลฟา-2-โกลบูลิน ความสำคัญของเซอรูโลพลาสมินคือช่วยรักษาทองแดงในเลือดให้คงสภาพ ร่างกายจะได้รับทองแดงประมาณ 2-3 มิลลิกรัมต่อวันพร้อมอาหาร ประมาณครึ่งหนึ่งของปริมาณนี้จะถูกดูดซึมในลำไส้ เข้าสู่กระแสเลือด จับกับเซอรูโลพลาสมิน ถูกส่งไปยังเนื้อเยื่อ และรวมอยู่ในอะโพเอ็นไซม์เฉพาะ

ทองแดงมีส่วนเกี่ยวข้องกับการสร้างเม็ดเลือดและการสร้างกระดูก ทองแดงจำนวนเล็กน้อยพบในเลือดในรูปแบบไอออนและขับออกมาในปัสสาวะ

เมื่อการสังเคราะห์เซอรูโลพลาสมินถูกขัดขวาง ระดับของทองแดงในเลือดที่ไม่เกี่ยวข้องกับเซอรูโลพลาสมินจะเพิ่มขึ้น และทองแดงจะเริ่มสะสมในอวัยวะและเนื้อเยื่อ เช่น ตับ ไต สมอง ตับอ่อน เป็นต้น ซึ่งเกิดจากการดูดซึมทองแดงที่เพิ่มขึ้นในลำไส้ ซึ่งพบได้ในโรคนี้เช่นกัน การสะสมของทองแดงจะยับยั้งการทำงานของกลุ่มซัลฟ์ไฮดริลของเอนไซม์ออกซิเดทีฟ ขัดขวางการหายใจของเนื้อเยื่อ ไกลโคไลซิส และส่งผลเป็นพิษต่อสมอง

กลไกทางพันธุกรรมระดับโมเลกุล

โรคนี้ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมลักษณะด้อย โดยพบอุบัติการณ์ประมาณ 1 ใน 30,000 ราย และความถี่ของการถ่ายทอดยีนที่ผิดปกติคือ 1 ใน 90 ราย ยีนของโรควิลสันอยู่บนแขนยาวของโครโมโซมที่ 13 ซึ่งได้รับการโคลนและศึกษาแล้ว ยีนนี้เข้ารหัสเอนไซม์ ATPase ที่ขนส่งทองแดง ซึ่งจะจับกับอะตอมของทองแดง 6 อะตอม ตำแหน่งในเซลล์และหน้าที่ที่แน่นอนของตัวพานี้ยังไม่ชัดเจน อาจเกี่ยวข้องกับการขับทองแดงออกมาพร้อมกับน้ำดีหรือการถ่ายโอนทองแดงไปยังเซอรูโลพลาสมิน ปัจจุบันพบการกลายพันธุ์ของยีนที่แตกต่างกันมากกว่า 25 แบบในโรควิลสัน ซึ่งส่วนใหญ่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในโดเมนการทำงานของ ATPase มากกว่าในบริเวณที่จับกับทองแดง ในผู้ป่วยจำนวนมาก ไม่สามารถระบุการกลายพันธุ์ได้ มีการสันนิษฐานว่าหากการกลายพันธุ์นำไปสู่การละเมิดโดเมนการทำงาน โรคจะแสดงอาการในช่วงอายุน้อยลง ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ การกลายพันธุ์บนโครโมโซมแต่ละอันจะแตกต่างกัน ทำให้ยากต่อการระบุความสอดคล้องระหว่างฟีโนไทป์และจีโนไทป์ ความหลากหลายของการกลายพันธุ์ทำให้การศึกษาในผู้ป่วยแต่ละรายเพื่อวินิจฉัยโรคไม่เหมาะสม

การวิเคราะห์แฮพลโลไทป์ ซึ่งเป็นการศึกษาอัลลีลของไมโครแซทเทลไลต์มาร์กเกอร์ที่อยู่ใกล้กับยีนที่บกพร่องบนโครโมโซม 13 มีบทบาทสำคัญในการกำหนดตำแหน่งของยีนนี้ อย่างไรก็ตาม แม้ว่าจะโคลนยีนที่บกพร่องแล้ว การวิเคราะห์นี้ยังคงมีความสำคัญและใช้เพื่อแยกโรควิลสันออกจากพี่น้องของผู้ป่วย หรือเพื่อกำหนดลักษณะโฮโม-หรือเฮเทอโรไซโกซิตีของยีนที่บกพร่องหรือบรรทัดฐาน

สิ่งนี้มีความสำคัญเนื่องจากผู้ที่มียีนเฮเทอโรไซกัสจะไม่เป็นโรคนี้ มีความเชื่อมโยงระหว่างแฮพลโลไทป์กับการกลายพันธุ์บางอย่าง ซึ่งสามารถช่วยระบุการกลายพันธุ์ใหม่ได้

หนู LEC (Long-Evans Cinnamon) เป็นแบบจำลองตามธรรมชาติสำหรับการศึกษาโรควิลสัน หนูเหล่านี้มีการสะสมของทองแดงในตับอย่างมีนัยสำคัญ ระดับซีรูโลพลาสมินในซีรั่มต่ำ และตับอักเสบเฉียบพลันและเรื้อรังในภายหลังในช่วงไม่กี่เดือนแรกของชีวิต การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้สามารถป้องกันได้ด้วยเพนิซิลลามีน ข้อบกพร่องทางพันธุกรรมในหนูสายพันธุ์เดียวกันเหล่านี้มีพื้นฐานมาจากการลบยีน ATPase ที่ขนส่งทองแดง ซึ่งเป็นยีนที่คล้ายคลึงกับยีนของโรควิลสัน

การขับทองแดงออกจากร่างกายน้อยลงด้วยน้ำดีในโรควิลสัน รวมถึงการทดลองกับสัตว์ ทำให้เกิดการสะสมของทองแดงในปริมาณที่เป็นพิษในตับและเนื้อเยื่ออื่นๆ การเกิดออกซิเดชันของไขมันส่งผลให้เกิดความเสียหายต่อไมโตคอนเดรีย ซึ่งสามารถลดลงได้ในการทดลองด้วยวิตามินอี

โดยปกติแล้ว ทารกแรกเกิดจะมีระดับทองแดงในตับสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญและระดับซีรูโลพลาสมินในซีรั่มลดลง ในหนูตะเภาแรกเกิด ระดับทองแดงในเนื้อเยื่อและระดับโปรตีนที่จับทองแดงในพลาสมาจะใกล้เคียงกับของผู้ใหญ่ในไม่ช้า ยังไม่ชัดเจนว่ากระบวนการนี้เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงในกิจกรรมของยีนโรควิลสันหรือไม่

พยาธิสรีรวิทยา

ตับ

ระดับการเปลี่ยนแปลงของเนื้อเยื่อตับอาจแตกต่างกันไป ตั้งแต่ภาวะพังผืดรอบพอร์ทัลไปจนถึงภาวะเนื้อตับตายขนาดเล็กและตับแข็งเป็นก้อนใหญ่รุนแรง

การตรวจทางเนื้อเยื่อวิทยาเผยให้เห็นการเสื่อมแบบพองตัวและเซลล์ตับที่มีนิวเคลียสหลายนิวเคลียส การสะสมไกลโคเจน และการสร้างช่องว่างของไกลโคเจนในนิวเคลียสของเซลล์ตับ การแทรกซึมของไขมันในเซลล์ตับเป็นลักษณะเฉพาะ เซลล์คุปเฟอร์มักมีขนาดใหญ่ขึ้น ในผู้ป่วยบางราย การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้จะเด่นชัดเป็นพิเศษ พบมัลลอรีบอดี ซึ่งคล้ายกับภาพทางสัณฐานวิทยาของโรคตับอักเสบจากแอลกอฮอล์เฉียบพลัน ในผู้ป่วยบางราย มีการเปลี่ยนแปลงในตับซึ่งเป็นลักษณะของโรคตับอักเสบเรื้อรัง การเปลี่ยนแปลงทางเนื้อเยื่อวิทยาในตับในโรควิลสันไม่สามารถวินิจฉัยได้ แต่การตรวจพบการเปลี่ยนแปลงดังกล่าวข้างต้นในผู้ป่วยอายุน้อยที่มีตับแข็งทำให้สามารถสงสัยโรคนี้ได้

วิธีการตรวจหาทองแดงโดยใช้กรดรูบีอานิกหรือการย้อมโรดามีนไม่น่าเชื่อถือ เนื่องจากทองแดงกระจายตัวไม่สม่ำเสมอและไม่มีอยู่ในต่อมน้ำเหลืองที่สร้างใหม่ การสะสมของทองแดงมักเกิดขึ้นในเซลล์ตับรอบพอร์ทัลและมักเกิดการสะสมของลิโปฟัสซินที่ผิดปกติ

กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน

แม้แต่ในกรณีที่ไม่มีอาการ ก็ยังตรวจพบช่องว่างของออโตฟาจิกและไมโตคอนเดรียที่เปลี่ยนแปลงไปขนาดใหญ่ การแทรกซึมของไขมันอาจเกี่ยวข้องกับความเสียหายของไมโตคอนเดรีย สามารถเห็นการแทรกซึมของช่องว่างระหว่างเซลล์ด้วยเส้นใยคอลลาเจน รวมถึงเซลล์ตับสีอ่อนและสีเข้ม

การเสียหายต่ออวัยวะอื่น ๆ

ในไต จะตรวจพบการเปลี่ยนแปลงของไขมันและน้ำในไต รวมถึงการสะสมของทองแดงในท่อไตส่วนต้นที่มีการขดเป็นเกลียว

วงแหวน Kayser-Fleischerเกิดขึ้นจากการสะสมของเม็ดสีที่ประกอบด้วยทองแดงในเยื่อ Descemet ตามแนวขอบของพื้นผิวด้านหลังของกระจกตา