ความสำคัญทางคลินิกของความผิดปกติของหลอดเลือดในเด็กที่มีหลอดลมอักเสบอุดกั้นเรื้อรังและโรคหอบหืด

โรคหอบหืด (BA) เป็นโรคในเด็กที่พบบ่อยที่สุดชนิดหนึ่ง จากการศึกษาทางระบาดวิทยาในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาพบว่าเด็ก 5 ถึง 10% ต้องทนทุกข์ทรมานจากโรคนี้ และตัวเลขนี้เพิ่มขึ้นทุกปี อัตราการเสียชีวิตจากโรคหอบหืดและจำนวนผู้ป่วยที่ต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเด็กก็เพิ่มขึ้นเช่นกัน ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา นักวิจัยที่ศึกษาเกี่ยวกับกลไกการเกิดโรคหอบหืดให้ความสนใจเป็นอย่างมากกับความผิดปกติของผนังหลอดเลือด เยื่อบุผนังหลอดเลือดเป็นเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดทุกส่วนของร่างกายที่ทำงานอย่างเฉพาะเจาะจงและทำงานอย่างมีประสิทธิผล เซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดโดยเฉพาะตอบสนองต่อสัญญาณโมเลกุลต่างๆ ทำหน้าที่ต่างๆ เช่น การขนส่ง กั้นขวาง มีส่วนร่วมในกระบวนการเผาผลาญเมทริกซ์นอกเซลล์ การสังเคราะห์ไซโตไคน์ต่างๆ การสร้างหลอดเลือดใหม่ ควบคุมกระบวนการแข็งตัวของเลือด การปรับโทนของหลอดเลือด และปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันต่อการอักเสบ มีส่วนร่วมในการผลิตและเผาผลาญไนตริกออกไซด์ เอนโดทีเลียมมีส่วนร่วมในการควบคุมโทนของหลอดเลือดทั้งระบบและปอดโดยการสร้างและปลดปล่อยสารที่ขยายหลอดเลือดและหดตัวของหลอดเลือด โดยเฉพาะอย่างยิ่งเอนโดทีลิน-1 และไนตริกออกไซด์ (NO) ซึ่งเป็นปัจจัยผ่อนคลายที่ขึ้นอยู่กับเอนโดทีเลียม ความผิดปกติของเอนโดทีเลียมซึ่งเกิดขึ้นภายใต้อิทธิพลของสารที่ทำลายล้าง (กลไก การติดเชื้อ การเผาผลาญ ภูมิคุ้มกัน ฯลฯ) จะเปลี่ยนทิศทางของกิจกรรมต่อมไร้ท่อไปในทางตรงกันข้ามอย่างรวดเร็ว: สารที่หดตัวของหลอดเลือด เอนโดทีลิน และสารที่ทำให้แข็งตัว ความผิดปกติของเอนโดทีเลียมจะรบกวนอัตราส่วนระหว่าง NO (สารต้านเกล็ดเลือด สารกันเลือดแข็ง สารขยายหลอดเลือด) และเปอร์ออกซิไนเตรต ซึ่งเป็นเมแทบอไลต์ของ NO ซึ่งเพิ่มระดับของความเครียดออกซิเดชัน ซึ่งนำไปสู่ปฏิกิริยาทางพยาธิสรีรวิทยาต่างๆ ในทศวรรษที่ผ่านมา นักวิจัยเน้นย้ำถึงผลกระทบที่เป็นอันตรายของไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ (IL-1-β, TNF-a, IL-8 เป็นต้น) ต่อเยื่อบุผนังหลอดเลือด โดยกระตุ้นให้เกิดกระบวนการต่างๆ มากมาย ตั้งแต่การหดตัวของหลอดเลือดในบริเวณนั้นและการปลดปล่อยปัจจัยการเจริญเติบโตไปสู่กระบวนการปรับเปลี่ยนผนังหลอดเลือด ในเรื่องนี้ ประเด็นเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่างการกระตุ้นภูมิคุ้มกันจากการอักเสบและสถานะของเยื่อบุผนังหลอดเลือดในผู้ป่วยโรคหอบหืดเป็นเรื่องที่น่าสนใจเป็นพิเศษ ความผิดปกติของเยื่อบุผนังหลอดเลือดถือเป็นหนึ่งในกลไกการก่อโรคที่เป็นไปได้สำหรับการพัฒนาของโรคหอบหืด จากลักษณะทางสัณฐานวิทยา ผู้ป่วยโรคหอบหืดจะมีหลอดเลือดในชั้นใต้เยื่อเมือกเพิ่มขึ้น มีหลอดเลือดในผนังทางเดินหายใจเพิ่มขึ้น และเยื่อบุผนังหนาขึ้น องค์ประกอบที่คล้ายคลึงกันของการปรับเปลี่ยนนี้พบในวัยเด็กโดยมีพื้นฐานมาจากโรคหอบหืดในระยะเริ่มต้น

กลไกของความผิดปกติของเซลล์บุผนังหลอดเลือดและการสร้างหลอดเลือดใหม่ในทางเดินหายใจยังคงเข้าใจได้ยาก จึงถือเป็นข้อกำหนดเบื้องต้นสำหรับการศึกษาของเรา

งานวิจัยนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาการทำงานของเอนโดทีเลียมในเด็กที่มีหลอดลมอักเสบอุดกั้นซ้ำและหอบหืดในช่วงที่อาการกำเริบและหาย

ผู้ป่วยเด็กทั้งหมด 147 ราย อายุระหว่าง 1-17 ปี ได้รับการตรวจวินิจฉัยตามรูปแบบของโรคและความรุนแรงของโรค แบ่งเป็นกลุ่มผู้ป่วยโรคหลอดลมอักเสบอุดกั้นเรื้อรัง (กลุ่ม 1) โรคหอบหืดเป็นระยะ (กลุ่ม 2) โรคหอบหืดเรื้อรังระดับเบา (กลุ่ม 3) โรคหอบหืดเรื้อรังระดับปานกลางหรือรุนแรง (กลุ่ม 4) ในช่วงที่โรคกำเริบ (กลุ่มย่อย 1A, 2A, 3A, 4A ตามลำดับ) และในช่วงที่โรคสงบ (กลุ่มย่อย 1B, 2B, 3B, 4B ตามลำดับ)

ระดับเอนโดทีลิน-1 (ET-1) ในเลือดถูกกำหนดโดยวิธีเอนไซม์อิมมูโนแอสเซย์โดยใช้รีเอเจนต์มาตรฐานจาก DRG (สหรัฐอเมริกา) NO ในเลือดถูกกำหนดโดยระดับของเมตาบอไลต์สุดท้าย (ไนไตรต์ (NO2) / ไนเตรต (NO3)) โดยวิธีแคลอรีเมตริกโดยใช้รีเอเจนต์ Griess การตรวจหัวใจและหลอดเลือดด้วยคลื่นเสียงสะท้อนแบบดอปเปลอร์ทำโดยใช้เครื่องอัลตราซาวนด์ AU 3 Partner จาก Esaote Biomedica (อิตาลี) โดยวัดความดันเฉลี่ยในหลอดเลือดแดงปอดตามวิธีของ Kitobataka กลุ่มควบคุมประกอบด้วยเด็ก 13 คนที่แข็งแรงเกือบสมบูรณ์ในวัยเดียวกันโดยไม่มีสัญญาณของโรคเฉียบพลันหรือเรื้อรังใดๆ

การวิเคราะห์ทางสถิติของข้อมูลดำเนินการโดยใช้แพ็คเกจสถิติ Excel หรือ Windows และ Statistica 7.0 สำหรับ Windows

เนื่องจากขาดข้อมูลเกี่ยวกับความสำคัญของระดับตัวบ่งชี้ที่เลือกไว้สำหรับการศึกษาในเด็กที่มีสุขภาพดี เด็กในกลุ่มควบคุมจึงได้รับการตรวจสอบเพื่อกำหนดพารามิเตอร์เชิงบรรทัดฐาน

ระยะที่อาการหอบหืดกำเริบและหลอดลมอักเสบอุดกั้นเรื้อรังมีลักษณะเฉพาะคือความผิดปกติของระบบระบายอากาศในปอดซึ่งมีความรุนแรงแตกต่างกันไป เป็นที่ทราบกันดีว่าความผิดปกติของระบบระบายอากาศทำให้เกิดภาวะถุงลมโป่งพอง ซึ่งส่งผลต่อการทำงานของเยื่อบุผนังหลอดเลือด

เมื่อประเมินพารามิเตอร์ในช่วงที่อาการกำเริบ ระดับของปัจจัยการหดตัวของหลอดเลือด ET-1 เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในทุกกลุ่ม และสูงที่สุดในกลุ่มเด็กที่มีโรคหอบหืดหลอดลมรุนแรงและปานกลาง (กลุ่มย่อย 4A) การดำเนินของโรคในกลุ่มย่อย 4A มีลักษณะเฉพาะคือความผิดปกติของการระบายอากาศอย่างชัดเจนแบบอุดกั้น ทำให้เกิดภาวะพร่องออกซิเจนในถุงลม ซึ่งเป็นตัวกระตุ้น ET-1 ที่ทรงพลัง นอกจากจะมีบทบาทในการกระตุ้นให้เกิดภาวะพร่องออกซิเจนแล้ว กลุ่มผู้ป่วยนี้ยังมีลักษณะเฉพาะคือปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันผิดปกติอย่างชัดเจนทั้งในด้านความรุนแรงและระยะเวลาการดำเนินโรค ซึ่งยังส่งผลให้มีการปลดปล่อย ET-1 มากขึ้นโดยเอนโดทีเลียมของหลอดเลือดอีกด้วย

การวิเคราะห์การเปรียบเทียบหลายครั้งโดยใช้วิธี Kruskal-Wallis เผยให้เห็นเกณฑ์ H ที่มีความสำคัญอย่างมาก (H = 38.02, p = 0.0001) ซึ่งให้สิทธิ์ในการยืนยันว่าลักษณะทางสถิติของระดับ ET-1 ในผู้ป่วยจากกลุ่มย่อยต่างๆ ในช่วงที่อาการกำเริบแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ และระดับของ ET-1 ขึ้นอยู่กับว่าผู้ป่วยอยู่ในกลุ่มย่อยใด เนื่องจากผู้ป่วยถูกแบ่งออกเป็นกลุ่มตามความรุนแรงของโรค เราจึงสามารถพูดคุยเกี่ยวกับการมีอยู่ของความสัมพันธ์ระหว่างระดับ ET-1 และความรุนแรงของโรคได้

ดังนั้น ในกลุ่มย่อย 1A ความผิดปกติของหลอดเลือดมีลักษณะเฉพาะคือระดับ ET-1 ที่เพิ่มขึ้นปานกลางและระดับไนเตรตและไนไตรต์ในเลือดลดลง ในผู้ป่วยในกลุ่มย่อย 2A และ 3A (หอบหืดหลอดลมอ่อน) เมื่อเทียบกับระดับ ET-1 ที่เพิ่มขึ้นปานกลาง (0.1-0.13 ng/ml) พบว่าระดับไนไตรต์ลดลงอย่างน่าเชื่อถือ (4.44-4.64 μmol/l) เมื่อเปรียบเทียบกับการควบคุมและปรับสมดุลตัวบ่งชี้การเผาผลาญ NO เนื่องจากระดับไนเตรตที่เพิ่มขึ้นสัมพันธ์กัน (31.54-33.48 μmol/l) ความไม่สมดุลนี้สามารถพิจารณาได้ว่าเป็นผลเสียต่อการพยากรณ์โรค เนื่องจากการเพิ่มขึ้นของระดับไนเตรตเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของลิพิดเปอร์ออกซิเดชัน อนุมูลอิสระที่มีฤทธิ์สูง และการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมของเอนไซม์อินดักทีฟ NO ซินเทส (iNOS) ในกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดและแมคโครฟาจ ในผู้ป่วยในกลุ่มย่อย 4A ที่มีโรคหอบหืดรุนแรง ความไม่สมดุลมีความชัดเจนมากขึ้น: เมื่อเทียบกับระดับ ET-1 ที่สูง (สูงถึง 0.2 ng/ml) จะสังเกตเห็นการยับยั้งเอนไซม์ endothelial NO synthase (eNOS) ที่ชัดเจนมากขึ้น ซึ่งแสดงให้เห็นได้จากระดับไนไตรต์ที่ลดลง (6.19 μmol/l) และการทำงานของ iNOS ที่ชัดเจน ซึ่งส่งผลให้ระดับไนเตรตและเมแทบอไลต์ NO ทั้งหมดเพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม

เพื่อตรวจสอบการมีอยู่ของความสัมพันธ์เชิงหน้าที่ระหว่างระดับ ET-1 กับตัวบ่งชี้ที่บ่งบอกถึงการดำเนินไปของโรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง จะใช้ขั้นตอนการถดถอยเชิงเส้นหลายตัวแปรโดยแยกตัวแปรที่ไม่มีนัยสำคัญออกไปทีละขั้นตอน จากผลการวิเคราะห์ จึงได้แบบจำลองทางคณิตศาสตร์ดังนี้

ET-1 = -0.00368+(0.0142 x ระยะเวลาของโรค) + (0.00532 x PLA) โดยที่ R = 0.672; R2 = 0.525; dbf = 2; F = 8.408; p = 0.001

ค่าสัมประสิทธิ์การถดถอยพหุคูณ R สะท้อนถึงการมีอยู่ของความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญทางสถิติระหว่างระดับ ET-1 กับตัวแปรอิสระ (ระยะเวลาของโรค) เช่นเดียวกับความดันหลอดเลือดแดงปอดเฉลี่ย (PLA) ในขณะเดียวกัน ค่าสัมประสิทธิ์การกำหนด R2 ทำให้สามารถระบุได้ว่าการเพิ่มขึ้นของระดับ ET-1 52.5% เกิดจากการเปลี่ยนแปลงในระดับของตัวแปรอิสระในสมการนี้ ซึ่งก็คือระยะเวลาของโรค (p = 0.008) และ PLA (p = 0.022)

การประเมินการเผาผลาญ NO โดยใช้เมแทบอไลต์สุดท้าย (ไนไตรต์ ไนเตรต) ในเด็กในกลุ่มย่อย จะสังเกตได้ว่าเมแทบอไลต์เปลี่ยนแปลงไปในทิศทางต่างๆ ในผู้ป่วยกลุ่มย่อย 1A ที่มีอาการหลอดลมอักเสบอุดกั้นเรื้อรังกำเริบขึ้น พบว่าระดับเมแทบอไลต์ของ NO ทั้งไนไตรต์และไนเตรตลดลง ซึ่งบ่งชี้ถึงความบกพร่องของการทำงานของหลอดเลือดที่ขึ้นกับ NO โดยระดับไนไตรต์ลดลงอย่างเห็นได้ชัดที่สุด ในระยะปัจจุบัน ระดับไนไตรต์ในเลือดถือเป็นตัวทำนายกิจกรรม eNOS ของหลอดเลือด ซึ่งบ่งชี้ถึงการยับยั้ง eNO synthetase อย่างชัดเจน ซึ่งเป็นการตอบสนองของ iNO ที่อ่อนแอ

ในช่วงระยะการหายจากโรค ระดับ ET-1 ในทุกกลุ่มยังคงเพิ่มสูงขึ้นเล็กน้อยในช่วง 0.05-0.15 ng/ml เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม และเพิ่มขึ้นมากที่สุดในกลุ่มย่อย 4B ถึง 0.15 ng/ml ระดับ ET-1 ดังกล่าวบ่งชี้ว่ากลุ่มย่อย 4B เมื่อเทียบกับกลุ่มย่อยอื่นๆ ยังคงรักษาระดับการเผาผลาญปัจจัยทำให้หลอดเลือดหดตัว (ET-1) สูงสุดในเอ็นโดทีเลียมหลอดเลือด ซึ่งอาจเป็นผลมาจากความจริงที่ว่าผู้ป่วยโรคหอบหืดหลอดลมรุนแรงยังคงมีการเปลี่ยนแปลงการอุดกั้นแฝงในการทำงานของการหายใจภายนอก เรียกว่าภาวะขาดออกซิเจนในถุงลม ซึ่งจะกระตุ้นให้เซลล์เอ็นโดทีเลียมปล่อย ET-1 สูงสุด

เกณฑ์ Kruskal-Wallis ที่มีความสำคัญอย่างยิ่ง H (H = 34.68, ^ = 0.0001) ซึ่งกำหนดขึ้นจากการเปรียบเทียบหลายครั้ง ทำให้สามารถยืนยันได้ว่าลักษณะทางสถิติของตัวบ่งชี้ ET-1 ของกลุ่มย่อยต่างๆ แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ และระดับของตัวบ่งชี้ขึ้นอยู่กับว่าผู้ป่วยอยู่ในกลุ่มใดกลุ่มหนึ่ง ดังนั้น เช่นเดียวกับในช่วงที่อาการกำเริบของโรค เราสามารถพูดถึงการมีอยู่ของการเชื่อมโยงระหว่างระดับของ ET-1 และความรุนแรงของโรคได้

การวิเคราะห์เพิ่มเติมเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่างระดับ ET-1 และตัวบ่งชี้การดำเนินของโรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง แสดงให้เห็นถึงการมีอยู่ของความสัมพันธ์โดยตรงที่เชื่อถือได้ระหว่างระดับ ET-1 และ PLA (r = +0.38, p < 0.014) ในผู้ป่วยในช่วงการหายจากโรค

การเผาผลาญ NO ในกลุ่มที่ศึกษามีพฤติกรรมแตกต่างกัน ในกลุ่มเด็กที่มีหลอดลมอักเสบอุดกั้นเรื้อรัง (กลุ่มย่อย 1B) พบว่าระดับไนไตรต์ในเลือดเพิ่มขึ้นเป็น 5.48 μmol/l แม้ว่าจะยังคงลดลงเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม และพบว่าระดับไนเตรตเพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัดเป็น 41.45 μmol/l ซึ่งสามารถถือเป็นการตอบสนองชดเชยต่อภาวะขาด NO ในหลอดเลือด ในกลุ่มเด็กที่มีโรคหอบหืดหลอดลมระยะเริ่มต้น พบว่าระดับไนไตรต์เพิ่มขึ้นเล็กน้อยเป็น 5.6-6.45 μmol/l (ซึ่งต่ำกว่าในกลุ่มควบคุม) ซึ่งสามารถถือเป็นการเพิ่มขึ้นของกิจกรรม eNOS และผลการป้องกันของเมแทบอไลต์ NO ความไม่สมดุลที่เด่นชัดที่สุดในการเผาผลาญ NO พบในเด็กในกลุ่มย่อย 4B ซึ่งแสดงให้เห็นเป็นการลดลงของระดับไนไตรต์เมื่อเทียบกับระยะกำเริบของโรคและระดับไนเตรตเพิ่มขึ้น ข้อมูลเหล่านี้อาจบ่งชี้ถึงการระงับ eNOS อย่างเด่นชัด แม้ในระหว่างการสงบอาการและกิจกรรมทางพยาธิวิทยาที่ต่อเนื่องของ iNOS

จากผลการดำเนินการวิจัยสามารถสรุปได้ดังนี้

ในเด็กที่มีหลอดลมอักเสบอุดกั้นเรื้อรังและหอบหืดหลอดลม ตรวจพบการเปลี่ยนแปลงของระดับปัจจัยที่ขึ้นอยู่กับเอนโดทีเลียม (เมแทบอไลต์ ET-1 และ NO) ขึ้นอยู่กับระยะและความรุนแรงของโรค

ในระยะเฉียบพลันของโรค ผู้ป่วยทุกกลุ่มย่อยแสดงการเปลี่ยนแปลงแบบทิศทางเดียวในรูปแบบของการเพิ่มขึ้นของระดับ ET-1 โดยการเปลี่ยนแปลงที่เห็นได้ชัดที่สุดในผู้ป่วยที่มีโรคหอบหืดรุนแรงและปานกลาง โดยมีระดับสูงถึง 0.2 ng/ml

การมีอยู่ของความสัมพันธ์เชิงการทำงานระหว่างระดับของ ET-1 และตัวบ่งชี้ที่บ่งบอกการดำเนินของโรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง (ระยะเวลาของโรค) และระดับความดันเฉลี่ยในหลอดเลือดแดงปอดในผู้ป่วยหลอดลมอักเสบอุดกั้นเรื้อรังและโรคหอบหืดซ้ำๆ ในระหว่างที่โรคกำเริบนั้นได้รับการพิสูจน์แล้ว

การเปลี่ยนแปลงในระดับของเมตาบอไลต์ของ NO (ไนเตรต ไนไตรต์) มีลักษณะหลายทิศทาง เช่น ระดับไนไตรต์ลดลงอย่างต่อเนื่องในช่วงกำเริบและระยะสงบ และระดับไนเตรตเพิ่มขึ้น โดยเฉพาะในโรคหอบหืดรุนแรง

ในผู้ป่วยโรคหลอดลมอักเสบอุดกั้นเรื้อรังและโรคหอบหืด พบว่ามีความผิดปกติของผนังหลอดเลือด และพบได้ชัดเจนมากขึ้นในผู้ป่วยในระยะเฉียบพลัน ซึ่งแสดงอาการในรูปแบบของการหดตัวของหลอดเลือด การเพิ่มขึ้นของค่าเฉลี่ย PLA และระดับของ ET-1 ซึ่งการสังเคราะห์เกิดจากภาวะขาดออกซิเจนและปฏิกิริยาทางภูมิคุ้มกัน ในเวลาเดียวกัน ระดับต่ำของ NO metabolite (ไนไตรต์) จะสัมพันธ์กับการยับยั้งเอนไซม์ NO synthetase ของผนังหลอดเลือด และการเพิ่มขึ้นของระดับไนเตรตจะสัมพันธ์กับการผลิต NO ที่ก่อโรค (inducible NO) ซึ่งอาจเป็นปัจจัยที่นำไปสู่การทำลายผนังหลอดเลือดและการรักษาการทำงานของพยาธิวิทยาในปอด

VV Polyakov, ศ. AS Senatorova ความสำคัญทางคลินิกของความผิดปกติของหลอดเลือดในเด็กที่มีโรคหลอดลมอักเสบอุดกั้นเรื้อรังและโรคหอบหืด // วารสารการแพทย์นานาชาติ ฉบับที่ 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]