ความผิดปกติของการเผาผลาญเมทไธโอนีน

ข้อบกพร่องหลายประการในการเผาผลาญเมไทโอนีนทำให้เกิดการสะสมของโฮโมซิสเทอีน (และโฮโมซิสเทอีนซึ่งเป็นไดเมอร์ของมัน) ซึ่งส่งผลเสียรวมทั้งแนวโน้มที่จะเกิดภาวะลิ่มเลือด เลนส์เคลื่อน และความผิดปกติของระบบประสาทและโครงกระดูก

โฮโมซิสเทอีนเป็นเมตาบอไลต์ตัวกลางของเมไทโอนีน ซึ่งจะถูกรีเมทิลเลชันเพื่อสร้างเมไทโอนีนหรือรวมกับเซอรีนในกระบวนการทรานส์ซัลเฟอเรชันเพื่อสร้างซิสทาไธโอนีนและซิสเทอีน จากนั้นซิสเทอีนจะถูกเผาผลาญเป็นซัลไฟต์ ทอรีน และกลูตาไธโอน ข้อบกพร่องต่างๆ ในกระบวนการรีเมทิลเลชันหรือทรานส์ซัลเฟอเรชันอาจนำไปสู่การสะสมของโฮโมซิสเทอีน ซึ่งเป็นสาเหตุของโรค

ขั้นตอนแรกในการเผาผลาญเมไทโอนีนคือการแปลงเป็นอะดีโนซิลเมไทโอนีน ซึ่งต้องใช้เอนไซม์เมไทโอนีนอะดีโนซิลทรานสเฟอเรส การขาดเอนไซม์นี้ส่งผลให้ระดับเมไทโอนีนสูงขึ้น ซึ่งไม่มีนัยสำคัญทางคลินิก ยกเว้นผลบวกปลอมในการคัดกรองโฮโมซิสตินูเรียในทารกแรกเกิด

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

โฮโมซิสตินูเรียแบบคลาสสิก

โฮโมซิสตินูเรียเป็นความผิดปกติที่เกิดจากการขาดเอนไซม์ซิสทาไธโอนีนเบตาซินเทส ซึ่งเร่งปฏิกิริยาการสร้างซิสทาไธโอนจากโฮโมซิสเตอีนและเซอรีน และถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดทางยีนด้อย โฮโมซิสเตอีนจะสะสมและเปลี่ยนเป็นไดเมอร์เพื่อสร้างโฮโมซิสเตอีนไดซัลไฟด์ ซึ่งขับออกมาทางปัสสาวะ เนื่องจากไม่มีการบกพร่องในการรีเมทิลเลชัน โฮโมซิสเตอีนส่วนเกินบางส่วนจึงถูกแปลงเป็นเมไทโอนีน ซึ่งจะสะสมอยู่ในเลือด โฮโมซิสเตอีนส่วนเกินทำให้เสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดและส่งผลเสียต่อเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (อาจเกิดจากการออกฤทธิ์ของไฟบริลลิน) โดยเฉพาะต่อดวงตาและโครงกระดูก ผลกระทบเชิงลบต่อระบบประสาทอาจเกิดจากการเกิดลิ่มเลือดและการสัมผัสสารเหล่านี้โดยตรง

ภาวะหลอดเลือดแดงและหลอดเลือดดำอุดตันสามารถเกิดขึ้นได้ในทุกวัย ผู้ป่วยจำนวนมากมีเลนส์แก้วตาเคลื่อน (ectopia lentis) ปัญญาอ่อน และกระดูกพรุน ผู้ป่วยอาจมีรูปร่างคล้ายมาร์แฟนแม้ว่าโดยปกติแล้วจะไม่สูงก็ตาม

การวินิจฉัยทำได้โดยการตรวจคัดกรองเด็กแรกเกิดเพื่อหาระดับเมทไธโอนีนในซีรั่มที่สูง ซึ่งระดับโฮโมซิสเทอีนในพลาสมาที่สูงจะยืนยันการวินิจฉัยได้ นอกจากนี้ ยังใช้การทดสอบเอนไซม์ในไฟโบรบลาสต์ของผิวหนัง การรักษาประกอบด้วยการรับประทานอาหารที่มีเมทไธโอนีนต่ำร่วมกับไพริดอกซีนขนาดสูง (โคแฟกเตอร์ของซิสทาไธโอนีนซินเทส) 100–500 มก. รับประทานวันละครั้ง เนื่องจากผู้ป่วยประมาณครึ่งหนึ่งตอบสนองต่อไพริดอกซีนขนาดสูงเพียงอย่างเดียว แพทย์บางรายจึงไม่จำกัดปริมาณเมทไธโอนีนในผู้ป่วยเหล่านี้ เบทาอีน (ไตรเมทิลกลีซีน) ซึ่งช่วยกระตุ้นการรีเมทิลเลชัน อาจช่วยลดระดับโฮโมซิสเทอีนได้เช่นกัน โดยให้รับประทานยาในขนาด 100–120 มก./กก. วันละ 2 ครั้ง นอกจากนี้ยังให้กรดโฟลิก 500–1000 มก. วันละครั้ง การพัฒนาสติปัญญาจะปกติหรือเกือบปกติเมื่อเริ่มการรักษาในระยะเริ่มต้น

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

รูปแบบอื่น ๆ ของโฮโมซิสตินูเรีย

ข้อบกพร่องต่างๆ ในกระบวนการรีเมทิลเลชันอาจนำไปสู่ภาวะโฮโมซิสตินูเรีย ข้อบกพร่องได้แก่ การขาดเมทไธโอนีนซินเทส (MS) และเอ็มซีรีดักเทส (MCP) การได้รับเมทิลโคบาลามินและอะดีโนซิลโคบาลามินไม่เพียงพอ และการขาดเมทิลีนเทตระไฮโดรโฟเลตรีดักเทส (MTHFR ซึ่งจำเป็นต่อการสร้าง 5-เมทิลีนเทตระไฮโดรโฟเลต ซึ่งจำเป็นต่อการทำงานของเมทไธโอนีนซินเทส) เนื่องจากเมทไธโอนีนไม่เพิ่มขึ้นในภาวะโฮโมซิสตินูเรียเหล่านี้ การตรวจคัดกรองในทารกแรกเกิดจึงไม่สามารถตรวจพบเมทไธโอนีนได้

อาการจะคล้ายกับอาการของโฮโมซิสตินูเรียรูปแบบอื่น นอกจากนี้ ภาวะพร่อง MS และ MCP ยังเกี่ยวข้องกับความบกพร่องทางระบบประสาทและโรคโลหิตจางเมกะโลบลาสติก อาการทางคลินิกของภาวะพร่อง MTHFR มีความหลากหลาย เช่น ปัญญาอ่อน โรคจิต อ่อนแรง อาการอะแท็กเซีย และอาการเกร็ง

การวินิจฉัยภาวะขาด MS และ MSR ทำได้โดยการมีโฮโมซิสตินูเรียและโรคโลหิตจางเมกะโลบลาสติก และได้รับการยืนยันด้วยการตรวจดีเอ็นเอ ในกรณีที่มีข้อบกพร่องของโคบาลามิน จะพบโรคโลหิตจางระหว่างภูมิภาคและกรดเมทิลมาโลนิกในเลือด ภาวะขาด MTHFR วินิจฉัยได้โดยการตรวจดีเอ็นเอ

การบำบัดทดแทนจะดำเนินการด้วยไฮดรอกซีโคบาลามิน 1 มก. ฉีดเข้ากล้ามเนื้อครั้งเดียวต่อวัน (ในผู้ป่วยที่มีข้อบกพร่องใน MS, MCP และโคบาลามิน) และกรดโฟลิกในปริมาณเดียวกับสำหรับโฮโมซิสตินูเรียแบบคลาสสิก

โรคซิสตาไธโอนินูเรีย

โรคนี้เกิดจากการขาดเอนไซม์ซิสทาไธโอเนส ซึ่งจะเปลี่ยนซิสทาไธโอนีนเป็นซิสทีน การสะสมของซิสทาไธโอนีนทำให้ขับออกมาทางปัสสาวะมากขึ้น แต่ไม่มีอาการทางคลินิกใดๆ

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

ภาวะขาดเอนไซม์ซัลไฟต์ออกซิเดส

ซัลไฟต์ออกซิเดสจะเปลี่ยนซัลไฟต์เป็นซัลเฟตในขั้นตอนสุดท้ายของการย่อยสลายซิสเทอีนและเมไทโอนีน ซึ่งต้องใช้โคแฟกเตอร์โมลิบดีนัม การขาดเอนไซม์หรือโคแฟกเตอร์ทำให้เกิดอาการทางคลินิกที่คล้ายคลึงกัน ทั้งสองอย่างนี้ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมแบบด้อย ในรูปแบบที่รุนแรงที่สุด อาการทางคลินิกจะเกิดขึ้นในช่วงแรกเกิดและได้แก่ อาการชัก กล้ามเนื้ออ่อนแรง และกล้ามเนื้อกระตุก ซึ่งอาจลุกลามไปถึงขั้นเสียชีวิตก่อนวัยอันควร ผู้ป่วยที่มีรูปแบบที่ไม่รุนแรงอาจมีอาการทางคลินิกคล้ายกับโรคสมองพิการและอาจมีการเคลื่อนไหวแบบคอรีฟอร์ม การวินิจฉัยทำได้โดยการตรวจระดับซัลไฟต์ในปัสสาวะ และยืนยันโดยการวัดระดับเอนไซม์ในไฟโบรบลาสต์และระดับโคแฟกเตอร์ในเนื้อเยื่อตับ การรักษาเป็นเพียงการเสริมเท่านั้น

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]