พยาธิสภาพของโรคกล้ามเนื้ออักเสบ

การมีอยู่ของการอักเสบแทรกซึมในโรคกล้ามเนื้ออักเสบ กล้ามเนื้ออักเสบหลายเส้น และกล้ามเนื้ออักเสบรวมของอินคลูชันบอดี บ่งชี้ถึงความสำคัญของกลไกภูมิคุ้มกันตนเองในการเกิดโรคเหล่านี้ การศึกษาเกี่ยวกับแอนติเจน HLA แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยโรคกล้ามเนื้ออักเสบและกล้ามเนื้ออักเสบหลายเส้นมักมีแอนติเจน HLA-DR3 ที่ไม่สมดุลกับ HLA-B8 อย่างไรก็ตาม ในโรคเหล่านี้ ไม่สามารถระบุแอนติเจนที่จำเพาะเพียงพอที่จะตรงตามเกณฑ์ของโรคภูมิคุ้มกันตนเองได้

ในโรคกล้ามเนื้ออักเสบ จะพบหลอดเลือดในกล้ามเนื้ออักเสบรุนแรง โดยมีการแทรกซึมของลิมโฟไซต์บีอย่างเห็นได้ชัด และในผนังหลอดเลือดรอบไมเซียม จะพบอิมมูโนโกลบูลินและส่วนประกอบของคอมพลีเมนต์ C3 ส่วนประกอบของคอมเพล็กซ์โจมตีเยื่อหุ้มเซลล์ (MAC) ของคอมพลีเมนต์ C5b-9 สามารถตรวจพบได้โดยใช้กล้องจุลทรรศน์แบบใช้แสงและกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน นอกจากนี้ ยังพบแมคโครฟาจและลิมโฟไซต์ทีที่เป็นพิษต่อเซลล์ด้วย แต่ในปริมาณที่น้อยกว่า ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่าความเสียหายต่อเส้นเลือดฝอยในกล้ามเนื้อที่ขึ้นอยู่กับคอมพลีเมนต์นั้นเกิดจากอิมมูโนโกลบูลินหรือคอมพลีเมนต์ภูมิคุ้มกัน และอาจนำไปสู่การลดลงของความหนาแน่นของเส้นเลือดฝอยพร้อมกับการเกิดภาวะขาดเลือด ภาวะกล้ามเนื้อตายเฉียบพลัน และความเสียหายของกล้ามเนื้อจากการอักเสบที่ตามมา ในโรคกล้ามเนื้ออักเสบ (แต่ไม่พบในโรคกล้ามเนื้ออักเสบหลายส่วน) จะพบความแตกต่างเฉพาะที่ในกิจกรรมของไซโตไคน์เมื่อศึกษาการแสดงออกของตัวส่งสัญญาณและตัวกระตุ้นการถอดรหัส 1 (STAT 1) ความเข้มข้นของสารประกอบนี้สูงเป็นพิเศษในเส้นใยกล้ามเนื้อรอบพังผืดที่ฝ่อ เนื่องจากแกมมาอินเตอร์เฟอรอนเป็นที่ทราบกันว่าสามารถกระตุ้น STAT 1 ในหลอดทดลอง จึงมีความเป็นไปได้ที่แกมมาอินเตอร์เฟอรอนจะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาในใยกล้ามเนื้อรอบพังผืดในโรคกล้ามเนื้ออักเสบร่วมกับภาวะขาดเลือด

ในโรคกล้ามเนื้ออักเสบหลายเส้น ซึ่งแตกต่างจากโรคกล้ามเนื้ออักเสบชนิดผิวหนัง กลไกภูมิคุ้มกันแบบของเหลวในร่างกายมีความสำคัญน้อยกว่ากลไกของเซลล์ และเป้าหมายหลักของการโจมตีภูมิคุ้มกันคือเอ็นโดไมเซียม ไม่ใช่เพอริไมเซียม เส้นใยกล้ามเนื้อที่ไม่เน่าเปื่อยจะถูกล้อมรอบและแทรกซึมโดยลิมโฟไซต์ที่เป็นพิษต่อเซลล์ CD8 ⁺ซึ่งการโคลนแบบโอลิโกโคลนนั้นถูกเปิดเผยโดยการพิมพ์ตัวรับเซลล์ที ลิมโฟไซต์ B ลิมโฟไซต์ CD8 ⁺และแมคโครฟาจพบได้น้อยกว่าในบริเวณที่ได้รับผลกระทบจากเอ็นโดไมเซียม ข้อมูลเหล่านี้บ่งชี้ว่าความเสียหายของเส้นใยกล้ามเนื้อในโรคกล้ามเนื้ออักเสบหลายเส้นเกิดจากลิมโฟไซต์ CD8 ⁺ที่เป็นพิษต่อเซลล์ ซึ่งจดจำเปปไทด์แอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับโมเลกุลของคอมเพล็กซ์ความเข้ากันได้ที่สำคัญ (MHC) I บนพื้นผิวของเส้นใยกล้ามเนื้อ กลไกหนึ่งที่เซลล์ที่เป็นพิษต่อเซลล์ทำลายเส้นใยกล้ามเนื้อคือการปล่อยสารตัวกลางเพอร์ฟอริน จากการศึกษาชิ้นเนื้อกล้ามเนื้อที่ได้จากผู้ป่วยโรคกล้ามเนื้ออักเสบและกล้ามเนื้อหลายมัดโดยใช้เทคนิค PCR แบบกึ่งปริมาณ อิมมูโนฮิสโตเคมี และกล้องจุลทรรศน์แบบคอนโฟคัลเลเซอร์ พบว่าในลิมโฟไซต์ CD8 ⁺ เกือบ 50% เวกเตอร์การวางแนวเพอร์ฟอรินจะมุ่งตรงไปที่เส้นใยกล้ามเนื้อที่ลิมโฟไซต์เหล่านี้สัมผัสด้วย ในโรคกล้ามเนื้ออักเสบ เพอร์ฟอรินในไซโทพลาซึมของเซลล์ T ที่มีอาการอักเสบจะวางแนวแบบสับสนมากกว่า ดังนั้น ปฏิสัมพันธ์ระหว่างแอนติเจนบนพื้นผิวของเส้นใยกล้ามเนื้อและตัวรับเซลล์ T จึงสามารถกระตุ้นให้เกิดการหลั่งเพอร์ฟอริน ซึ่งทำให้เส้นใยกล้ามเนื้อเสียหายในโรคกล้ามเนื้อหลายมัด

กลไกที่เป็นไปได้อีกประการหนึ่งของความเสียหายของเส้นใยกล้ามเนื้อเกี่ยวข้องกับการทำงานของ Fas ซึ่งเริ่มต้นกระบวนการการตายของเซลล์ตามโปรแกรม (apoptosis) กระบวนการนี้ได้รับการศึกษาในผู้ป่วยโรคกล้ามเนื้ออักเสบ 3 ราย ผู้ป่วยโรคกล้ามเนื้ออักเสบ 5 ราย ผู้ป่วยโรคกล้ามเนื้อแข็ง 4 ราย ผู้ป่วยโรคซีเอฟ 4 ราย และผู้ป่วยโรคกล้ามเนื้อเสื่อมแบบดูเชนน์ (DMD) 3 ราย ไม่พบ Fas ในกล้ามเนื้อควบคุม แต่พบในเส้นใยกล้ามเนื้อและเซลล์อักเสบในทั้ง 4 โรค ในโรคกล้ามเนื้ออักเสบและซีเอฟ ตรวจพบ Fas ในเส้นใยกล้ามเนื้อในเปอร์เซ็นต์ที่สูงกว่าในโรคกล้ามเนื้ออักเสบและโรคกล้ามเนื้อแข็ง อย่างไรก็ตาม วิตามินบี 12 ซึ่งปกป้องเซลล์จากอะพอพโทซิส ยังพบในเส้นใยในเปอร์เซ็นต์ที่สูงกว่าในโรคกล้ามเนื้ออักเสบและโรคกล้ามเนื้ออักเสบแบบอินคลูชันบอดีอีกด้วย ดังนั้น ความไวที่อาจเกิดขึ้นต่ออะพอพโทซิสที่เกิดจาก Fas อาจได้รับการชดเชยด้วยผลการป้องกันที่เพิ่มขึ้นของวิตามินบี 12 ควรสังเกตว่าในปัจจุบันไม่มีหลักฐานใดๆ ว่าเกิดปฏิกิริยาอะพอพโทซิสในเส้นใยกล้ามเนื้อหรือเซลล์อักเสบในโรคโพลีไมโอไซติส โรคผิวหนังอักเสบ หรือโรคกล้ามเนื้ออักเสบแบบอินคลูชันบอดี

ภาวะเนื้อตายของเส้นใยกล้ามเนื้อยังเกิดขึ้นในโรคโพลีไมโอไซติสด้วย แต่มีความสำคัญน้อยกว่าความเสียหายของเส้นใยที่ไม่ตาย แมคโครฟาจอาจพบได้มากในบริเวณที่ตาย ในขณะที่ลิมโฟไซต์ CD8+ พบได้น้อยกว่ามาก ดังนั้น กระบวนการภูมิคุ้มกันแบบฮิวมอรัลอาจเกิดขึ้นในโรคโพลีไมโอไซติสได้เช่นกัน โดยความเสียหายของเส้นใยกล้ามเนื้อเกิดจากแอนติบอดีและอาจเกิดจากส่วนประกอบมากกว่าลิมโฟไซต์ T ที่เป็นพิษ

ในปัจจุบันยังไม่ทราบแน่ชัดว่าแอนติเจนที่กระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันในโรคกล้ามเนื้ออักเสบจากหลายสาเหตุนั้น ได้มีการเสนอแนะว่าไวรัสอาจมีบทบาทในการกระตุ้น แต่ความพยายามทั้งหมดในการแยกแอนติเจนไวรัสเฉพาะจากกล้ามเนื้อในโรคกล้ามเนื้ออักเสบจากหลายสาเหตุนั้นล้มเหลว อย่างไรก็ตาม มีข้อเสนอแนะว่าไวรัสอาจยังคงมีส่วนเกี่ยวข้องในการเริ่มปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันต่อแอนติเจนของกล้ามเนื้อในบุคคลที่อ่อนไหว อินคลูชันบอดีในโรคกล้ามเนื้ออักเสบจากอินคลูชันบอดีนั้นถูกระบุในตอนแรกว่าเป็น "โครงสร้างคล้ายมิกโซไวรัส" แต่ยังไม่พบหลักฐานเพิ่มเติมว่าอินคลูชันบอดีหรือเส้นใยในมสตรองมีต้นกำเนิดจากไวรัส อย่างไรก็ตาม ในโรคกล้ามเนื้ออักเสบจากอินคลูชันบอดี เช่นเดียวกับโรคกล้ามเนื้ออักเสบจากหลายสาเหตุ ไวรัสอาจเป็นสาเหตุของการเริ่มการตอบสนองของโฮสต์ซึ่งนำไปสู่ความเสียหายของกล้ามเนื้อ

สาเหตุของโรคกล้ามเนื้ออักเสบแบบอินคลูชั่นบอดีจากภูมิคุ้มกันตนเองถือเป็นสมมติฐานหลัก เนื่องจากลักษณะการอักเสบของโรคกล้ามเนื้ออักเสบและมีความคล้ายคลึงกันทางคลินิกกับโรคกล้ามเนื้ออักเสบแบบโพลีไมโอไซติส อย่างไรก็ตาม ความต้านทานต่อการบำบัดที่กดภูมิคุ้มกันและการมีอยู่ของเบตาอะไมลอยด์ เส้นใยคู่ที่พันกันเป็นเกลียว และโปรตีนทาวที่มีฟอสฟอรีเลตสูงเกินในเส้นใยกล้ามเนื้อ แสดงให้เห็นว่าการเกิดโรคกล้ามเนื้ออักเสบแบบอินคลูชั่นบอดีอาจคล้ายกับโรคอัลไซเมอร์ และการเผาผลาญอะไมลอยด์ที่เปลี่ยนแปลงไปอาจเป็นปัจจัยสำคัญในการก่อโรค อย่างไรก็ตาม แม้ว่าโรคกล้ามเนื้ออักเสบแบบอินคลูชั่นบอดีจะเป็นโรคกล้ามเนื้ออักเสบที่พบบ่อยที่สุดในผู้สูงอายุ แต่การรวมกันของโรคอัลไซเมอร์และโรคกล้ามเนื้ออักเสบแบบอินคลูชั่นบอดีนั้นพบได้น้อย ยิ่งไปกว่านั้น ในโรคกล้ามเนื้ออักเสบแบบอินคลูชั่นบอดี เส้นใยที่ไม่เน่าเปื่อยที่ถูกแทรกซึมโดยเซลล์ T ที่เป็นพิษต่อเซลล์พบได้บ่อยกว่าเส้นใยที่มีการสะสมของอะไมลอยด์ที่เกาะกันเป็นก้อนหลายเท่า นอกจากนี้ การเปลี่ยนแปลงของกล้ามเนื้อในกล้ามเนื้ออักเสบแบบอินคลูชันบอดีไม่ได้มีความเฉพาะเจาะจงอย่างสมบูรณ์ – มีรายงานการเกิดถุงน้ำในเยื่อและการรวมตัวของเส้นใยในโรคกล้ามเนื้อตาและคอหอยเสื่อม ดังนั้น ปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันจึงดูเหมือนจะเป็นปัจจัยเริ่มต้นที่มีแนวโน้มสูงกว่าที่จะนำไปสู่ความเสียหายของกล้ามเนื้อมากกว่าความผิดปกติเฉพาะในการเผาผลาญอะไมลอยด์ที่รับผิดชอบต่อความเสียหายของเซลล์ประสาทในโรคอัลไซเมอร์

สาเหตุของโรคภูมิต้านทานตนเองยังได้รับการสนับสนุนจากรายงานที่ระบุว่ามีการระบุเส้นใยที่ไม่เน่าเปื่อยซึ่งแสดงออกถึง MHC-1 และถูกแทรกซึมด้วยลิมโฟไซต์ CD8+ ในผู้ป่วย CF จำนวน 7 ราย ระบุอัลลีล DR3 ในผู้ป่วยทั้ง 7 ราย การศึกษาอีกกรณีหนึ่งระบุว่ามีการใช้ตัวรับเซลล์ T ในกลุ่ม Va และ Vb ในกล้ามเนื้อได้จำกัดกว่าเมื่อเทียบกับลิมโฟไซต์ในเลือดส่วนปลาย ซึ่งบ่งชี้ถึงการกลับบ้านแบบเลือกสรรและการแพร่กระจายของเซลล์ T ในบริเวณที่มีการอักเสบในโรคกล้ามเนื้ออักเสบแบบอินคลูชันบอดี นอกจากนี้ ยังพบอุบัติการณ์พาราโปรตีนในเลือดเพิ่มขึ้น (22.8%) ในผู้ป่วยโรคกล้ามเนื้ออักเสบแบบอินคลูชันบอดี อย่างไรก็ตาม ส่วนประกอบจำนวนมากของคราบโปรตีนอะไมลอยด์ซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของโรคอัลไซเมอร์มีอยู่ในเส้นใยกล้ามเนื้อในโรคกล้ามเนื้ออักเสบแบบอินคลูชันบอดี ซึ่งแน่นอนว่าต้องมีคำอธิบาย การถ่ายโอนยีนโปรตีนเบตาอะไมลอยด์เบื้องต้นโดยตรงเข้าไปในวัฒนธรรมเส้นใยกล้ามเนื้อของมนุษย์ปกติอาจทำให้เกิดอาการคองโกฟิเลีย ฟิลาเมนต์เบตาอะไมลอยด์บวก และการรวมตัวของนิวเคลียสทูบูโลฟิลาเมนต์ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าการแสดงออกของอะไมลอยด์ที่เพิ่มขึ้นอาจกระตุ้นให้เกิดปฏิกิริยาลูกโซ่ทางพยาธิวิทยา นอกจากนี้ ยังแสดงให้เห็นอีกด้วยว่าโปรตีนส่วนใหญ่ที่สะสมใน CF (รวมทั้งเบตาอะไมลอยด์และทาว) มีอยู่บริเวณรอยต่อระหว่างนิวเคลียสกับกล้ามเนื้อของมนุษย์

สมมติฐานที่เชื่อมโยงการพัฒนาของกล้ามเนื้ออักเสบแบบอินคลูชั่นบอดีกับกระบวนการสร้างภูมิคุ้มกันตนเองและความผิดปกติของการเผาผลาญอะไมลอยด์นั้นไม่แยกจากกัน เป็นไปได้ที่ปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันตนเองจะเริ่มต้นกระบวนการทางพยาธิวิทยา ซึ่งต่อมาจะรุนแรงขึ้นโดยการแสดงออกของอะไมลอยด์มากเกินไป ความต้านทานของผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่เป็นโรคกล้ามเนื้ออักเสบแบบอินคลูชั่นบอดีต่อการบำบัดที่กดภูมิคุ้มกันไม่ได้ตัดความเป็นไปได้ของสมมติฐานโรคภูมิคุ้มกันตนเองออกไป และสามารถอธิบายได้จากข้อเท็จจริงที่ว่าปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันตนเองจะกระตุ้นปฏิกิริยาลูกโซ่ทางพยาธิวิทยาเท่านั้น ซึ่งรวมถึงความผิดปกติของการเผาผลาญอะไมลอยด์ จากนั้นจึงดำเนินไปโดยไม่ขึ้นกับกระบวนการทางภูมิคุ้มกัน ตัวอย่างเช่น เส้นใยกล้ามเนื้อที่มีช่องว่าง 75% ในผู้ป่วยที่เป็นโรคกล้ามเนื้ออักเสบแบบอินคลูชั่นบอดีมีอินคลูชั่นที่ย้อมด้วยไนตริกออกไซด์ซินเทสที่เหนี่ยวนำได้และไนโตรไทโรซีน ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้ถึงความเป็นไปได้ของการผลิตอนุมูลอิสระที่เพิ่มขึ้น ซึ่งอาจมีบทบาทบางอย่างในพยาธิวิทยา แต่ต้านทานต่อการบำบัดที่กดภูมิคุ้มกัน ความเครียดจากออกซิเดชันอาจส่งผลต่อการสร้างการลบออกหลายจุดในดีเอ็นเอของไมโตคอนเดรียที่พบในไมโอไซติสอินคลูชันบอดี แม้ว่าจะสันนิษฐานว่ากระบวนการทางพยาธิวิทยานั้นเกิดจากการตอบสนองต่อแอนติเจน แต่ลักษณะที่ไม่ทราบแน่ชัดของเซลล์ทีที่ทำลายเซลล์แอนติเจนและการขาดความชัดเจนเกี่ยวกับปัญหาการสะสมของอะไมลอยด์บ่งชี้ว่าทั้งกระบวนการภูมิคุ้มกันตนเองและสมมติฐานการแสดงออกของอะไมลอยด์มากเกินไปเพียงอย่างเดียวไม่สามารถอธิบายการเกิดโรคไมโอไซติสอินคลูชันบอดีได้อย่างน่าพอใจ ดังนั้นสมมติฐานเหล่านี้จึงไม่สามารถใช้เป็นพื้นฐานสำหรับการเลือกวิธีการรักษาอย่างมีเหตุผลสำหรับโรคนี้

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]