การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันในการปลูกถ่าย

ยากดภูมิคุ้มกันจะยับยั้งการปฏิเสธการปลูกถ่ายและการตอบสนองหลักต่อการปลูกถ่าย อย่างไรก็ตาม ยาจะยับยั้งการตอบสนองของภูมิคุ้มกันทุกประเภทและมีบทบาทในการพัฒนาภาวะแทรกซ้อนหลังการปลูกถ่ายมากมาย รวมถึงการเสียชีวิตจากการติดเชื้อรุนแรง ยกเว้นในกรณีที่ใช้การปลูกถ่ายที่มี HLA เหมือนกัน ยายากดภูมิคุ้มกันจะถูกนำมาใช้ในระยะยาวหลังการปลูกถ่าย แต่ปริมาณสูงในช่วงแรกอาจค่อยๆ ลดลงภายในไม่กี่สัปดาห์หลังจากทำหัตถการ จากนั้นจึงให้ปริมาณต่ำไปเรื่อยๆ เว้นแต่จะมีปัญหาการปฏิเสธการปลูกถ่าย

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

กลูโคคอร์ติคอยด์

โดยปกติแล้ว จะให้ยาขนาดสูงในช่วงเวลาของการปลูกถ่าย จากนั้นจึงค่อยๆ ลดขนาดลงเป็นยาบำรุงรักษาและจะให้ไปเรื่อยๆ หลังจากการปลูกถ่ายไม่กี่เดือน สามารถให้กลูโคคอร์ติคอยด์ได้ทุกๆ วันเว้นวัน ซึ่งช่วยป้องกันภาวะการเจริญเติบโตล้มเหลวในเด็ก หากมีความเสี่ยงต่อการปฏิเสธ ผู้ป่วยจะได้รับยาขนาดสูงอีกครั้ง

สารยับยั้งแคลซิไนริน

ยาเหล่านี้ (ไซโคลสปอริน ทาโครลิมัส) จะไปยับยั้งกระบวนการถอดรหัสพันธุกรรมในเซลล์ทีลิมโฟไซต์ที่ทำหน้าที่ผลิตไซโตไคน์ ส่งผลให้การแบ่งตัวและการทำงานของเซลล์ทีลิมโฟไซต์ถูกยับยั้งอย่างเลือกสรร

ไซโคลสปอรินมักใช้ในการปลูกถ่ายหัวใจและปอด สามารถให้ยานี้เพียงอย่างเดียวได้ แต่โดยปกติจะใช้ร่วมกับยาอื่น (อะซาไทโอพรีน เพรดนิโซโลน) ทำให้สามารถให้ยาในขนาดที่น้อยลงและมีพิษน้อยลงได้ โดยขนาดยาเริ่มต้นจะลดลงเหลือขนาดยาบำรุงรักษาในไม่ช้าหลังจากการปลูกถ่าย ยานี้จะถูกเผาผลาญโดยเอนไซม์ไซโตโครม พี-450 3 เอ และระดับยาในเลือดจะได้รับผลกระทบจากยาอื่นๆ อีกหลายชนิด ผลข้างเคียงที่ร้ายแรงที่สุด ได้แก่ ความเป็นพิษต่อไต ไซโคลสปอรินทำให้หลอดเลือดแดงที่รับเลือดมาหดตัว ส่งผลให้ไตเสียหาย เลือดไปเลี้ยงไตลดลงจนแก้ไขไม่ได้ และไตวายเรื้อรังโดยพฤตินัย มีรายงานผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลืองชนิดบีเซลล์และโรคลิมโฟลิซึมชนิดบีเซลล์โพลีโคลนัล ซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับไวรัสเอปสเตน-บาร์ ในผู้ป่วยที่ได้รับไซโคลสปอรินในปริมาณสูงหรือไซโคลสปอรินร่วมกับยากดภูมิคุ้มกันชนิดอื่นๆ ที่กำหนดเป้าหมายไปที่ลิมโฟไซต์ชนิดที ผลข้างเคียงอื่นๆ ได้แก่ ความเป็นพิษต่อตับ ความดันโลหิตสูงที่ดื้อยา การเกิดเนื้องอกชนิดอื่นๆ เพิ่มมากขึ้น และผลข้างเคียงที่ไม่ร้ายแรง (เหงือกโต ขนดก) ระดับไซโคลสปอรินในซีรั่มไม่สัมพันธ์กับประสิทธิผลหรือความเป็นพิษ

แทโครลิมัสมักใช้กับไต ตับ ตับอ่อน และลำไส้ที่ปลูกถ่าย การรักษาด้วยแทโครลิมัสอาจเริ่มได้ในเวลาเดียวกับการปลูกถ่ายหรือภายในไม่กี่วันหลังจากนั้น ควรปรับขนาดยาตามระดับยาในเลือด ซึ่งอาจได้รับผลกระทบจากปฏิกิริยากับยาอื่น เช่น ยาที่ส่งผลต่อระดับไซโคลสปอริน แทโครลิมัสอาจมีประโยชน์หากไซโคลสปอรินไม่ได้ผลหรือมีผลข้างเคียงที่ไม่อาจยอมรับได้ ผลข้างเคียงของแทโครลิมัสจะคล้ายกับไซโคลสปอริน ยกเว้นว่าแทโครลิมัสมีแนวโน้มที่จะเป็นโรคเบาหวานมากกว่า เหงือกโตและขนดกผิดปกติพบได้น้อยกว่า ความผิดปกติของเซลล์เม็ดเลือดขาวพบได้บ่อยกว่าในผู้ป่วยที่ได้รับแทโครลิมัส แม้ว่าจะผ่านการปลูกถ่ายไปหลายสัปดาห์แล้วก็ตาม หากเกิดขึ้นและจำเป็นต้องใช้ยาต้านแคลซินิวริน ควรหยุดใช้แทโครลิมัสและเริ่มใช้ไซโคลสปอริน

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

สารยับยั้งการเผาผลาญพิวรีน

กลุ่มยานี้ได้แก่ อะซาไธโอพรีนและไมโคฟีโนเลต โมเฟทิล การรักษาด้วยอะซาไธโอพรีน ซึ่งเป็นยาต้านเมแทบอไลต์ มักจะเริ่มเมื่อถึงเวลาปลูกถ่าย ผู้ป่วยส่วนใหญ่สามารถทนต่อยาได้นานเท่าที่ต้องการ ผลข้างเคียงที่ร้ายแรงที่สุดคือ การกดการทำงานของไขกระดูก และพบได้น้อยคือ ตับอักเสบ อะซาไธโอพรีนมักใช้ร่วมกับไซโคลสปอรินขนาดต่ำ

ไมโคฟีโนเลตโมเฟทิล (MMF) ซึ่งเป็นสารตั้งต้นที่ถูกเผาผลาญเป็นกรดไมโคฟีนอลิก ยับยั้งอิโนซีนโมโนฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนส ซึ่งเป็นเอนไซม์ในเส้นทางนิวคลีโอไทด์กัวนีน ซึ่งเป็นสารที่จำกัดอัตราการแพร่กระจายของลิมโฟไซต์ได้อย่างกลับคืนสู่สภาวะปกติ MMF ใช้ร่วมกับไซโคลสปอรินและกลูโคคอร์ติคอยด์ในการปลูกถ่ายไต หัวใจ และตับ ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุด ได้แก่ ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ คลื่นไส้ อาเจียน และท้องเสีย

ราพามัยซิน

ยาเหล่านี้ (ไซโรลิมัส เอเวอโรลิมัส) จะไปปิดกั้นเอนไซม์ไคเนสควบคุมที่สำคัญในลิมโฟไซต์ ส่งผลให้วงจรเซลล์หยุดชะงักและการตอบสนองของลิมโฟไซต์ต่อการกระตุ้นด้วยไซโตไคน์ลดลง

ไซโรลิมัสมักให้กับผู้ป่วยที่รับประทานไซโคลสปอรินและกลูโคคอร์ติคอยด์ และมีประโยชน์มากที่สุดในผู้ป่วยไตวาย ผลข้างเคียง ได้แก่ ไขมันในเลือดสูง การสมานแผลบกพร่อง การยับยั้งการทำงานของไขกระดูกแดงร่วมกับภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ เกล็ดเลือดต่ำ และภาวะโลหิตจาง

โดยทั่วไปแล้วเอเวอร์โรลิมัสจะถูกกำหนดให้ใช้เพื่อป้องกันการปฏิเสธการปลูกถ่ายหัวใจ โดยมีผลข้างเคียงคล้ายกับไซโรลิมัส

อิมมูโนโกลบูลินที่กดภูมิคุ้มกัน

กลุ่มยาเหล่านี้ได้แก่ antilymphocyte globulin (ALG) และ antithymocyte globulin (ATG) ซึ่งเป็นเศษส่วนของ antiserum ที่ได้จากการสร้างภูมิคุ้มกันด้วย lymphocyte หรือ thymocyte ของมนุษย์ตามลำดับ ALG และ ATG ยับยั้งการตอบสนองของภูมิคุ้มกันของเซลล์ แม้ว่าการตอบสนองของภูมิคุ้มกันแบบของเหลวจะยังคงอยู่ ยาเหล่านี้ใช้ร่วมกับยาลดภูมิคุ้มกันชนิดอื่น ซึ่งทำให้สามารถใช้ยาเหล่านี้ได้ในปริมาณที่น้อยลงและมีพิษน้อยลง การใช้ ALG และ ATG ช่วยควบคุมการปฏิเสธเฉียบพลัน เพิ่มอัตราการอยู่รอดของกราฟต์ การใช้ระหว่างการปลูกถ่ายสามารถลดอัตราการปฏิเสธและทำให้สามารถให้ cyclosporine ได้ในภายหลัง ซึ่งจะช่วยลดผลกระทบที่เป็นพิษต่อร่างกาย การใช้เศษส่วนของซีรั่มที่มีความบริสุทธิ์สูงช่วยลดการเกิดผลข้างเคียง (เช่น อาการแพ้อย่างรุนแรง โรคเซรั่ม ไตอักเสบที่เกิดจากคอมเพล็กซ์แอนติเจน-แอนติบอดี) ได้อย่างมาก

แอนติบอดีโมโนโคลนัล (mAbs, mAds)

MAb ต่อต้านเซลล์ทีลิมโฟไซต์สร้างแอนติบอดีต่อเซลล์ทีลิมโฟไซต์ในความเข้มข้นที่สูงขึ้นและโปรตีนในซีรั่มอื่นๆ ในปริมาณที่ต่ำกว่า ALG และ ATG ปัจจุบัน mAb ของหนูชนิดเดียวที่ใช้ในทางคลินิกคือ OKTZ OKTZ ยับยั้งการจับกันของตัวรับเซลล์ที (TCR) กับแอนติเจน ส่งผลให้เกิดภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง OKTZ ใช้เป็นหลักในการรักษาอาการปฏิเสธเฉียบพลัน นอกจากนี้ยังสามารถใช้ระหว่างการปลูกถ่ายเพื่อลดอุบัติการณ์หรือระงับการเกิดการปฏิเสธได้ อย่างไรก็ตาม ประโยชน์ของการให้ยาป้องกันต้องชั่งน้ำหนักกับผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้น เช่น การติดเชื้อไซโตเมกะโลไวรัสที่รุนแรงและการสร้างแอนติบอดีที่เป็นกลาง ผลกระทบเหล่านี้จะถูกกำจัดเมื่อใช้ OKTZ ในระหว่างอาการปฏิเสธจริง ในระหว่างการใช้ครั้งแรก OKTZ จะจับกับคอมเพล็กซ์ TKP-CD3 ทำให้เซลล์ทำงานและกระตุ้นการปล่อยไซโตไคน์ซึ่งทำให้เกิดไข้ หนาวสั่น ปวดเมื่อยกล้ามเนื้อ ปวดข้อ คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย การให้กลูโคคอร์ติคอยด์ ยาลดไข้ และยาแก้แพ้ในเบื้องต้นอาจช่วยบรรเทาอาการได้ ปฏิกิริยาจากการให้ยาครั้งแรกมักไม่บ่อยนัก เช่น อาการเจ็บหน้าอก หายใจลำบาก และมีเสียงหวีด ซึ่งอาจเกิดจากการทำงานของระบบคอมพลีเมนต์ การใช้ซ้ำหลายครั้งจะทำให้ความถี่ของโรคลิมโฟโปรลิเฟอเรทีฟเซลล์บีที่เกิดจากไวรัสเอปสเตน-บาร์เพิ่มขึ้น โรคเยื่อหุ้มสมองอักเสบและกลุ่มอาการยูรีเมียเม็ดเลือดแดงแตกพบได้น้อย

MAbs ของตัวรับ IL-2 ยับยั้งการแพร่กระจายของเซลล์ T โดยการบล็อกผลของ IL-2 ซึ่งหลั่งออกมาจากลิมโฟไซต์ T ที่ถูกกระตุ้น Basiliximab และ dacrizumab ซึ่งเป็นแอนติบอดีต่อ T ของมนุษย์ 2 ชนิด (HAT) ถูกใช้เพิ่มมากขึ้นในการรักษาภาวะปฏิเสธไต ตับ และลำไส้อย่างเฉียบพลัน นอกจากนี้ยังใช้เป็นส่วนเสริมของการบำบัดด้วยยาที่กดภูมิคุ้มกันในระหว่างการปลูกถ่าย ผลข้างเคียง ได้แก่ รายงานของอาการแพ้รุนแรง และการทดลองแยกกลุ่มแสดงให้เห็นว่า daclizumab เมื่อใช้ร่วมกับ cyclosporine, MMF และกลูโคคอร์ติคอยด์ อาจเพิ่มอัตราการเสียชีวิตได้ นอกจากนี้ การศึกษากับแอนติบอดีต่อตัวรับ IL-2 ยังมีจำกัด และไม่สามารถตัดความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรคลิมโฟไซต์ที่แพร่กระจายได้ออกไปได้

การฉายรังสี

การฉายรังสีบริเวณที่ปลูกถ่าย เนื้อเยื่อที่รับการปลูกถ่ายเฉพาะที่ หรือทั้งสองอย่าง อาจใช้รักษาภาวะการปฏิเสธการปลูกถ่ายไตในกรณีที่การรักษาอื่นๆ (กลูโคคอร์ติคอยด์ หรือ ATG) ไม่ได้ผล การฉายรังสีทางน้ำเหลืองทั้งหมดเป็นการทดลอง แต่ดูเหมือนว่าจะสามารถยับยั้งภูมิคุ้มกันของเซลล์ได้อย่างปลอดภัย โดยหลักแล้วจะทำการกระตุ้นเซลล์ T ที่เป็นเซลล์กดภูมิคุ้มกัน และอาจจะทำโดยการทำลายเซลล์ที่ตอบสนองต่อแอนติเจนเฉพาะในภายหลัง

การบำบัดแห่งอนาคต

ปัจจุบันมีการพัฒนาวิธีการและยาที่กระตุ้นให้เกิดการทนต่อการปลูกถ่ายเฉพาะแอนติเจนโดยไม่กดการตอบสนองภูมิคุ้มกันประเภทอื่น ๆ กลยุทธ์สองประการแสดงให้เห็นถึงแนวโน้มที่ดี ได้แก่ การปิดกั้นเส้นทางร่วมกระตุ้นเซลล์ทีโดยใช้โปรตีนฟิวชันแอนติเจน 4 (CT1_A-4)-1g61 ที่เกี่ยวข้องกับเซลล์ทีที่เป็นพิษต่อเซลล์ที และการเหนี่ยวนำให้เกิดไคเมอริส (การอยู่ร่วมกันของเซลล์ภูมิคุ้มกันของผู้บริจาคและผู้รับซึ่งเนื้อเยื่อที่ปลูกถ่ายได้รับการระบุว่าเป็นเซลล์ของตนเอง) โดยใช้การรักษาก่อนการปลูกถ่ายแบบไม่ทำลายไขกระดูก (เช่น ไซโคลฟอสฟามายด์ การฉายรังสีไทมัส ATG ไซโคลสปอริน) เพื่อกระตุ้นให้เกิดการลดจำนวนเซลล์ทีในระยะสั้น การฝังเซลล์ HSC ของผู้บริจาค และการทนต่อการปลูกถ่ายอวัยวะแข็งจากผู้บริจาครายเดียวกันในเวลาต่อมา