การแลกเปลี่ยนบิลิรูบิน

Bilirubin เป็นผลิตภัณฑ์สุดท้ายของการสลายตัวของฮีวเมต ส่วนใหญ่ (80-85%) และฮีโมโกลบิลิรูบินจะเกิดขึ้นจากเพียงเศษเล็ก ๆ - ของโปรตีนฮีมที่มีส่วนผสมอื่น ๆ เช่น cytochrome P450 การก่อตัวของบิลิรูบินเกิดขึ้นในเซลล์ของระบบ reticuloendothelial ประมาณ 800 มิลลิกรัมของบิลิรูบินทุกวัน

การเปลี่ยนแปลงของ heme กับ bilirubin เกิดขึ้นกับการมีส่วนร่วมของเอนไซม์ hemoxygenase microsomal ซึ่งต้องใช้ออกซิเจนและ NADPH ความแตกแยกของแหวน porphyrin เกิดขึ้นเฉพาะในกลุ่มมีเทนที่ตำแหน่ง a. อะตอมของคาร์บอนไดออกไซด์ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของสะพานมีเทนจะถูกออกซิไดซ์เป็นคาร์บอนมอนอกไซด์และแทนที่จะเป็นสะพานมีพันธะคู่สองตัวเกิดขึ้นกับโมเลกุลออกซิเจนที่มาจากภายนอก ผล tetrapyrrole เชิงเส้นคือ IX-alpha-biliverdin ในโครงสร้าง นอกจากนี้ยังมีการดัดแปลงโดย biliverdin reductase ซึ่งเป็นเอนไซม์ cytosolic เข้าไปใน IX-alpha-bilirubin tetrapyrrole เชิงเส้นของโครงสร้างนี้ควรละลายในน้ำในขณะที่บิลิรูบินเป็นสารที่ละลายได้ในไขมัน ความสามารถในการละลายของไขมันจะขึ้นอยู่กับโครงสร้างของ IX-alpha-bilirubin โดยมีพันธะไฮโดรเจนในโมเลกุล พันธบัตรเหล่านี้สามารถถูกทำลายโดยแอลกอฮอล์ใน diazoreaction (Van den Berg) ซึ่งใน bilirubin unconjugated (ทางอ้อม) จะถูกแปลงเป็น bilirubin conjugated (โดยตรง) ในเนื้อเยื่อพันธะไฮโดรเจนที่เสถียรจะถูกทำลายโดย esterification ด้วยกรด glucuronic

ประมาณ 20% ของบิลิรูบินที่ไหลเวียนอยู่ไม่ได้มาจาก heme ของ erythrocytes แต่จากแหล่งอื่น จำนวนเล็กน้อยมาจากเซลล์ที่ไม่สมบูรณ์ของม้ามและไขกระดูก ด้วยการลดเม็ดเลือดแดงจำนวนนี้จะเพิ่มขึ้น ส่วนที่เหลือของบิลิรูบินจะเกิดขึ้นในตับจากโปรตีนที่มีฮีมเช่น myoglobin, cytochromes และจากแหล่งที่ไม่ได้ระบุ ส่วนนี้เพิ่มขึ้นด้วยโรคโลหิตจางที่เน่าเสีย, erythropoietic uroporphyrin และในกลุ่ม Kriegler-Nayyar

การขนส่งและ conjugation ของ bilirubin ในตับ

บิลิรูบินในพลาสมาไม่ผูกมัดจะยึดติดกับ albumin อย่างมั่นคง มีเพียงส่วนเล็ก ๆ ของบิลิรูบินเท่านั้นที่สามารถรับการฟอกไตได้ แต่ภายใต้อิทธิพลของสารที่เข้ากันได้กับบิลิรูบินเพื่อให้มีผลต่อ albumin (เช่นกรดไขมันหรือ anion อินทรีย์) สามารถเพิ่มขึ้นได้ นี้เป็นสิ่งสำคัญในทารกแรกเกิดที่จำนวนของยาเสพติด (เช่น sulfonamides และ salicylates) สามารถอำนวยความสะดวกในการแพร่กระจายของบิลิรูบินในสมองและจึงมีส่วนร่วมในการพัฒนาของโรคดีซ่านนิวเคลียร์

ตับหลั่งแอนไอออนอินทรีย์จำนวนมากรวมทั้งกรดไขมันกรดน้ำดีน้ำดีและส่วนประกอบอื่น ๆ ที่ไม่เกี่ยวข้องกับ zholchnym กรดเช่นบิลิรูบิน (แม้จะมีความผูกพันกับโปรตีนชนิดหนึ่ง) การศึกษาได้แสดงให้เห็นว่าบิลิรูบินถูกแยกออกจาก albumin ใน sinusoids กระจายผ่านชั้นของน้ำบนผิวของ hepatocyte สมมติฐานที่ระบุไว้ก่อนหน้านี้เกี่ยวกับการมีตัวรับ albumin ยังไม่ได้รับการยืนยัน การโอนบิลิรูบินผ่านเยื่อหุ้มพลาสม่าเข้าไปในตับโดยใช้โปรตีนขนส่งเช่นการขนส่งโปรตีนแอนไอออนอินทรีย์และ / หรือกลไก "พลิกความล้มเหลว" จับบิลิรูบินมีประสิทธิภาพสูงเนื่องจากการเผาผลาญอย่างรวดเร็วในการเกิดปฏิกิริยาตับ glyukuronidizatsii และการแยกในน้ำดีเช่นเดียวกับเพราะการปรากฏตัวในเซลล์โปรตีนเช่น ligandiny (8 กลูตาไธโอน transferase)

บิลิรูบินไม่ได้เชื่อมโยงกันเป็นสารที่ไม่ใช่ขั้ว (ไขมันละลายได้) ในปฏิกิริยา conjugation มันกลายเป็นขั้วโลก (ละลายน้ำสาร) และดังนั้นจึงสามารถ excreted ลงในน้ำดี ปฏิกิริยานี้เงินผ่านทางเอนไซม์ microsomal uridindifosfatglyukuroniltransferazy (UDFGT) แปลง unconjugated บิลิรูบินเดี่ยวผันและบิลิรูบิน diglucuronide UDFGT เป็นหนึ่งในไอโซฟอร์มเอนไซม์หลายชนิดที่ช่วยให้เกิดการผันผวนของสารในร่างกายฮอร์โมนและสารสื่อประสาท

ยีน UDFGT bilirubin อยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 2 โครงสร้างของยีนมีความซับซ้อน สำหรับไอโซฟอร์มทั้งหมดของ UDPGT ส่วนประกอบคงที่คือ exons 2-5 ที่ปลาย 3 'ของดีเอ็นเอของยีน เพื่อแสดงออกของยีนหนึ่งในสอง exons แรกต้องมีส่วนร่วม ดังนั้นสำหรับการสร้างบิยูรีน - ไอโซโพรพิล UDPGT 1 * 1 และ 1 * 2 จะต้องมี Exons 1A และ ID ตามลำดับ Isozyme 1 * 1 มีส่วนร่วมในการตีความของเกือบทุกบิลิรูบินและ isoenzyme 1 * 2 เกือบหรือสมบูรณ์ไม่เกี่ยวข้องกับเรื่องนี้ Exons อื่น ๆ (IF และ 1G) เข้ารหัสไอโซฟอร์ม phenol-UDPGT ดังนั้นทางเลือกของหนึ่งในลำดับของ Exon 1 กำหนดความจำเพาะของพื้นผิวและคุณสมบัติของเอนไซม์

การแสดงออกของ UDPGT 1 * 1 ต่อไปยังขึ้นอยู่กับบริเวณโปรโมเตอร์ที่ปลายด้าน 5 'ซึ่งสัมพันธ์กับ exons แรก ๆ บริเวณโปรโมเตอร์มีลำดับ TATAA

รายละเอียดของโครงสร้างของยีนที่มีความสำคัญสำหรับการทำความเข้าใจการเกิดโรค hyperbilirubinemia unconjugated (โรคกิลเบิและ Crigler-Najjar) เมื่อเนื้อหาในเอนไซม์ในตับรับผิดชอบในการผันพวกเขาจะลดลงหรือหายไป

กิจกรรมของ UDFGT ในคนที่เป็นโรคดีซ่านของเซลล์ตับจะอยู่ในระดับที่เพียงพอและยังเพิ่มขึ้นด้วย cholestasis ในทารกแรกเกิดกิจกรรม UDFGT อยู่ในระดับต่ำ

ในน้ำดีมนุษย์ bilirubin ส่วนใหญ่จะเป็นตัวแทนจาก diglucuronide การแปลงบิลิรูบินเป็น monoglycuronide และ diglucuronide เกิดขึ้นในระบบ glucuronyl transferase microsomal เดียวกัน เมื่อมากไปบิลิรูบินเช่นเม็ดเลือดแดงแตกที่เกิดขึ้นโดยเฉพาะอย่างยิ่ง monoglyukuronida และเนื้อหาที่เพิ่มขึ้นกับการลด diglucuronide บิลิรูบินขาเข้าหรือเอนไซม์เหนี่ยวนำ

สิ่งสำคัญที่สุดคือ conjugation กับกรด glucuronic แต่มีเพียงไม่กี่จำนวน bilirubin conjugated กับ sulfates, ไซโลสและกลูโคส; กับ cholestasis กระบวนการเหล่านี้จะทวีความรุนแรงมากขึ้น

ในช่วงปลายของการเป็นโรคดีซ่านใน cholestatic หรือ hepatic-cell แม้เนื้อหาพลาสม่าจะมีปริมาณสูง แต่ไม่พบบิลิรูบินในปัสสาวะ เห็นได้ชัดว่าเหตุผลนี้คือการก่อตัวของบิลิรูบินชนิดที่ 3 ซึ่งเป็น monoconjugated ซึ่งผูกติดกับโควาเลนต์กับ albumin มันไม่ได้ถูกกรองใน glomeruli และดังนั้นจึงไม่ปรากฏในปัสสาวะ ซึ่งจะช่วยลดความสำคัญในทางปฏิบัติของตัวอย่างที่ใช้ในการตรวจสอบเนื้อหาของบิลิรูบินในปัสสาวะ

การหลั่งของบิลิรูบินลงใน tubules เกิดขึ้นด้วยความช่วยเหลือของครอบครัวของ ATP ขึ้นอยู่กับโปรตีนการขนส่ง multispecific สำหรับ anions อินทรีย์ อัตราการขนส่งบิลิรูบินจากพลาสม่าไปสู่น้ำดีจะขึ้นอยู่กับระยะการขับกลูเทอโรนบิลิรูบิน

กรดน้ำดีจะถูกขนส่งไปยังน้ำดีโดยใช้โปรตีนขนส่งอื่น การปรากฏตัวของกลไกที่แตกต่างกันของการขนส่งของกรดบิลิรูบินและน้ำดีสามารถสุดขั้วโดยซินโดรม Dubin จอห์นสันซึ่งเป็นอุปสรรคกับการขับถ่ายของบิลิรูบินผัน แต่เก็บไว้ขับถ่ายปกติของกรดน้ำดี ส่วนใหญ่ของ bilirubin conjugated ในน้ำดีเป็น micelles ผสมที่มีคอเลสเตอรอล phospholipids และกรดน้ำดี ค่าของกอลไจอุปกรณ์และไมโครฟิลาเมนท์ของโครงร่างของเซลล์ตับสำหรับการขนส่งภายในเซลล์ของบิลิรูบินผันที่ไม่ได้จัดตั้งขึ้นเลย

Diglukuronid bilirubin ที่อยู่ในน้ำดีสามารถละลายน้ำได้ (โมเลกุลขั้วโลก) ดังนั้นลำไส้เล็กจึงไม่ดูดซึม ในลำไส้ใหญ่ bilirubin conjugated จะย่อยสลายแบคทีเรีย b-glucuronidase ด้วยการก่อตัวของ urobilinogens ส่วนของ diglucuronide bilirubin จะถูกไฮโดรไลซิสอยู่ในทางเดินน้ำดีตามด้วยการตกตะกอนของบิลิรูบิน กระบวนการนี้มีความสำคัญต่อการเกิดโรคนิ่วในช่องท้องของบิลิรูบิน

Urolilinogen มีโมเลกุลที่ไม่ใช่โพลาร์ถูกดูดซึมได้ดีในลำไส้เล็กและในปริมาณที่น้อยที่สุด - หนา จำนวนน้อย urobilinogen ซึ่งถูกดูดซึมโดยปกติจะถูกขับออกจากตับและไตอีกครั้ง(การไหลเวียนของการไหลเวียนเลือด) เมื่อมีการทำงานของ hepatocytes รบกวนการยับยั้ง urobilinogen ของตับจะหยุดชะงักและการขับถ่ายไตจะเพิ่มขึ้น กลไกนี้จะอธิบาย urobilinogenuria ในโรคตับแอลกอฮอล์ที่มีไข้ภาวะหัวใจล้มเหลวและยังอยู่ในระยะเริ่มต้นของไวรัสตับอักเสบ