โรคเส้นโลหิตแข็ง - สาเหตุและพยาธิสภาพ

สาเหตุของโรคเส้นโลหิตแข็ง

สาเหตุของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งยังคงไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด ไม่มีหลักฐานที่น่าเชื่อถือว่าไวรัสหรือเชื้อโรคติดเชื้ออื่นเป็นสาเหตุเดียวของโรคนี้ อย่างไรก็ตาม ไวรัสถือเป็นปัจจัยที่น่าจะเป็นไปได้มากที่สุดที่ทำให้เกิดโรคนี้ ซึ่งได้รับการสนับสนุนจากข้อมูลทางระบาดวิทยาและคุณสมบัติที่ทราบกันดีบางประการของไวรัส ไวรัสบางชนิดสามารถส่งผลต่อระบบภูมิคุ้มกัน ยังคงอยู่ในรูปแบบแฝงในระบบประสาทส่วนกลาง และทำให้เกิดการทำลายไมอีลินในระบบประสาทส่วนกลาง นอกจากนี้ ตามข้อมูลบางส่วน ผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งมีปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันที่เปลี่ยนแปลงไปต่อไวรัสทั่วไปบางชนิด รวมถึงมีปฏิกิริยาต่อไวรัสหัดเพิ่มขึ้น โรคเยื่อหุ้มสมองอักเสบเฉียบพลันซึ่งเป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบได้น้อยของการติดเชื้อหัดซึ่งแสดงอาการหลายปีหลังจากโรคหายเป็นปกติ อาจใช้เป็นแบบจำลองสำหรับการคงอยู่ของไวรัสในระบบประสาทส่วนกลาง ไวรัสบางชนิดและแบคทีเรียบางชนิดอาจเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของโรคเยื่อหุ้มสมองอักเสบเฉียบพลันแบบแพร่กระจาย (ADEM) โดยทั่วไปแล้วโรคนี้จะทำให้เกิดการทำลายไมอีลินแบบเฟสเดียว ซึ่งมีลักษณะทางพยาธิวิทยาคล้ายคลึงกับโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแต่ไม่เหมือนกันทุกประการ ไวรัสไข้หัดสุนัขซึ่งมีความเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับไวรัสหัด ได้รับการเสนอแนะว่าเป็น "ผลหลักของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง" ของ Kurtzke ซึ่งชาวพื้นเมืองของแฟโรติดเชื้อมาจากสุนัขที่กองทหารอังกฤษนำมาที่เกาะ ไวรัสเยื่อหุ้มสมองและไขสันหลังอักเสบของหนู Theiler ซึ่งเป็นไวรัสพิคอร์นาเป็นแบบจำลองการทดลองของการทำลายไมอีลินของระบบประสาทส่วนกลางในสัตว์ฟันแทะซึ่งเป็นโฮสต์ตามธรรมชาติของพวกมัน

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

ปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม

ปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อม เช่น การสัมผัสกับเชื้อไวรัสและแบคทีเรีย เช่น ไวรัส Epstein-Barr (EBV) ไวรัสเริมในมนุษย์ชนิด 6 และ Mycoplasma pneumoniae [ 5 ] ตลอดจนการสูบบุหรี่ [ 6 ] การขาดวิตามิน [ 7 ] การรับประทานอาหาร [ 8 ], [ 9 ] และการสัมผัสกับรังสี UV [ 10 ] มีความเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคเส้นโลหิตแข็ง

ตัวแทนจากภายนอกอาจมีแอนติเจนนิวเคลียร์ที่มีโครงสร้างคล้ายคลึงกับส่วนประกอบของปลอกไมอีลิน เช่น โปรตีนโปรตีโอลิปิด โปรตีนเบสไมอีลิน และไกลโคโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไมอีลิน ดังนั้น เมื่อเซลล์ภูมิคุ้มกันถูกกระตุ้นโดยเชื้อก่อโรคเหล่านี้ ปลอกไมอีลินก็จะเสียหาย

ปัจจุบันมีหลักฐานที่บ่งชี้ว่าการสูบบุหรี่มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาของโรคเส้นโลหิตแข็งเนื่องจากการก่อตัวของไนตริกออกไซด์ (NO) และคาร์บอนมอนอกไซด์ (CO) NO เป็นก๊าซที่ละลายได้ซึ่งเป็นพิษและเมื่ออยู่ในความเข้มข้นที่ทำให้เกิดโรค จะสามารถทำลายเซลล์ประสาทและโอลิโกเดนโดรไซต์ได้ [ 11 ], [ 12 ] การเกิดเปอร์ออกซิเดชันของไขมันและความเสียหายต่อไมโตคอนเดรียที่เกิดจาก NO สามารถนำไปสู่การตายของเซลล์โอลิโกเดนโดรไซต์ การเสื่อมสลายของแอกซอน และการทำลายไมอีลิน [ 13 ]

การศึกษาครั้งก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่าการสัมผัสกับ CO ส่งผลให้เกิดการอุดตันของออกซิเจนในเนื้อเยื่อ [ 14 ] การสลายตัวของโปรตีนเบสิกไมอีลิน (MBP) และการบาดเจ็บของแอกซอน ตลอดจนการตอบสนองของการอักเสบที่ตามมา ซึ่งรวมถึงการบุกรุกของไมโครเกลียที่ถูกกระตุ้นและลิมโฟไซต์ CD4+ เข้าไปในระบบประสาทส่วนกลาง ซึ่งนำไปสู่การสลายไมอีลิน [ 15 ]

การขาดวิตามิน (โดยเฉพาะวิตามินดีและบี12) ถือเป็นปัจจัยเสี่ยงต่อโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง วิตามินดีเป็นกลุ่มของเซโคสเตียรอยด์ที่ละลายในไขมัน ซึ่งรวมถึงวิตามินดี3 (โคลคาลซิฟีรอล) และวิตามินดี2 (เออร์โกคาลซิฟีรอล) โคลคาลซิฟีรอลสามารถผลิตได้ในผิวหนังโดยรังสีอัลตราไวโอเลตบีบน 7-ดีไฮโดรโคเลสเตอรอล ซึ่งเป็นสารตั้งต้นของโคลคาลซิฟีรอล

ในตับ โคลคาลซิฟีรอลจะถูกแปลงเป็นโปรฮอร์โมนคาลซิดิออล [25(OH)D3] โดยไฮดรอกซิเลชันของตับ ในไต ขั้นตอนการไฮดรอกซิเลชันของไตจะแทนที่ส่วนหนึ่งของคาลซิดิออลด้วยคาลซิไตรออล ซึ่งเป็นรูปแบบที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพของวิตามินดี ในระบบไหลเวียนเลือด คาลซิไตรออลจะจับกับโปรตีนที่จับกับวิตามินดีและถูกขนส่งไปยังเนื้อเยื่อเป้าหมายต่างๆ จากนั้นจะจับกับตัวรับภายในเซลล์เฉพาะและมีบทบาทสำคัญในการแพร่กระจายและการแบ่งตัวของเซลล์ [ 16 ] นอกจากนี้ วิตามินนี้ยังมีบทบาทในการแสดงออกของยีนและการควบคุมภูมิคุ้มกัน [ 17 ] เช่นเดียวกับการเหนี่ยวนำให้เกิดอะพอพโทซิสของเซลล์บี [ 18 ] การสังเคราะห์ IL-10 [ 19 ] และการยับยั้งไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ เช่น IFN-γ [ 20 ] และ IL-2 [ 21 ]

วิตามินบี 12 เป็นปัจจัยสำคัญในการสร้างส่วนประกอบของปลอกไมอีลิน ดังนั้น การขาดวิตามินชนิดนี้จึงอาจเป็นสาเหตุสำคัญของโรคทางระบบประสาท เช่น โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง ผลการศึกษาก่อนหน้านี้ในผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแสดงให้เห็นว่าการเสริมวิตามินบี 12 ช่วยให้อาการของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งดีขึ้น [ 22 ]

นอกจากการขาดวิตามินแล้ว การได้รับแสงแดดในระยะสั้นยังถูกระบุว่าเป็นปัจจัยเสี่ยงที่อาจเกิดโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งได้ ผลการศึกษาครั้งก่อนแสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์แบบผกผันระหว่างการได้รับรังสีอัลตราไวโอเลตและการเกิดโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง เพื่อสนับสนุนความสัมพันธ์นี้ แสงแดดเป็นแหล่งสำคัญของวิตามินดี 3 และผ่านการเหนี่ยวนำเซลล์ T-reg (Treg) และไซโตไคน์ต้านการอักเสบ เช่น IL-10 และ TNF-α อาจมีผลในการปรับภูมิคุ้มกันในร่างกายมนุษย์ MS [ 23 ]

ตามรายงานก่อนหน้านี้ อาหารอาจเป็นปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง [ 24 ] การศึกษาวิจัยแสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์เชิงลบอย่างมีนัยสำคัญระหว่างความเสี่ยงของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งและการบริโภคปลาในปริมาณมาก [ 25 ] ความสัมพันธ์เชิงบวกที่มีนัยสำคัญระหว่างการบริโภคแคลอรีจากไขมันสัตว์ในปริมาณสูงและความเสี่ยงของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง [ 26 ] ความเสี่ยงที่ลดลงอย่างไม่มีนัยสำคัญระหว่างการเกิดโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งและการบริโภคปลาที่มีกรดไลโนเลอิกในปริมาณมากขึ้น และความสัมพันธ์เชิงบวกที่มีนัยสำคัญระหว่างโรคอ้วนในเด็กสาววัยรุ่นและความเสี่ยงของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง [ 27 ]

กลไกที่เป็นไปได้ของการทำลายไมอีลินที่เกิดจากไวรัส

• การสัมผัสไวรัสโดยตรง
• การแทรกซึมของไวรัสเข้าไปในเซลล์โอลิโกเดนโดรไซต์หรือเซลล์ชวานน์ทำให้เกิดการสลายไมอีลินโดยการแตกสลายของเซลล์หรือการเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญของเซลล์
• การทำลายเยื่อไมอีลินโดยไวรัสหรือผลิตภัณฑ์ของไวรัส
• การตอบสนองภูมิคุ้มกันที่เกิดจากไวรัส
• การผลิตแอนติบอดีและ/หรือการตอบสนองของเซลล์ต่อแอนติเจนไวรัสบนเยื่อหุ้มเซลล์
• การทำให้สิ่งมีชีวิตโฮสต์ไวต่อแอนติเจนไมอีลิน
• การสลายตัวของไมอีลินเนื่องจากการติดเชื้อ โดยมีเศษไมอีลินเข้าสู่กระแสเลือดทั่วไป
• การรวมแอนติเจนไมอีลินเข้าในเยื่อหุ้มไวรัส
• การดัดแปลงแอนติเจนของเยื่อไมอีลิน
• แอนติเจนที่มีปฏิกิริยาไขว้กันของไวรัสและโปรตีนไมอีลิน
• การทำลายไมอีลินเป็นกระบวนการเสริม
• ความผิดปกติของกลไกการควบคุมของระบบภูมิคุ้มกันภายใต้อิทธิพลของไวรัส

โรคที่คล้ายกับโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งในไขสันหลังเกิดจากไวรัสเรโทรไวรัสที่เรียกว่า human T-cell lymphotropic virus ชนิดที่ 1 โรคนี้เป็นที่รู้จักในพื้นที่ทางภูมิศาสตร์ต่างๆ ว่าโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแบบเขตร้อนหรือโรคไขสันหลังเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับเอชไอวี ทั้งโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแบบเขตร้อนและโรคไขสันหลังเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับเอชไอวีเป็นโรคไขสันหลังเสื่อมที่ค่อยเป็นค่อยไป โดยมีลักษณะคือหลอดเลือดผิดปกติและการสูญเสียไมอีลิน หลักฐานที่ระบุว่าโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งเกิดจากไวรัสเรโทรไวรัสยังคงไม่มีข้อสรุป แม้ว่าจะมีการระบุลำดับดีเอ็นเอของไวรัส human T-cell lymphotropic virus ชนิดที่ 1 ในผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งบางรายแล้วก็ตาม โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งจำนวนมากที่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อกึ่งเฉียบพลันด้วยไวรัสเริมชนิดที่ 6 ก็ได้รับการอธิบายเช่นกัน มีหลักฐานบางอย่างที่บ่งชี้ว่าแบคทีเรียบางชนิด โดยเฉพาะคลาไมเดีย อาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับการพัฒนาของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง แต่ยังต้องการการยืนยันด้วย

บทบาทของปัจจัยทางพันธุกรรมต่อการเกิดโรคเอ็มเอส

บทบาทของปัจจัยด้านเชื้อชาติและชาติพันธุ์ในการสร้างความเสี่ยงต่อการเกิดโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งนั้นยากที่จะแยกออกจากอิทธิพลของปัจจัยภายนอก ดังนั้น ลูกหลานของผู้อพยพจากสแกนดิเนเวียและยุโรปตะวันตกซึ่งมีความเสี่ยงสูงต่อโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งจึงตั้งถิ่นฐานในแคนาดา ภูมิภาคทางเหนือและตะวันตกของสหรัฐอเมริกา ซึ่งพบอัตราการเกิดโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งค่อนข้างสูงเช่นกัน แม้ว่าญี่ปุ่นจะอยู่ห่างจากเส้นศูนย์สูตรเท่ากัน แต่อัตราการเกิดโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งในประเทศนี้ต่ำ ยิ่งไปกว่านั้น การศึกษาจำนวนมากแสดงให้เห็นว่าความเสี่ยงในการเกิดโรคนี้แตกต่างกันในแต่ละกลุ่มชาติพันธุ์ที่อาศัยอยู่ในพื้นที่เดียวกัน ตัวอย่างเช่น โรคนี้พบได้น้อยในคนผิวดำในแอฟริกาและไม่เป็นที่รู้จักในประชากรพื้นเมืองบางกลุ่มที่มีเชื้อชาติบริสุทธิ์ เช่น ชาวเอสกิโม อินูอิต อินเดีย พื้นเมืองออสเตรเลีย เผ่าเมารีในนิวซีแลนด์ หรือเผ่าซามิ

จากการศึกษาฝาแฝดและกรณีในครอบครัวที่เป็นโรคนี้ พบว่าเครื่องหมายทางพันธุกรรมของความเสี่ยงต่อการเกิดโรคเอ็มเอส ในประเทศตะวันตก ความเสี่ยงในการเกิดโรคในญาติสายตรงของผู้ป่วยสูงกว่าค่าเฉลี่ยของประชากรถึง 20-50 เท่า จากการศึกษาหลายกรณี พบว่าอัตราความสอดคล้องในฝาแฝดเหมือนกันอยู่ที่ประมาณ 30% ในขณะที่ฝาแฝดต่างพ่อและพี่น้องคนอื่นๆ น้อยกว่า 5% นอกจากนี้ ยังพบว่าอัตราความสอดคล้องในฝาแฝดเหมือนกันอาจสูงกว่าเมื่อพิจารณาถึงกรณีที่การถ่ายภาพด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (MRI) เผยให้เห็นรอยโรคในสมองที่ไม่มีอาการ การศึกษาเหล่านี้ไม่ได้ระบุว่าลักษณะทางคลินิกหรือความรุนแรงของโรคขึ้นอยู่กับลักษณะทางพันธุกรรมของโรค ยีนเฉพาะที่เกี่ยวข้องกับโรคเอ็มเอสยังไม่ได้รับการระบุ และประเภทของการถ่ายทอดโรคสอดคล้องกับการถ่ายทอดทางพันธุกรรม

การคัดกรองจีโนม

การศึกษาหลายศูนย์ที่คัดกรองจีโนมทั้งหมดกำลังดำเนินการเพื่อระบุยีนที่อาจเป็นโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง การศึกษาดังกล่าวได้ทดสอบจีโนมของมนุษย์ไปแล้วมากกว่า 90% แต่ไม่สามารถตรวจพบเครื่องหมายทางพันธุกรรมของโรคได้ ในเวลาเดียวกัน ได้มีการระบุความเชื่อมโยงทางพันธุกรรมกับบริเวณ HLA บนแขนสั้นของโครโมโซม 6 (6p21) ซึ่งสอดคล้องกับข้อมูลเกี่ยวกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งในบุคคลที่มีอัลลีล HLA บางตัว แม้ว่านักวิจัยชาวอเมริกันและอังกฤษจะแสดงให้เห็นความเชื่อมโยงปานกลางกับบริเวณ HLA แต่บรรดานักวิทยาศาสตร์ชาวแคนาดายังไม่พบความเชื่อมโยงดังกล่าว แต่เช่นเดียวกับนักวิทยาศาสตร์ชาวฟินแลนด์ พบความเชื่อมโยงที่แข็งแกร่งกับยีนที่อยู่บนแขนสั้นของโครโมโซม 5 อัลลีล HLA บางตัวมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่สูงขึ้นของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง โดยเฉพาะแฮพลโลไทป์ HLA-DR2 (ซับไทป์ Drw15) ความเสี่ยงในการเกิดโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งในชาวผิวขาวยุโรปและอเมริกาเหนือที่มีอัลลีล DR2 สูงกว่าค่าเฉลี่ยของประชากรถึง 4 เท่า อย่างไรก็ตาม ค่าการทำนายลักษณะนี้มีความจำกัด เนื่องจากผู้ป่วยโรค multiple sclerosis ประมาณ 30-50% มีภาวะ DR2 ลบ ในขณะที่พบ DR2 ในประชากรทั่วไปเพียง 20%

ปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ ของการเกิดโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง

ความเสี่ยงในการเกิดโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งในผู้หญิงอายุน้อยนั้นสูงกว่าผู้ชายถึงสองเท่า อย่างไรก็ตาม เมื่ออายุมากกว่า 40 ปี อัตราส่วนทางเพศของผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งจะสูงขึ้น ช่วงเวลาที่มีความเสี่ยงสูงสุดในการเกิดโรคคือในช่วงวัย 2-6 ขวบ แม้ว่าจะมีรายงานผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งในเด็กเล็กและผู้สูงอายุก็ตาม จากการศึกษาหลายชิ้น พบว่าโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งในวัยเด็กไม่แตกต่างจากโรคในผู้ใหญ่อย่างมีนัยสำคัญ ทั้งในด้านอาการทางคลินิกหรือการรักษา เมื่ออายุมากกว่า 60 ปี โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งจะเกิดขึ้นได้น้อยครั้ง และในบางกลุ่มอาการทางคลินิก ผู้ป่วยโรคนี้คิดเป็นน้อยกว่า 1% ของจำนวนผู้ป่วยโรคทั้งหมด

สถานะทางเศรษฐกิจและสังคมที่สูงขึ้นมักสัมพันธ์กับความเสี่ยงของโรคที่สูงขึ้น และการติดเชื้อไวรัสในอดีตมักสัมพันธ์กับการกำเริบของโรค มีการเสนอว่าการบาดเจ็บทางร่างกายอาจเป็นสาเหตุของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง แต่ความเห็นนี้ยังคงเป็นที่ถกเถียง เนื่องจากยังไม่มีการยืนยันความเชื่อมโยงดังกล่าวอย่างน่าเชื่อถือจากการศึกษาแบบย้อนหลังหรือการศึกษาแบบคาดการณ์ล่วงหน้า การศึกษาเกี่ยวกับการดำเนินไปของโรคในระหว่างตั้งครรภ์แสดงให้เห็นว่ากิจกรรมของโรคจะลดลงในช่วงเวลานี้ แต่ในช่วง 6 เดือนแรกหลังคลอด ความเสี่ยงของการกำเริบของโรคจะเพิ่มขึ้น

คอมเพล็กซ์ไมอีลิน-โอลิโกเดนโดไซโทซิส

ไมอีลินเป็นเยื่อหุ้มเซลล์ที่มีเส้นผ่านศูนย์กลางใหญ่และทำงานเชิงเมตาบอลิซึม มีลักษณะเป็นชั้นๆ ที่ซับซ้อนและทำงานเชิงเผาผลาญ เยื่อหุ้มเซลล์นี้ก่อตัวขึ้นจากการเจริญเติบโตของเยื่อหุ้มเซลล์แบบสองชั้นของเซลล์โอลิโกเดนโดรไซต์ (ในระบบประสาทส่วนกลาง) และเซลล์ชวานน์ (ในระบบประสาทส่วนปลาย - PNS) ชั้นในของเยื่อหุ้มเซลล์จะเต็มไปด้วยไซโทพลาซึมของเซลล์ที่สร้างไมอีลินที่เกี่ยวข้อง แม้ว่าเยื่อหุ้มเซลล์จะไวต่อความเสียหายโดยตรง แต่ก็อาจได้รับผลกระทบได้เช่นกันเมื่อเซลล์ที่สร้างเยื่อหุ้มเซลล์ได้รับความเสียหาย เยื่อหุ้มไมอีลินในระบบประสาทส่วนกลางและ PNS มีความไวต่อความเสียหายจากการอักเสบต่างกัน ในขณะเดียวกัน ไมอีลินใน PNS มักได้รับความเสียหายน้อยกว่าจากการสลายไมอีลินของระบบประสาทส่วนกลางและในทางกลับกัน ความแตกต่างระหว่างไมอีลินของระบบประสาทส่วนกลางและ PNS ยังพบได้ในองค์ประกอบของโปรตีนโครงสร้าง โครงสร้างแอนติเจน และความสัมพันธ์เชิงหน้าที่กับเซลล์ที่เกี่ยวข้อง ในไมอีลินของระบบประสาทส่วนกลาง โปรตีนโครงสร้างหลักคือโปรตีนโปรตีโอลิปิด (50%) ซึ่งสัมผัสกับช่องว่างนอกเซลล์ โปรตีนเบสิกไมอีลิน (30%) ที่พบมากที่สุดเป็นอันดับสอง ซึ่งอยู่บนพื้นผิวด้านในของเยื่อหุ้มเซลล์สองชั้น โปรตีนชนิดอื่น ๆ แม้จะมีอยู่เพียงเล็กน้อย แต่ก็อาจมีบทบาทเป็นแอนติเจนในพยาธิสรีรวิทยาของภูมิคุ้มกันของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งได้เช่นกัน ได้แก่ ไกลโคโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไมอีลิน (1%) และไกลโคโปรตีนของไมอีลินโอลิโกเดนโดรไซต์ (น้อยกว่า 1%)

เนื่องจากคอมเพล็กซ์ไมอีลิน-โอลิโกเดนโดรไซต์ของระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) ครอบคลุมแอกซอนมากกว่าคอมเพล็กซ์ไมอีลิน-เลมโมไซต์ของระบบประสาทส่วนกลาง (PNS) จึงไวต่อความเสียหายมากกว่า ดังนั้น ในระบบประสาทส่วนกลาง โอลิโกเดนโดรไซต์หนึ่งเซลล์สามารถสร้างไมอีลินได้ถึง 35 แอกซอน ในขณะที่ในระบบประสาทส่วนกลาง (PNS) มีเซลล์ชวานน์หนึ่งเซลล์ต่อแอกซอนหนึ่งเซลล์

ไมอีลินเป็นสารที่มีความต้านทานสูงและสภาพการนำไฟฟ้าต่ำ ซึ่งเมื่อรวมกับการกระจายตัวที่ไม่สม่ำเสมอของช่องโซเดียม ทำให้มั่นใจได้ว่าจะมีการสร้างศักยภาพการทำงานในบริเวณเฉพาะบางส่วนของแอกซอน ซึ่งก็คือโหนดของแรนเวียร์ โหนดเหล่านี้ก่อตัวขึ้นที่ขอบของสองบริเวณที่ปกคลุมด้วยไมอีลิน การเกิดโพลาไรเซชันของเยื่อหุ้มแอกซอนเกิดขึ้นเฉพาะในบริเวณโหนดของแรนเวียร์เท่านั้น ส่งผลให้กระแสประสาทเคลื่อนตัวไปตามเส้นใยประสาทในลักษณะการกระโดดแบบแยกจากกัน จากโหนดหนึ่งไปยังอีกโหนดหนึ่ง วิธีการนำกระแสที่รวดเร็วและประหยัดพลังงานนี้เรียกว่าการนำกระแสแบบกระโดด

เนื่องจากคอมเพล็กซ์ไมอีลิน-โอลิโกเดนโดรไซต์ไวต่อปัจจัยที่เป็นอันตรายหลายประการ เช่น การเผาผลาญ การติดเชื้อ การขาดเลือดและภาวะขาดออกซิเจน การอักเสบ การสูญเสียไมอีลินจึงเป็นไปได้ในโรคต่างๆ ลักษณะทั่วไปของโรคที่สูญเสียไมอีลินคือการทำลายเยื่อไมอีลินโดยที่แกนใยประสาทและองค์ประกอบสนับสนุนอื่นๆ ยังคงรักษาไว้ได้ในระดับหนึ่ง ผลกระทบอื่นๆ อีกหลายประการ เช่น พิษจากคาร์บอนมอนอกไซด์หรือสารพิษอื่นๆ การทำงานของตับผิดปกติ การขาดวิตามินบี 12 การติดเชื้อไวรัสหรือปฏิกิริยาหลังไวรัส ต้องถูกแยกออกในกระบวนการวินิจฉัยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง การสูญเสียไมอีลินจากการอักเสบขั้นต้นในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งหรือ ADEM มีลักษณะเฉพาะคือมีการแทรกซึมของเซลล์อักเสบรอบหลอดเลือดและการกระจายของรอยโรคในหลายจุดในเนื้อขาวใต้เปลือกสมอง และจุดโฟกัสอาจสมมาตรหรือรวมกัน

พยาธิวิทยาของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง

ข้อมูลที่สำคัญเกี่ยวกับโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งได้รับจากการตรวจทางจุลพยาธิวิทยาเปรียบเทียบรอยโรคที่เกิดจากการเสื่อมของไมอีลิน (คราบ) ในผู้ป่วยรายเดียวกันที่มีอายุต่างกัน รวมถึงการเปรียบเทียบผู้ป่วยที่มีลักษณะทางคลินิกและอาการที่แตกต่างกัน ผู้ป่วยบางรายเสียชีวิตเนื่องจากโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งในระยะรุนแรง ส่วนผู้ป่วยรายอื่นๆ เสียชีวิตจากโรคร่วมหรือภาวะแทรกซ้อนในระยะท้ายของโรค

การเปลี่ยนแปลงในระดับมหภาคในสมองและไขสันหลังในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งมักไม่แสดงออกมาอย่างชัดเจน มีเพียงการฝ่อเล็กน้อยของเปลือกสมองพร้อมกับการขยายตัวของโพรงสมอง รวมถึงการฝ่อของก้านสมองและไขสันหลัง อาจพบรอยบุ๋มสีเทาอมชมพูหนาแน่นซึ่งบ่งชี้ถึงการมีอยู่ของคราบจุลินทรีย์ใต้ผิวหนังได้บนพื้นผิวด้านท้องของพอนส์ เมดัลลาออบลองกาตา คอร์ปัสคัลโลซัม เส้นประสาทตา และไขสันหลัง คราบจุลินทรีย์พบได้ในเนื้อขาว บางครั้งพบในเนื้อเทาของสมอง คราบจุลินทรีย์มักพบในบริเวณบางส่วนของเนื้อขาว เช่น ใกล้หลอดเลือดดำขนาดเล็กหรือหลอดเลือดดำหลังหลอดเลือดฝอย มักพบใกล้กับโพรงสมองด้านข้าง ซึ่งเป็นบริเวณที่หลอดเลือดดำใต้เยื่อบุผนังด้านในไหลไปตามผนังด้านใน รวมทั้งในก้านสมองและไขสันหลัง ซึ่งหลอดเลือดดำเปลือกสมองอยู่ติดกับเนื้อขาว คราบจุลินทรีย์แต่ละแผ่นในบริเวณรอบโพรงสมองมักจะรวมตัวกันเมื่อขยายตัว โดยเฉพาะในบริเวณส่วนหลังของโพรงสมองด้านข้าง คราบจุลินทรีย์รูปไข่แยกจากกันในเนื้อขาวของซีกสมองซึ่งวางตัวตั้งฉากกับโพรงสมองเรียกว่านิ้วของดอว์สัน เมื่อพิจารณาทางเนื้อเยื่อวิทยา คราบจุลินทรีย์เหล่านี้เป็นบริเวณที่มีการอักเสบจำกัด โดยมีหรือไม่มีการสลายไมอีลิน โดยจะล้อมรอบหลอดเลือดดำเนื้อในและสอดคล้องกับเส้นทางรัศมีของหลอดเลือดดำในส่วนลึกของเนื้อขาว

ข้อมูลทางคลินิกและทางพยาธิวิทยาบ่งชี้ว่าเส้นประสาทตาและไขสันหลังส่วนคอได้รับผลกระทบบ่อยครั้งในโรคไมอีลินเสื่อม สันนิษฐานว่าการก่อตัวของคราบพลัคบ่อยครั้งในโครงสร้างเหล่านี้เกิดจากความยืดหยุ่นทางกลที่เกิดขึ้นในระหว่างการเคลื่อนไหวของตาหรือการงอคอ แต่ยังไม่มีการพิสูจน์ความถูกต้องของสมมติฐานนี้ บริเวณอื่นๆ ของสมองมักได้รับผลกระทบ เช่น พื้นของโพรงสมองที่สี่ โซนรอบท่อส่งเสียง คอร์ปัส คัลโลซัม ก้านสมอง และทางเดินสมองน้อย จุดเชื่อมต่อของเนื้อเทาและเนื้อขาวของซีกสมอง (โซนจุดเชื่อมต่อคอร์ติโคเมดูลลารี) อาจได้รับผลกระทบเช่นกัน แต่จุดเชื่อมต่อรูปตัว U ใต้เปลือกสมองมักจะไม่บุบสลาย

ภาวะไมอีลินเสื่อมหลายจุดเป็นกฎเกณฑ์ในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง จากการชันสูตรพลิกศพผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง 70 ราย พบว่ามีเพียง 7% เท่านั้นที่มีความเสียหายของสมอง (ไม่รวมพยาธิสภาพของเส้นประสาทตา) โดยไม่เกี่ยวข้องกับไขสันหลัง และมีเพียง 13% เท่านั้นที่มีความเสียหายของไขสันหลังโดยไม่เกี่ยวข้องกับสมอง

การเปลี่ยนแปลงทางเนื้อเยื่อวิทยาในโรคเส้นโลหิตแข็ง

การเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นก่อนการสลายไมอีลินยังคงเป็นที่ถกเถียงกัน ในสมองของผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง พบว่าเซลล์รอบหลอดเลือดประกอบด้วยลิมโฟไซต์ พลาสมาเซลล์ และแมคโครฟาจในเนื้อขาวทั้งที่มีและไมอีลินปกติ เซลล์เหล่านี้อาจสะสมอยู่ในช่องว่างเวียร์โชว์-โรบินรอบหลอดเลือดดำระหว่างหลอดเลือดและเนื้อสมอง ซึ่งเชื่อมต่อกับระบบไหลเวียนของน้ำไขสันหลัง ข้อมูลเหล่านี้ถือเป็นหลักฐานของบทบาทสำคัญของระบบภูมิคุ้มกันในการก่อโรคในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง จากสัญญาณทางอ้อม พบว่าปฏิกิริยาอักเสบไม่เพียงแต่เกิดขึ้นจากการเปลี่ยนแปลงของไมอีลินเท่านั้น แต่ยังพบได้จากการสะสมลิมโฟไซต์รอบหลอดเลือดที่คล้ายกันในจอประสาทตาซึ่งไม่มีเส้นใยที่มีไมอีลินในผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง ในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง พบว่าเซลล์รอบหลอดเลือดและความผิดปกติของผนังกั้นเลือด-จอประสาทตา

มีการเสนอการตีความต่างๆ เกี่ยวกับกลไกการทำลายไมอีลินในจุดโฟกัสของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง บางคนเชื่อว่าโมโนไซต์ดูดซับเฉพาะเศษของปลอกไมอีลินที่ถูกทำลายไปแล้วด้วยปัจจัยอื่นๆ บางคนเชื่อว่าโมโนไซต์มีส่วนเกี่ยวข้องโดยตรงในการทำลายไมอีลิน เยื่อหุ้มเซลล์แมคโครฟาจประกอบด้วยแอ่งเคลือบคล้าทรินซึ่งอยู่ติดกับปลอกไมอีลิน สันนิษฐานว่านี่คือจุดที่ปฏิสัมพันธ์ระหว่างแอนติบอดีและตัวรับที่ขึ้นกับ Fc เกิดขึ้น ซึ่งนำไปสู่การสร้างออปโซไนเซชันของไมอีลินโดยโมโนไซต์ นอกจากนี้ แมคโครฟาจยังแสดงให้เห็นอีกด้วยว่าสามารถเจาะทะลุปลอกไมอีลินได้โดยตรง ทำให้เกิดการสร้างเวสิเคิลภายในไมอีลิน

ผลิตภัณฑ์จากการย่อยสลายไมอีลินในไซโทพลาซึมของแมคโครฟาจเป็นเครื่องหมายของการสลายไมอีลินเฉียบพลัน องค์ประกอบและโครงสร้างจุลภาคของชิ้นส่วนเหล่านี้ที่อยู่ภายในแมคโครฟาจสอดคล้องกับไมอีลินปกติ เมื่อการสลายตัวดำเนินไป โครงสร้างจุลภาคจะถูกทำลาย หยดไขมันที่เป็นกลางจะก่อตัวขึ้น และแมคโครฟาจจะมีลักษณะเป็นฟอง แมคโครฟาจดังกล่าวจะหายไปจากจุดโฟกัสช้ากว่ามาก และตรวจพบได้ที่นั่น 6-12 เดือนหลังจากการสลายไมอีลินเฉียบพลัน

จุดที่เกิดการสลายไมอีลิน "ใหม่" มีลักษณะเฉพาะคือมีเซลล์จำนวนมาก โดยส่วนใหญ่เป็นเซลล์ B เซลล์พลาสมา เซลล์เม็ดเลือดขาว CD4 ⁺และ CD8 ⁺ T และแมคโครฟาจที่ตอบสนองต่อสิ่งเร้าในระยะเริ่มต้น ซึ่งพบได้ภายในคราบพลัคและบริเวณขอบของคราบพลัค จากลักษณะทางสัณฐานวิทยา อาจตรวจพบการเปลี่ยนแปลงของแอกซอนแบบเฉียบพลันในรูปแบบของเม็ดเลือด มักพบการสร้างไมอีลินใหม่อย่างสมบูรณ์หรือล้มเหลวที่บริเวณรอบนอกของรอยโรค บางครั้งอาจพบสัญญาณของการสร้างไมอีลินซ้ำๆ ในบริเวณเหล่านี้หรือบริเวณใกล้เคียง บางครั้งอาจพบการสร้างไมอีลินใหม่ทั้งหมด คราบพลัคดังกล่าวเรียกว่า "เงา" เนื่องจากรวมเข้ากับเนื้อขาวปกติโดยรอบทั้งในการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์และการถ่ายภาพประสาท

แหล่งที่มาของประชากรเซลล์ที่สร้างไมอีลินใหม่ยังคงไม่ทราบแน่ชัด แหล่งที่มาของโอลิโกเดนโดรไซต์ที่สร้างไมอีลินใหม่อาจเป็นเซลล์โตเต็มที่ที่รอดพ้นจากการทำลายที่บริเวณที่ได้รับบาดเจ็บ เซลล์ที่อพยพมาจากบริเวณใกล้เคียง หรือโอลิโกเดนโดรไซต์วัยเยาว์ที่ก่อตัวจากเซลล์ตั้งต้น เชื่อกันว่าระดับการทำลายของโอลิโกเดนโดรไซต์โตเต็มที่กำหนดศักยภาพในการสร้างไมอีลินใหม่ในบริเวณที่กำหนด ซึ่งอาจมีการเปลี่ยนแปลงได้มาก มีรายงานว่าเซลล์ชวานน์อพยพเข้าไปในไขสันหลังและสร้างไมอีลินใหม่ให้กับแอกซอน

เมื่อเปรียบเทียบกับแอกซอนปกติ แอกซอนที่สร้างไมอีลินใหม่จะมีเยื่อไมอีลินบางกว่า โดยมีส่วนของไมอีลินที่สั้นลงและโหนดแรนเวียร์ที่กว้างขึ้น ข้อมูลการทดลองแสดงให้เห็นว่าแอกซอนที่สูญเสียไมอีลินสามารถฟื้นฟูการทำงานของไฟฟ้าในร่างกายได้ แต่ยังไม่ทราบว่าสิ่งนี้เกี่ยวข้องกับการลดอาการในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งหรือไม่ หลังจากการสร้างไมอีลินใหม่ของแอกซอนที่สูญเสียไมอีลินจากการทดลองโดยใช้เซลล์เกลียที่ปลูกถ่าย พบว่าสภาพการนำไฟฟ้าปกติเกือบสมบูรณ์ ซึ่งบ่งชี้ว่าการปลูกถ่ายเซลล์อาจมีประสิทธิผลในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง

รอยโรคเก่าที่มีบริเวณส่วนกลางที่ไม่ทำงานมักจะมีเซลล์แมคโครฟาจและเซลล์อักเสบอื่นๆ เพียงเล็กน้อย แม้ว่าการสลายไมอีลินที่เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องและการแทรกซึมของการอักเสบอาจเกิดขึ้นที่ขอบก็ตาม แอกซอนที่สลายไมอีลินเรื้อรังจะฝังอยู่ในเมทริกซ์ของกระบวนการแอสโตรเกลียที่เป็นเส้นใย ดังนั้นจึงเรียกว่าสเคลอโรซิส ผนังหลอดเลือดอาจหนาขึ้นจากการสร้างไฮยาลิน ศักยภาพในการสร้างไมอีลินใหม่ดูเหมือนจะต่ำกว่าในรอยโรคเก่าเมื่อเทียบกับรอยโรคใหม่ เนื่องจากมีโอลิโกเดนโดรไซต์ที่มีชีวิตน้อยกว่า

การถ่ายภาพด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (Magnetic resonance imaging หรือ MRI) เป็นเทคนิคที่ละเอียดอ่อนมากสำหรับการสร้างภาพคราบพลัค แม้ว่า MRI แบบธรรมดาจะไม่สามารถแยกแยะอาการบวมน้ำจากการสูญเสียไมอีลิน การแยกชั้นของไมอีลิน หรือการสูญเสียแอกซอนได้อย่างน่าเชื่อถือ แต่รอยโรคเหล่านี้มักเรียกว่ารอยโรคจากการสูญเสียไมอีลิน ภาพ MRI ของสมองและไขสันหลังในแนวซากิตตัล แนวโคโรนัล และแนวแกน ช่วยให้สามารถตรวจสอบลักษณะภูมิประเทศของรอยโรคในผู้ป่วยแต่ละราย ภาพแนวซากิตตัลของสมองแสดงรอยโรคในคอร์ปัส คัลโลซัมได้ดีที่สุด และแสดงให้เห็นรอยโรคในคอร์เทกซ์ในแนวเหนือผ่านรังสีออปติก ภาพแนวโคโรนัลช่วยให้สามารถศึกษาตำแหน่งของรอยโรคที่สัมพันธ์กับผนังโพรงสมองที่ต้องการได้ ภาพแนวแกนมีประโยชน์มากที่สุดสำหรับการระบุตำแหน่งและวัดปริมาณของรอยโรค รอยโรคเอ็มเอสแอลอีจะปรากฏในภาพที่มีน้ำหนัก T2 เป็นบริเวณที่มีความเข้มสูง (สีขาว) ซึ่งตัดกันได้ดีกับพื้นหลังสีเข้มของเนื้อขาวปกติ แต่แยกแยะจากน้ำไขสันหลัง (CSF) ของโพรงสมองได้ไม่ดีนัก ในภาพความหนาแน่นของโปรตอน รอยโรคจะมีความเข้มมากกว่า CSF และเนื้อขาวที่ยังคงสมบูรณ์ซึ่งมีสีเข้มกว่า ในภาพ FLAIR ความแตกต่างระหว่างรอยโรคและเนื้อขาวโดยรอบจะเพิ่มมากขึ้น

MPT, MPC และวิวัฒนาการของการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง

การถ่ายภาพด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าในพลวัตศาสตร์ช่วยให้ได้รับข้อมูลเกี่ยวกับการพัฒนาของการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาในสมองเมื่อเวลาผ่านไป ความสมบูรณ์ของอุปสรรคเลือด-สมองสามารถประเมินได้โดยใช้สารทึบแสง - แกโดลิเนียมไดเอทไธเอนไตรอะมีนเพนตาอะซิเตท (Gd-DPTA) - สารกึ่งแม่เหล็กที่เพิ่มเวลาผ่อนคลาย T1 ของโปรตอนน้ำเคลื่อนที่โดยรอบ ซึ่งทำให้โฟกัสบนภาพที่ถ่วงน้ำหนัก T1 ดูสว่างขึ้น การซึมผ่านของอุปสรรคเลือด-สมองสัมพันธ์กับการมีอยู่ของเวสิเคิลภายในเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดที่มี Gd การศึกษากับสัตว์ทดลองและมนุษย์แสดงให้เห็นว่าระดับของสารทึบแสงด้วย Gd-DPTA สะท้อนถึงความรุนแรงของการอักเสบรอบหลอดเลือด ชุด MRI ที่มีการนำ Gd-DPTA มาใช้แสดงสารทึบแสงในระยะเริ่มต้นของการพัฒนาของรอยโรค ซึ่งกินเวลาตั้งแต่ 2 สัปดาห์ถึง 3 เดือน เมื่อรอยโรคลดความรุนแรงลง รอยโรคจะหายไปหมดหรือปรากฏเป็นบริเวณที่มีความเข้มสูงในภาพถ่วงน้ำหนัก T2

ตำแหน่งของรอยโรคบน MRI มักไม่สอดคล้องกับอาการทางคลินิก แม้ว่ากิจกรรมของรอยโรคจะมีความสัมพันธ์กับการดำเนินของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง ตัวอย่างเช่น รอยโรคใหม่มีแนวโน้มที่จะเพิ่มสัญญาณในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแบบลุกลามมากกว่าโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแบบลุกลามแบบปฐมภูมิ การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้สามารถมองเห็นได้ทั้งในภาพที่ถ่วงน้ำหนัก T2 และภาพที่มีคอนทราสต์ถ่วงน้ำหนัก T1 และบ่งชี้ถึงการมีอยู่ของอาการบวมน้ำจากหลอดเลือดและปริมาณน้ำนอกเซลล์ที่เพิ่มขึ้น การตรวจพบรอยโรคที่ยังดำเนินอยู่สามารถปรับปรุงได้โดยการให้ Gd-DPTA ในปริมาณที่สูงขึ้น

การตรวจด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (MRS) ซึ่งวัดปริมาณการเผาผลาญของสมองในร่างกาย สามารถระบุความสมบูรณ์ของแอกซอนได้โดยใช้การสั่นพ้องของโปรตอนของ N-acetylaspartate (NAA) ที่มีอยู่ในเซลล์ประสาท ในรอยโรคขนาดใหญ่ (ตามที่กำหนดโดย MRI ทั่วไป) และในโรคที่รุนแรงกว่านั้น ระดับของ NAA ในรอยโรคจะต่ำกว่า

ภูมิคุ้มกันวิทยาของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง

ความเห็นที่เป็นที่ยอมรับในหมู่ผู้เชี่ยวชาญคือโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งเกิดจากปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันของเซลล์ที่มุ่งเป้าไปที่แอนติเจนไมอีลินของระบบประสาทส่วนกลางหนึ่งตัวหรือมากกว่า การเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาในระยะเริ่มต้นของการพัฒนารอยโรคที่ไมอีลินเสื่อมบ่งชี้ได้อย่างชัดเจนว่าเซลล์ลิมโฟไซต์ T มีบทบาทสำคัญ เซลล์ T เฮลเปอร์ (เซลล์ลิมโฟไซต์ CD4) ถูกตรวจพบในรอยโรคในระยะเริ่มต้นและเชื่อว่าเป็นตัวเริ่มต้นปฏิกิริยาการอักเสบ เซลล์ T ที่ยับยั้ง/ทำลายเซลล์ (เซลล์ลิมโฟไซต์ CD8) พบที่ขอบรอยโรคและในช่องว่างรอบหลอดเลือด และอาจมีผลต่อต้านกระบวนการอักเสบ นอกจากนี้ ยังตรวจพบการเพิ่มขึ้นในระดับภูมิคุ้มกันด้วยการแสดงออกของโมเลกุล MHC คลาส I และ II บนเซลล์ทั้งที่มีภูมิคุ้มกันและไม่มีภูมิคุ้มกัน เช่น เซลล์รูปดาวและเซลล์เยื่อบุหลอดเลือด ดังนั้น เซลล์เหล่านี้อาจมีส่วนร่วมในการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยนำเสนอออโตแอนติเจนไมอีลินต่อเซลล์ CD8 และ CD4 ที่สำคัญ เซลล์โอลิโกเดนโดรไซต์ดูเหมือนจะไม่แสดงโมเลกุล MHC คลาส I หรือ II ซึ่งแสดงให้เห็นว่าเซลล์เหล่านี้ไม่ได้มีบทบาทสำคัญในกระบวนการสร้างภูมิคุ้มกัน แมคโครฟาจที่อยู่ในรอยโรคจะถูกเรียกเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลางจากส่วนรอบนอกและ/หรือมาจากเซลล์ไมโครเกลียในบริเวณนั้น

แม้ว่าจะยังไม่สามารถระบุออโตแอนติเจนเฉพาะในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งได้ แต่สมมติฐานการทำงานก็คือ โรคนี้ขึ้นอยู่กับการตอบสนองของเซลล์ทีต่อแอนติเจนไมอีลินหนึ่งตัวหรือมากกว่านั้น ความจำเพาะของตัวรับเซลล์ทีต่อแอนติเจนไมอีลินในระยะเริ่มต้นอาจไม่สอดคล้องกับกลุ่มตัวรับเซลล์ทีในระยะลุกลามของโรค ซึ่งอาจเกิดจากปรากฏการณ์ "การขยายตัวของเอพิโทป" ซึ่งส่งผลให้เซลล์ทีในตำแหน่งเดิมมีความสัมพันธ์กับออโตแอนติเจนที่หลากหลายขึ้น เซลล์ทีรอบนอกที่ได้รับจากผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งสามารถทำปฏิกิริยากับแอนติเจนไมอีลินในระบบประสาทส่วนกลางหลายชนิดได้ รวมทั้งโปรตีนเบสิกไมอีลิน (MBP) โปรตีนโปรตีโอไลติก (PLP) ไกลโคโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับไมอีลิน (MAG) และไกลโคโปรตีนไมอีลิน-โอลิโกเดนโดรไซต์ (MOG) อย่างไรก็ตาม เซลล์ทีที่สามารถทำปฏิกิริยากับ MBP และ PLB ยังสามารถตรวจพบได้ในบุคคลที่มีสุขภาพแข็งแรงอีกด้วย

หาก MS เกิดจากเซลล์ T ที่ไวต่อไมอีลินที่ถูกกระตุ้น แสดงว่ากลไกการทนต่อภูมิคุ้มกันเกิดการเสื่อมลง ความทนทานของภูมิคุ้มกันส่วนกลางเกิดขึ้นตั้งแต่ช่วงต้นของต่อมไทมัส และเกี่ยวข้องกับการคัดเลือกเซลล์ T ทั้งในเชิงบวกและเชิงลบที่จดจำแอนติเจน MHC โดยกำจัดเซลล์ที่มีความสัมพันธ์กับแอนติเจนอัตโนมัติ ความทนทานของภูมิคุ้มกันส่วนนอกจะคงอยู่โดยการยับยั้งเซลล์ที่มีแนวโน้มตอบสนองต่อตัวเองอย่างแข็งขัน ยังไม่ทราบแน่ชัดว่าความทนทานต่อแอนติเจนของระบบประสาทส่วนกลางเกิดขึ้นได้อย่างไร เนื่องจากโดยปกติแล้วระบบประสาทส่วนกลางจะเป็น "โซนพิเศษ" สำหรับระบบภูมิคุ้มกัน หลักฐานที่เซลล์ T สัมผัสกับ MHC นอกระบบประสาทส่วนกลางมาจากการค้นพบยีน Golli-MBP (แสดงออกในกลุ่มโอลิโกเดนโดรไซต์) ยีนนี้ซึ่งแสดงออกในต่อมไทมัส ม้าม และเม็ดเลือดขาวของทารกในครรภ์ อาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับกลไกการคัดเลือกเซลล์ T ที่ตอบสนองต่อ MBP ในเชิงบวกหรือเชิงลบในต่อมไทมัส

มีการศึกษาเฉพาะเจาะจงเพื่อพิจารณาว่าจำนวนโคลนเซลล์ T ที่ก่อโรคมีจำกัดหรือไม่ในผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง การศึกษาส่วนใหญ่เหล่านี้ได้ตรวจสอบความจำเพาะของโซ่แอลฟา-เบตาของตัวรับเซลล์ T โดยใช้การจัดเรียงยีนใหม่และการทดสอบการแพร่กระจายที่เกิดจากแอนติเจน แหล่งที่มาของเซลล์ T ในการศึกษาเหล่านี้ได้แก่เนื้อเยื่อสมอง น้ำไขสันหลัง และเลือดส่วนปลาย ในบางกรณีของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งและโรค EAE ในสัตว์ฟันแทะ พบกลุ่มเซลล์ T ที่แปรผันได้จำกัดของโซ่แอลฟา-เบตาของตัวรับของเซลล์ T ที่ถูกกระตุ้น ซึ่งอาจสะท้อนถึงปฏิกิริยาเฉพาะกับชิ้นส่วนบางส่วนของ MBP การเปรียบเทียบเซลล์ T ที่ตอบสนองต่อ MBP ในผู้ป่วยที่แตกต่างกันและสัตว์ทดลองชนิดต่างๆ เผยให้เห็นถึงความแปรปรวนอย่างกว้างขวางในการแสดงออกของยีนตัวรับและความจำเพาะของ MBP ความจริงที่ว่าบุคคลที่มี HLA DR2+ มีความเสี่ยงสูงในการเกิดโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งชี้ให้เห็นถึงความสำคัญของการโต้ตอบกับตัวรับเซลล์ T เฉพาะ Steinman et al. (1995) แสดงให้เห็นว่าในบุคคลที่มี HLA DR2+ การตอบสนองของเซลล์ B และเซลล์ T มุ่งเป้าไปที่ชิ้นส่วนบางส่วนของโซ่เปปไทด์ MBP เป็นหลัก (ตั้งแต่ 84 ถึง 103 กรดอะมิโน)

การศึกษาเหล่านี้สามารถนำไปประยุกต์ใช้จริงได้ ทำให้สามารถพัฒนาเปปไทด์ที่สามารถบล็อกหรือกระตุ้นปฏิกิริยาป้องกันได้ โดยมีอิทธิพลต่อปฏิกิริยาระหว่างตัวรับเซลล์ที-แอนติเจน-MHC ที่กระตุ้นกระบวนการทางพยาธิวิทยา แนวทางนี้ซึ่งใช้เปปไทด์หลายชนิด ได้รับการทดสอบใน EAE และการทดลองทางคลินิกในผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแล้ว เซลล์ทีชนิดย่อยอื่นๆ อาจมีบทบาทในการก่อโรคในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งได้เช่นกัน ดังนั้น จึงพบเซลล์ทีที่มีตัวรับที่มีโซ่แกมมา-เดลตา (แทนที่จะเป็นโซ่แอลฟา-เบตาซึ่งเป็นลักษณะเฉพาะของเซลล์ CD4 และ CD8) ในรอยโรคของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง

สันนิษฐานได้ว่าปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันทำลายตนเองในโรคเส้นโลหิตแข็งเกี่ยวข้องกับกลไกทางพยาธิสรีรวิทยาหลายอย่าง รวมทั้งการจับกันของแอนติเจนของไวรัสหรือแบคทีเรียเข้ากับตัวรับเซลล์ทีซึ่งอาจมีความสามารถในการโต้ตอบกับออโตแอนติเจนไมอีลิน (เลียนแบบโมเลกุล) หรือการกระตุ้นเซลล์ทีแบบโพลีโคลนัลที่เกิดจากการจับกับสารพิษจากจุลินทรีย์ (ซูเปอร์แอนติเจน) ด้วยเบตาเชนทั่วไปของตัวรับ

ระยะเริ่มต้นของการพัฒนาการสลายไมอีลินอาจเป็นการสลายของลิมโฟไซต์ที่ถูกกระตุ้นผ่านรอยต่อที่แน่นหนาของเซลล์บุผนังหลอดเลือดในสมองโดยแทรกซึมเข้าไปในช่องว่างรอบหลอดเลือด ดังที่กล่าวไปแล้ว เซลล์บุผนังหลอดเลือดสามารถมีบทบาทในการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยนำเสนอแอนติเจนร่วมกับตัวรับ MHC คลาส I และ II ให้กับเซลล์ T เซลล์บุผนังหลอดเลือดในสมองสามารถอำนวยความสะดวกให้เซลล์ T แทรกซึมผ่านอุปสรรคเลือด-สมองได้โดยแสดงโมเลกุลการยึดเกาะในปริมาณที่เพิ่มขึ้น รวมถึง ICAM-1 (โมเลกุลการยึดเกาะภายในเซลล์) และ VCAM (โมเลกุลการยึดเกาะของเซลล์หลอดเลือด) ซึ่งจับกับลิแกนด์ที่เกี่ยวข้อง ได้แก่ LFA-1 (แอนติเจนการทำงานของลิมโฟไซต์) และ VLA-4 (แอนติเจนการเปิดใช้งานในภายหลัง) ลิมโฟไซต์ที่ถูกกระตุ้นยังแสดงเอนไซม์กลุ่มพิเศษที่เรียกว่าเมทริกซ์เมทัลโลโปรตีเนส ซึ่งเร่งการสลายตัวของคอลลาเจนประเภท IV ในเมทริกซ์นอกเซลล์และอำนวยความสะดวกในการอพยพ

ตัวรับร่วมและไซโตไคน์จำนวนหนึ่งมีส่วนเกี่ยวข้องกับการเริ่มต้น การรักษา และการควบคุมการตอบสนองภูมิคุ้มกันในบริเวณนั้น คอมเพล็กซ์ไตรโมเลกุลของตัวรับเซลล์ที แอนติเจน และ MHC ให้ความจำเพาะต่อการตอบสนองภูมิคุ้มกัน อย่างไรก็ตาม สัญญาณที่ควบคุมโดยตัวรับอื่นๆ จำเป็นสำหรับการกระตุ้นเซลล์ที สัญญาณหนึ่งดังกล่าวคือปฏิกิริยาระหว่างตัวรับร่วม B7.1 กับเซลล์ที่นำเสนอแอนติเจนกับลิแกนด์ (CTIA-4) บนลิมโฟไซต์ ในกรณีที่ไม่มีปฏิกิริยาระหว่างตัวรับร่วมนี้ เซลล์ทีจะไม่ตอบสนองต่อแอนติเจนที่นำเสนอต่อเซลล์ การบล็อกปฏิกิริยานี้ด้วย CTIA-4Ig อาจป้องกัน EAE และการปฏิเสธการปลูกถ่าย ดังนั้น นี่อาจเป็นหนึ่งในแนวทางที่มีแนวโน้มดีสำหรับการรักษาโรค MS

สัญญาณอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับไซโตไคน์ภายในไมโครเอนไวรอนเมนต์ในระบบประสาทส่วนกลางอาจกำหนดความเกี่ยวข้องของเซลล์เอฟเฟกเตอร์ชนิดย่อยบางประเภทในปฏิกิริยาและปฏิสัมพันธ์ระหว่างเซลล์เหล่านั้น ดังนั้น เซลล์ T-helper (เซลล์ CD4 ⁺ ) จะแยกความแตกต่างเป็นฟีโนไทป์ Th1 เมื่อมีแกมมาอินเตอร์เฟอรอน (IFN) และอินเตอร์ลิวคิน 12 (IL-12) และในทางกลับกันก็สามารถผลิต IL-2 และแกมมาอินเตอร์เฟอรอนได้ หน้าที่หลักของเซลล์ Th1 คือทำให้เกิดภาวะไวเกินชนิดล่าช้า ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นแมคโครฟาจ เชื่อกันว่าเซลล์ Th1 มีบทบาทสำคัญในกระบวนการทางพยาธิวิทยาของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง เซลล์ T-helper (เซลล์ CD4 ⁺ ) ที่มีฟีโนไทป์ Th2 มีส่วนเกี่ยวข้องกับการสร้างแอนติบอดีโดยเซลล์ B และเซลล์ T ชนิดย่อยนี้ผลิต IL-4, -5, -6 และ -10 นอกจากนี้ยังได้ระบุฟีโนไทป์ Th3 ซึ่งก่อให้เกิดทรานส์ฟอร์มมิงโกรทแฟกเตอร์เบตา (TGFP) อีกด้วย

เป็นที่ทราบกันดีว่า INF กระตุ้นให้แมคโครฟาจปล่อยปัจจัยเนโครซิสของเนื้องอกเบตา (TNFP หรือลิมโฟทอกซิน) ซึ่งทำให้เกิดอะพอพโทซิสในเซลล์โอลิโกเดนโดรไซต์ นอกจากนี้ แกมมาอินเตอร์เฟอรอนยังกระตุ้นและเพิ่มฟังก์ชันการฆ่าเชื้อของแมคโครฟาจ และกระตุ้นให้เกิดการแสดงออกของโมเลกุล MHC คลาส II บนเซลล์ต่างๆ ภายในระบบประสาทส่วนกลาง รวมทั้งเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด เซลล์รูปดาว และไมโครเกลีย นอกจากนี้ แมคโครฟาจที่ถูกกระตุ้นจะแสดงโมเลกุล MHC คลาส II และตัวรับ Fc และสร้าง IL-1 และ TNFa ซึ่งอาจมีส่วนร่วมในการก่อโรคเส้นโลหิตแข็งด้วย

อินเตอร์เฟอรอนแกมมา (อินเตอร์เฟอรอนชนิดที่ II) สำหรับโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง

ผลการกระตุ้นภูมิคุ้มกันของ INFu ถือเป็นปัจจัยสำคัญในการเกิดโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง ในระหว่างที่โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งกำเริบขึ้น จะตรวจพบการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมของเซลล์ที่หลั่ง INFu ทั้งในวัฒนธรรมของเซลล์โมโนนิวเคลียร์ส่วนปลายที่ไม่ได้รับการกระตุ้นและที่ได้รับการกระตุ้นด้วย MBP มีรายงานการเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของ INFu ก่อนที่จะมีอาการกำเริบขึ้น รวมถึงระดับ INFu ที่เพิ่มขึ้นในจุดที่ทำงานของโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง นอกจากนี้ INFu ยังส่งเสริมการแสดงออกของโมเลกุลการยึดเกาะบนเซลล์บุผนังหลอดเลือดและเพิ่มการตอบสนองของเซลล์ CD4+ ต่อการกระตุ้นไมโตเจนิกผ่านช่องไอออนข้ามเยื่อหุ้มเซลล์ ปรากฏการณ์นี้อาจมีความสัมพันธ์บางอย่างกับการดำเนินไปของโรค ซึ่งประเมินได้จากพลวัตของอาการและข้อมูล MRI

ข้อมูลการทดลองบ่งชี้ว่าในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแบบเรื้อรังและลุกลาม มีการผลิต IL-12 เพิ่มขึ้น ซึ่งสามารถส่งเสริมให้เซลล์ CD4 ⁺ ที่ถูกกระตุ้นผลิต INF เพิ่มขึ้นได้ ในการทดลองทางคลินิกในผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแบบกำเริบ การให้ INF ในเดือนแรกทำให้เกิดอาการกำเริบขึ้น ซึ่งทำให้ต้องยุติการทดสอบเพิ่มเติม ผู้ป่วยพบว่าจำนวนโมโนไซต์ที่ถูกกระตุ้น (HLA-DR2+) ในเลือดส่วนปลายเพิ่มขึ้นตาม INF

การแก้ไขภูมิคุ้มกันในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง

วิธีการหนึ่งในการแก้ไขภูมิคุ้มกันในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งอาจเป็นการใช้สารกดการทำงานของ T (เซลล์ CD8 ⁺ ) นอกจากนี้ ยังพบว่าไซโตไคน์หลายชนิดสามารถลดการสลายไมอีลินจากการอักเสบได้ โดยไซโตไคน์ที่สำคัญที่สุดคือ INF และ INFa (อินเตอร์เฟอรอนชนิดที่ 1) ในจุดที่เกิดการสลายไมอีลิน โดยใช้การย้อมสีพิเศษ จะตรวจพบ INFa และ INFa ในแมคโครฟาจ ลิมโฟไซต์ แอสโตรไซต์ เซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด และ INFa เป็นไซโตไคน์หลักในเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดของสารสีขาวที่ไม่ได้รับผลกระทบ INFa ขัดขวางผลการอักเสบบางประการของ INFa รวมถึงการแสดงออกของแอนติเจน MHC คลาส II ในวัฒนธรรมแอสโตรไซต์ของมนุษย์ และในแบบจำลองการทดลองอื่นๆ จะกระตุ้นการแสดงออกของ HLA-DR บนเซลล์ นอกจากนี้ INFa ยังป้องกันการพัฒนาของ EAE ในสัตว์ทดลองหลังจากการให้แอนติเจนที่เกี่ยวข้องทางระบบหรือทางช่องไขสันหลัง และเพิ่มการทำงานของตัวระงับการทำงานของเซลล์ในหลอดทดลอง

ไฟฟ้าวิทยาของการทำลายไมอีลินในโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง

การเปลี่ยนแปลงทางพยาธิสรีรวิทยาหลายประการขัดขวางการนำไฟฟ้าของศักยะงานไปตามแอกซอนที่ขาดไมอีลินแต่โครงสร้างยังคงสมบูรณ์ หากไม่มีปลอกไมอีลินที่มีความต้านทานสูงและการนำไฟฟ้าต่ำ แอกซอนจะไม่สามารถส่งกระแสไฟฟ้าได้เพียงพอที่จะทำให้เกิดการดีโพลาไรเซชันของเยื่อหุ้มเซลล์ที่โหนดของแรนเวียร์ การนำไฟฟ้าแบบพุ่งขึ้นอย่างรวดเร็วที่บกพร่องจากโหนดหนึ่งไปยังโหนดถัดไปส่งผลให้ความเร็วลดลงและการนำไฟฟ้าถูกบล็อก ในทางคลินิก วิธีที่ดีที่สุดคือการตรวจหาเส้นประสาทตาและไคแอสมา การทดสอบศักยะงานที่เกิดจากการมองเห็น (Visual evoked potential หรือ VEP) เกี่ยวข้องกับการวัดสัญญาณท้ายทอย (P100) ด้วยอิเล็กโทรด EEG ที่ผิวเผินเพื่อตอบสนองต่อการกระตุ้นทางสายตาที่เปลี่ยนแปลงไป ความล่าช้าของ P100 ที่เพิ่มขึ้นเกิดจากการขาดไมอีลินและการอักเสบของเส้นทางของเส้นประสาทตาในโรคเส้นประสาทตาอักเสบเฉียบพลัน ความล่าช้าของ P100 มักยังคงยาวนานในทางพยาธิวิทยาแม้ว่าการมองเห็นจะกลับมาเป็นปกติแล้วก็ตาม อาจใช้เวลานานถึงแม้จะไม่มีประวัติการสูญเสียการมองเห็น ซึ่งสะท้อนถึงการเสื่อมของไมอีลินของเส้นประสาทตาที่ไม่มีอาการ ศักยภาพที่เกิดจากการกระตุ้นอื่นๆ จะประเมินการนำสัญญาณตามเส้นทางรับความรู้สึกที่มีไมอีลินที่รับเสียงและสัมผัสในลักษณะเดียวกัน การเสื่อมของไมอีลินยังทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางประสาทสรีรวิทยาที่สำคัญทางคลินิกอื่นๆ อีกด้วย การกระจายตัวตามเวลาของศักยภาพการทำงานอันเป็นผลจากภาวะเสื่อมของไมอีลินในระดับต่างๆ นำไปสู่ความแตกต่างในความเร็วการนำสัญญาณระหว่างแอกซอนที่อยู่ติดกัน ซึ่งเชื่อกันว่านี่เป็นสาเหตุที่ทำให้สูญเสียความไวต่อการสั่นสะเทือนเร็วกว่ารูปแบบอื่นๆ ในการบาดเจ็บของไมอีลินรอบนอกและส่วนกลาง

ความไม่เสถียรของเยื่อแอกซอนที่ถูกทำลายไมอีลินอาจทำให้เกิดการสร้างศักยะงานในท้องถิ่นโดยอัตโนมัติ และอาจทำให้เกิดการส่งผ่านเอแฟปติกที่ผิดปกติจากแอกซอนหนึ่งไปยังอีกแอกซอนหนึ่ง ปรากฏการณ์นี้อาจเป็นสาเหตุของการพัฒนาของอาการ "เชิงบวก" รวมถึงอาการชา ปวด และอาการผิดปกติแบบพารอกซิสมาล การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้มักตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาบล็อกช่องโซเดียม เช่น คาร์บามาเซพีนหรือฟีนิโทอินได้ดี การเปลี่ยนแปลงการทำงานของแอกซอนที่ถูกทำลายไมอีลินซึ่งขึ้นอยู่กับอุณหภูมิที่สามารถกลับคืนได้อาจอธิบายอาการของ multiple sclerosis ที่แย่ลงเมื่ออุณหภูมิร่างกายสูงขึ้น

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

การจัดระเบียบโมเลกุลของแอกซอนที่มีไมอีลิน

เยื่อหุ้มแอกซอนในบริเวณโหนดเหมาะเป็นอย่างยิ่งสำหรับการสร้างศักยะงาน ในขณะที่เยื่อหุ้มระหว่างโหนดค่อนข้างจะต้านทานการดีโพลาไรเซชันได้ คุณสมบัติหลักของเยื่อหุ้มในบริเวณโหนดคือความหนาแน่นของช่องโซเดียมในบริเวณนี้สูงกว่าในส่วนอื่นๆ ของแอกซอนถึง 100 เท่า บริเวณโหนดยังมีช่องโพแทสเซียมที่ช้า ซึ่งช่วยควบคุมการดีโพลาไรเซชันที่ยาวนานซึ่งเกิดขึ้นระหว่างการคายประจุความถี่สูง เยื่อหุ้มแอกซอนในบริเวณที่อยู่ติดกับโหนดนั้นมีลักษณะเฉพาะคือมีความหนาแน่นของช่องโพแทสเซียมที่เร็วค่อนข้างสูง ซึ่งการเปิดใช้งานช่องโพแทสเซียมดังกล่าวจะทำให้เกิดไฮเปอร์โพลาไรเซชันอย่างรวดเร็วของเยื่อหุ้มแอกซอน กลไกนี้ป้องกันการกระตุ้นที่ผิดปกติซ้ำๆ ในบริเวณโหนด เนื่องจากช่องโซเดียมในบริเวณที่มีไมอีลินของแอกซอนมีความหนาแน่นต่ำ การสูญเสียไมอีลินจึงทำให้สูญเสียแรงกระตุ้นที่ตำแหน่งนี้ โดยไม่ก่อให้เกิดการดีโพลาไรเซชันของแรงกระตุ้นในแอกซอนที่เพิ่งผ่านการสูญเสียไมอีลินไป

การเปลี่ยนแปลงที่สังเกตพบในแอกซอนที่สูญเสียไมอีลินเรื้อรังอาจส่งผลต่อการฟื้นฟูการนำสัญญาณบางส่วน ส่งผลให้บรรเทาอาการหลังจากอาการกำเริบได้ การนำสัญญาณอย่างต่อเนื่อง (แต่ไม่มาก) อาจฟื้นฟูได้โดยการเพิ่มความหนาแน่นของช่องโซเดียมในบริเวณที่สูญเสียไมอีลินของแอกซอน แม้ว่าจะไม่ทราบแหล่งที่มาของช่องเพิ่มเติมเหล่านี้ แต่ก็อาจเกิดขึ้นในตัวเซลล์หรือแอสโตรไซต์ที่อยู่ติดกับส่วนที่สูญเสียไมอีลิน

มีการแสดงให้เห็นว่า 4-aminopyridine (4-AP) ซึ่งปิดกั้นช่องโพแทสเซียมที่เร็ว สามารถปรับปรุงการนำไฟฟ้าตามเส้นใยที่ขาดไมอีลินได้ ในขณะเดียวกัน 4-AP มีผลเพียงเล็กน้อยต่อแอกซอนที่สมบูรณ์ เนื่องจากไมอีลินซึ่งปกคลุมช่องโพแทสเซียมที่เร็ว ทำให้แอกซอนไม่สามารถเข้าถึงยาได้ ผลทางคลินิกของ 4-AP ได้รับการยืนยันในการทดลองกับผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งและกลุ่มอาการกล้ามเนื้ออ่อนแรงแบบ Lambert-Eaton ในผู้ป่วยโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง ยานี้ช่วยปรับปรุงดัชนีวัตถุประสงค์ของการทำงานของการมองเห็น รวมถึงระยะแฝงของ VEP ความไวต่อคอนทราสต์ และการทำงานของระบบประสาทอื่นๆ การตอบสนองที่ดีต่อยาพบได้บ่อยขึ้นในผู้ป่วยที่มีอาการที่ขึ้นอยู่กับอุณหภูมิ ซึ่งมีระยะเวลาของโรคที่ยาวนานขึ้นและมีความบกพร่องทางระบบประสาทที่รุนแรงกว่า ความสามารถของ 4-AP ในการลดเกณฑ์การนำไฟฟ้ายังปรากฏให้เห็นในการเกิดผลข้างเคียงบางอย่าง เช่น อาการชา เวียนศีรษะ ความวิตกกังวล และความสับสน และที่ความเข้มข้นในซีรั่มสูง - อาการชักกระตุกเกร็งทั่วไป ปัจจุบันการทดลองทางคลินิกของยานี้ในการรักษาโรค multiple sclerosis กำลังดำเนินอยู่