โรคโลหิตจางฟานโคนี: สาเหตุ อาการ การวินิจฉัย การรักษา

โรคโลหิตจางแบบ Fanconi ได้รับการอธิบายครั้งแรกในปี 1927 โดยกุมารแพทย์ชาวสวิสชื่อ Guido Fanconi ซึ่งรายงานว่าพี่น้องสามคนมีภาวะเม็ดเลือดต่ำและร่างกายผิดปกติ คำว่าโรคโลหิตจางแบบ Fanconi ได้รับการเสนอโดย Naegeli ในปี 1931 เพื่ออธิบายถึงการรวมกันของโรคโลหิตจางแบบ Fanconi ทางพันธุกรรมและร่างกายผิดปกติแต่กำเนิด ปัจจุบัน การวินิจฉัยโรคโลหิตจางแบบ Fanconi ไม่จำเป็นต้องมีความผิดปกติแต่กำเนิดหรือโรคโลหิตจางแบบ Fanconi เพียงอย่างเดียว โรคโลหิตจางแบบ Fanconi เป็นโรคทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อยที่พบได้น้อย โดยมีอุบัติการณ์ 1 ใน 360,000 ของทารกเกิด โดยในเด็กผู้ชายมีอัตราส่วน 1.1:1 มากกว่า

จนถึงปัจจุบัน มีการพบผู้ป่วยโรคโลหิตจางแบบ Fanconi มากกว่า 1,200 ราย และจำนวนผู้ป่วยดังกล่าวยังเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว เนื่องมาจากการนำวิธีการวินิจฉัยทางห้องปฏิบัติการมาใช้ ซึ่งทำให้สามารถวินิจฉัยโรคได้ในพี่น้องของผู้ป่วยโรคโลหิตจางแบบ Fanconi ก่อนที่จะมีอาการโลหิตจางแบบ aplastic รวมถึงในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติทางการสร้างรูปร่างลักษณะเฉพาะ แต่ไม่มีความผิดปกติทางเม็ดเลือด

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

สาเหตุของโรคโลหิตจางแบบฟานโคนี

โรคโลหิตจางแบบฟานโคนีเป็นโรคทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดทางยีนลักษณะด้อย โดยมีค่าการแทรกซึมและความหลากหลายทางพันธุกรรมที่แตกต่างกัน ภาวะนี้เกิดขึ้นในอัตรา 1:300 แคริโอไทป์ของลิมโฟไซต์และไฟโบรบลาสต์ของผู้ป่วยโรคโลหิตจางแบบฟานโคนีสามารถระบุความผิดปกติของโครโมโซมได้ในผู้ป่วยจำนวนมาก เชื่อกันว่ายีนที่ผิดปกติซึ่งทำหน้าที่ลดคุณสมบัติในการซ่อมแซมของร่างกายนั้นอยู่ในโครโมโซม 22 และ 20

[ 5 ], [ 6 ]

พยาธิสภาพของโรคโลหิตจางฟานโคนี

ในไขกระดูก พบว่าเซลล์มีสภาพลดลง มีการกดการทำงานของเชื้อโรคในระบบสร้างเม็ดเลือดทั้งหมด (เม็ดเลือดแดง เม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์ เมกะคารีโอไซต์) และมีการแพร่พันธุ์ของเนื้อเยื่อไขมัน ความผิดปกติของการสร้างเม็ดเลือดในโรคโลหิตจางแบบ Fanconi เกิดขึ้นที่ระดับเซลล์ต้นกำเนิด เซลล์สร้างเม็ดเลือดจะมีระยะเวลาการเจริญเติบโตที่ยาวนานขึ้น อายุขัยของเม็ดเลือดแดงในเด็กที่เป็นโรคโลหิตจางแบบ Fanconi ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (2.5-3 เท่า)

อาการของโรคโลหิตจางฟานโคนี

อายุเฉลี่ยเมื่อได้รับการวินิจฉัยโรคโลหิตจางแบบฟานโคนีคือ 7.9 ปีสำหรับเด็กชายและ 9 ปีสำหรับเด็กหญิง โดย 75% ของผู้ป่วยโรคโลหิตจางแบบฟานโคนีได้รับการวินิจฉัยเมื่ออายุระหว่าง 3 ถึง 14 ปี ความกังวลเรื่องโรคโลหิตจางแบบฟานโคนีไม่ควรถูกจำกัดด้วยอายุแต่อย่างใด อายุเมื่อได้รับการวินิจฉัยแตกต่างกันอย่างมาก โดยตั้งแต่แรกเกิดถึง48ปี และตั้งแต่แรกเกิดถึง 32 ปีสำหรับเพศหญิงและเพศชายตามลำดับ

ลักษณะทั่วไปของผู้ป่วยโรคโลหิตจางแบบ Fanconi คือ รูปร่างเตี้ย ศีรษะเล็ก ตาเล็ก สีผิวคล้ำ ("สีแทนถาวร") ผิวหนังและเยื่อเมือกมีสีเข้มหรือจาง และนิ้วชี้ผิดรูป ในโรคโลหิตจางแบบ Fanconi อวัยวะและระบบต่างๆ ได้รับผลกระทบจากความผิดปกติแต่กำเนิดและความผิดปกติทางพัฒนาการในระดับที่ไม่เท่ากัน ผู้ป่วยประมาณ 6% ไม่มีความผิดปกติใดๆ เลย กรณีดังกล่าวเคยได้รับการบรรยายไว้ในเอกสารก่อนหน้านี้ภายใต้ชื่อโรคโลหิตจาง Estren-Dameshek ตามชื่อของผู้เขียนที่บรรยายถึงครอบครัว 2 ครอบครัวที่มีโรคโลหิตจางจากการขาดสารอาหารตามธรรมชาติโดยไม่มีข้อบกพร่องทางพัฒนาการในปี 1947 การวินิจฉัยโรคโลหิตจางแบบ Fanconi ต้องได้รับการยืนยันด้วยการทดสอบความไวเกินของโครโมโซม โดยเฉพาะอย่างยิ่งเนื่องจากความผิดปกติทางพัฒนาการสามารถเกิดขึ้นได้ทั่วไปในโรคโลหิตจางแบบ Fanconi และโรคโลหิตจางอะพลาสติกทางพันธุกรรมอื่นๆ เช่น โรคผิวหนังผิดปกติแต่กำเนิด ความรุนแรงของความผิดปกติอาจแตกต่างกันอย่างมากแม้แต่ในครอบครัวเดียวกัน: มีรายงานผู้ป่วยโรคโลหิตจางแบบ Fanconi จำนวนมากในกลุ่มพี่น้อง โดยคนหนึ่งไม่มีความผิดปกติใดๆ ในขณะที่อีกคนหนึ่งกลับมี

อาการทางห้องปฏิบัติการของโรคโลหิตจางแบบฟานโคนี

ภาวะเม็ดเลือดแดงแตกสามเส้นเป็นอาการแสดงทั่วไปที่สุดของโรคโลหิตจางแบบฟานโคนี แต่จากการสังเกตกลุ่มที่เลือดไม่แข็งตัวในระยะแรกพบว่าภาวะเกล็ดเลือดต่ำหรือภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำมักเกิดขึ้นก่อนภาวะเม็ดเลือดต่ำ ความผิดปกติทางเม็ดเลือดครั้งแรกของโรคโลหิตจางแบบฟานโคนีมักตรวจพบหลังจากการติดเชื้อไวรัสทางเดินหายใจ การฉีดวัคซีน และบางครั้งอาจเกิดจากตับอักเสบ ซึ่งเป็นเรื่องปกติสำหรับโรคโลหิตจางอะพลาสติกที่ไม่ทราบสาเหตุ แม้แต่ในระยะก่อนเกิดโลหิตจาง โรคโลหิตจางแบบฟานโคนีก็ยังมีลักษณะเด่นคือมีเม็ดเลือดแดงมากผิดปกติอย่างเห็นได้ชัด โดยมาพร้อมกับระดับฮีโมโกลบินของทารกในครรภ์ที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ การเจาะไขกระดูกมักจะทำให้ไม่มีองค์ประกอบของเซลล์สร้างเม็ดเลือด เซลล์ลิมโฟไซต์เป็นส่วนใหญ่ พบเซลล์พลาสมา เซลล์มาสต์ และองค์ประกอบของเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน ซึ่งเป็นภาพทางคลินิกที่แยกแยะไม่ได้จากโรคโลหิตจางอะพลาสติกที่ไม่ทราบสาเหตุ การดูดไขกระดูกมักเผยให้เห็นภาวะ dysmyelopoiesis และ dyserythropoiesis โดยเฉพาะภาวะ megaloblastoidism ซึ่งทำให้ Fanconi เรียกภาวะโลหิตจางนี้ว่า "perniciosiform" การตรวจชิ้นเนื้อไขกระดูกในระยะเริ่มแรกของโรคจะเผยให้เห็นบริเวณที่มีเซลล์จำนวนมากของการสร้างเม็ดเลือดที่เหลืออยู่ซึ่งจะหายไปเมื่อโรคดำเนินไป

ปรากฏการณ์พื้นฐานอย่างหนึ่งของเซลล์เม็ดเลือดของผู้ป่วยโรคโลหิตจางแบบ Fanconi คือ เซลล์เหล่านี้มีแนวโน้มที่จะเกิดความผิดปกติของโครโมโซมเฉพาะ เช่น การแตก การแลกเปลี่ยนระหว่างพี่น้อง การเพิ่มจำนวนของเซลล์เม็ดเลือดขาวในระหว่างการเพาะเลี้ยงเซลล์ในหลอดทดลอง การฟักเซลล์ลิมโฟไซต์ที่กระตุ้นด้วย PHA ของผู้ป่วยโรคโลหิตจางแบบ Fanconi ด้วยสารอัลคิเลตที่มีการทำงานสองแบบซึ่งทำให้เกิดการเชื่อมขวางของดีเอ็นเอระหว่างเบสของกัวนิดีนที่อยู่บนโซ่เสริมทั้งแบบหนึ่งและสองแบบ ได้แก่ ไนโตรเจนมัสตาร์ด การเตรียมแพลตตินัม ไมโทไมซิน และโดยเฉพาะอย่างยิ่งไดอีพอกซีบิวเทน ทำให้จำนวนความผิดปกติเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว ปรากฏการณ์นี้เรียกว่าผลการแบ่งเซลล์ ซึ่งเป็นพื้นฐานของการวินิจฉัยและการวินิจฉัยแยกโรคสมัยใหม่ของโรคโลหิตจางแบบ Fanconi เนื่องจากความผิดปกติโดยธรรมชาติอาจไม่เกิดขึ้นในผู้ป่วยโรคโลหิตจางแบบ Fanconi หรือเกิดขึ้นในผู้ป่วยที่มีอาการอื่นๆ โดยเฉพาะอาการไนเมเคิน ภายใต้อิทธิพลของสารออกฤทธิ์เป็นด่างสองแบบ วงจรเซลล์จะช้าลง: เซลล์ของผู้ป่วยโรคโลหิตจางแบบ Fanconi หยุดในระยะ G2 ของวงจรไมโทซิส ซึ่งทำหน้าที่เป็นพื้นฐานสำหรับการพัฒนาวิธีการทดสอบการวินิจฉัยโรคโลหิตจางแบบ Fanconi อื่นโดยใช้การวัดฟลูออไรด์แบบไหล

อายุที่เริ่มมีภาวะโลหิตจางแบบฟานโคนีในครอบครัวหนึ่งมักจะสอดคล้องกัน แต่ก็สามารถแตกต่างกันได้อย่างมาก แม้แต่ในฝาแฝดเหมือนกัน ในอดีต โรคจะค่อยๆ ลุกลามขึ้นเรื่อยๆ โดยไม่มีการรักษาเฉพาะ (แอนโดรเจนหรือการปลูกถ่ายไขกระดูก) และมีเพียงการถ่ายเลือดเท่านั้น โดยผู้ป่วย 80% เสียชีวิตจากภาวะแทรกซ้อนของภาวะเม็ดเลือดต่ำภายใน 2 ปีหลังจากได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคโลหิตจางอะพลาสติก และผู้ป่วยเกือบทั้งหมดเสียชีวิตหลังจาก 4 ปี ทั้งนี้ ควรทราบว่ามีการบันทึกกรณีที่อาการดีขึ้นเองตามธรรมชาติและแม้แต่พารามิเตอร์ทางโลหิตวิทยากลับคืนมาอย่างสมบูรณ์หลายกรณี

อาการทางโลหิตวิทยาที่พบบ่อยเป็นอันดับสองของโรคโลหิตจางแบบ Fanconi คือโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันและกลุ่มอาการ MDS ประมาณ 10% ของผู้ป่วยโรคโลหิตจางแบบ Fanconi ซึ่งกรณีทางคลินิกมีรายละเอียดอยู่ในเอกสาร ต่อมาเกิดโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน ในทุกกรณี ยกเว้น 2 กรณี โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเป็นแบบไมอีลอยด์ มีแม้กระทั่งผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยโรคโลหิตจางแบบ Fanconi ที่มีเม็ดเลือดตกค้างอยู่หลายปีหลังจากทำเคมีบำบัดสำหรับ AML ได้สำเร็จ ความถี่ของโรค MDS ค่อนข้างต่ำกว่าเล็กน้อย คือประมาณ 5% และมีเพียง 1 ใน 5 ของผู้ป่วยเหล่านี้เท่านั้นที่ตรวจพบว่า MDS พัฒนาไปเป็น AML และผู้ป่วย MDS หลายรายรอดชีวิตได้นานกว่า 10 ปี จากการศึกษาของ International Fanconi Anemia Registry พบว่าผู้ป่วยโรคโลหิตจาง Fanconi มีความเสี่ยงที่จะเกิด AML หรือ MDS สูงถึง 52% เมื่ออายุ 40 ปี มักตรวจพบความผิดปกติของโครโมโซม (monosomy 7, trisomy 21, deletion 1) ซึ่งทำให้สามารถจำแนก AML และ MDS ในผู้ป่วยโรคโลหิตจาง Fanconi ได้ว่าเป็นโรครอง ที่น่าสนใจคือ แม้ว่าความเสี่ยงในการเกิด MDS/AML ในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของโครโมโซมจะสูงกว่าปกติประมาณ 10 เท่า แต่การมีความผิดปกติของโครโมโซมไม่ได้หมายความว่าจะเกิด MDS เสมอไป โคลนที่มีความผิดปกติอาจหายไปเองหรือแทนที่กันเอง

นอกจากความผิดปกติของระบบเม็ดเลือดแล้ว ผู้ป่วยโรคโลหิตจางแบบ Fanconi ยังเสี่ยงต่อการเกิดเนื้องอกอีกด้วย ความเสี่ยงในการเกิดเนื้องอกร้ายแรงในผู้ป่วยโรคโลหิตจางแบบ Fanconi อยู่ที่ 10% โดย 5% เป็นเนื้องอกของตับและ 5% เป็นเนื้องอกอื่น ๆ เนื้องอกพบได้น้อยในเด็ก โดยอายุเฉลี่ยที่ตรวจพบเนื้องอกของตับคือ 16 ปี และเนื้องอกอื่น ๆ คือ 23 ปี เนื้องอกของตับ (มะเร็งเซลล์ตับ เนื้องอกตับ เนื้องอกต่อมน้ำเหลือง ฯลฯ) เช่นเดียวกับ peliosis ("ทะเลสาบเลือด") พบได้บ่อยในผู้ชาย (อัตราส่วน 1.6:1) และการใช้แอนโดรเจนจะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดเนื้องอกเหล่านี้ ในขณะเดียวกัน เนื้องอกนอกตับพบได้บ่อยในผู้หญิง (อัตราส่วน 3:1) แม้จะแยกเนื้องอกของทรงกลมนรีเวชออกแล้วก็ตาม มะเร็งที่พบบ่อยที่สุดในโรคโลหิตจางแบบ Fanconi คือมะเร็งเซลล์สความัสของลิ้นและมะเร็งหลอดอาหาร ซึ่งคิดเป็นมากกว่า 30% ของเนื้องอกนอกตับทั้งหมดในโรคโลหิตจางแบบ Fanconi ในขณะที่เนื้องอกชนิดอื่นๆ พบน้อยกว่า 5-7 เท่า

การรักษาโรคโลหิตจางแบบฟานโคนี

ดังที่ได้กล่าวไปแล้ว การรักษาตามอาการของโรคโลหิตจางอะพลาสมาในโรคโลหิตจางแบบฟานโคนีไม่สามารถเปลี่ยนแปลงการพยากรณ์โรคได้อย่างรุนแรง กลุ่มยาชนิดแรกและชนิดเดียวในปัจจุบันที่สามารถปรับปรุงการพยากรณ์โรคในระยะสั้นและระยะกลางของโรคโลหิตจางแบบฟานโคนีได้คือแอนโดรเจน ยาทั้งสองชนิดนี้ใช้รักษาโรคโลหิตจางแบบฟานโคนีได้สำเร็จเป็นครั้งแรกโดย Shahidi และ Diamond ในปี 1959 ในประเทศตะวันตก แอนโดรเจนที่ได้รับความนิยมมากที่สุดซึ่งมีผลข้างเคียงที่ค่อนข้างยอมรับได้คือออกซิเมโทโลน (ขนาดยา 2-5 มก./กก.) ในยูเครนยังคงใช้เมธานโดรสเตโนโลน (ขนาดยา 0.2-0.4 มก./กก.) เมื่อรักษาด้วยแอนโดรเจน ผู้ป่วยประมาณ 50% จะเกิดการตอบสนองทางโลหิตวิทยาที่มีคุณภาพแตกต่างกัน ผลของแอนโดรเจนจะปรากฏหลังจาก 1-2 เดือน จากนั้นระดับเม็ดเลือดขาวจะเพิ่มขึ้น และสุดท้ายคือจำนวนเกล็ดเลือดจะเพิ่มขึ้น และมักใช้เวลา 6-12 เดือนจึงจะถึงจุดคงที่ในการตอบสนองของเกล็ดเลือด เมื่อหยุดใช้แอนโดรเจน โรคจะกลับมาเป็นซ้ำในผู้ป่วยเกือบทั้งหมด การไม่มีภาวะเม็ดเลือดต่ำกลับมาเป็นซ้ำหลังจากหยุดใช้แอนโดรเจนนั้นได้รับการรายงานในผู้ป่วยจำนวนน้อยเท่านั้น และโดยทั่วไปแล้ว จะเกี่ยวข้องกับการเริ่มเข้าสู่วัยแรกรุ่น ดังนั้น หลังจากที่ระบบเลือดดีขึ้นสูงสุดแล้ว ควรลดขนาดยาแอนโดรเจนอย่างระมัดระวัง โดยไม่ยกเลิกการใช้ยาทั้งหมด การใช้แอนโดรเจนช่วยเพิ่มอายุขัยของผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อการรักษาได้อย่างมีนัยสำคัญ โดยอายุขัยเฉลี่ยคือ 9 ปีหลังการวินิจฉัย เทียบกับ 2.5 ปี ตามลำดับ สำหรับผู้ป่วยที่การรักษาด้วยแอนโดรเจนไม่ได้ผล ก่อนหน้านี้ เพื่อป้องกันการปิดโซนการเจริญเติบโตก่อนเวลาอันควร แพทย์จึงกำหนดให้ใช้เพรดนิโซโลนในขนาด 5-10 มก. ทุกวันเว้นวันร่วมกับแอนโดรเจน อย่างไรก็ตาม กลูโคคอร์ติโคสเตียรอยด์ไม่มีคุณค่าใดๆ ในการรักษาโรคโลหิตจางแบบฟานโคนี

ปัจจุบัน วิธีเดียวที่จะรักษาโรคโลหิตจางแบบ Fanconi ได้สำเร็จคือการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจากผู้อื่น (HSCT) โดยรวมแล้ว มีการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดสำหรับโรค Fanconi มากกว่า 250 ครั้งทั่วโลก

ปัญหาในการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวและกลุ่มอาการผิดปกติของเม็ดเลือดในผู้ป่วยโรคโลหิตจางแบบ Fanconi เป็นเรื่องยากโดยเฉพาะ เนื่องจากความไวของเนื้อเยื่อของผู้ป่วยเหล่านี้ต่อยาเคมีบำบัดหลายชนิดที่เพิ่มขึ้นและปริมาณไขกระดูกสำรองที่ลดลงทำให้มีความเสี่ยงต่อการเกิดพิษต่ออวัยวะภายในและเลือดอย่างรุนแรง จนถึงปัจจุบัน ผู้ป่วยโรคโลหิตจางแบบ Fanconi ร่วมกับมะเร็งเม็ดเลือดขาวและกลุ่มอาการผิดปกติของเม็ดเลือดมากกว่า 100 รายส่วนใหญ่เสียชีวิต ตามปกติแล้ว การเสียชีวิตจะเกิดขึ้นภายใน 2 เดือนหลังจากการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาว แม้ว่าการวินิจฉัยโรคโลหิตจางแบบ Fanconi หลายปีหลังจากการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันสำเร็จจะบ่งชี้ถึงความเป็นไปได้อย่างน้อยในเชิงทฤษฎีของการทำเคมีบำบัดสำเร็จก็ตาม การพยากรณ์โรคที่มองในแง่ดีมากขึ้นคือผู้ป่วย AML และ MDS ที่ได้รับ HSCT จากผู้อื่นโดยไม่ได้รับเคมีบำบัดมาก่อน

โรคโลหิตจางแบบฟานโคนีมีการพยากรณ์โรคอย่างไร?

หากไม่ทำการปลูกถ่ายไขกระดูกสำเร็จ โรคโลหิตจางแบบ Fanconi จะมีแนวโน้มร้ายแรง ผู้ป่วยจะมีอาการป่วยมากขึ้นและเสียชีวิตบ่อยขึ้น ไม่ใช่จากโรคโลหิตจาง แต่จากการติดเชื้อฉวยโอกาสอันเนื่องมาจากภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำและภูมิคุ้มกันบกพร่อง หรือเลือดออกมากขึ้นเนื่องจากเกล็ดเลือดต่ำ เด็กที่เป็นโรคโลหิตจางแบบ Fanconi มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นที่จะเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไม่ใช่ลิมฟอยด์ (5-10%)